ETIOLOGÍA Y RESISTENCIA DE LOS UROPATÓGENOS MÁS FRECUENTES EN INFECCIONES URINARIAS ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD

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Introducción

La infección urinaria de las vías bajas es causa frecuente de consulta en el ámbito de la asistencia primaria, especialmente en mujeres en edades de máxima actividad sexual y durante la menopausia y posmenopausia. En varones lo es después de los 50-60 años, y en ambos sexos cuando concurren alteraciones funcionales o estructurales del tracto urinario.

La medida más eficaz para reducir su morbimortalidad es la instauración de un tratamiento temprano, lo cual comporta la prescripción empírica de un antibiótico, que para ser lo más eficaz posible debe ser seleccionado en base a dos pilares fundamentales: imaginar qué microorganismo tiene más posibilidades de causar la infección, deduciéndolo de las características del enfermo, e imaginar cuál es el antibiótico más eficaz para aquel microorganismo deduciéndolo de los datos locales de sensibilidad antimicrobiana.

Para conocer estos parámetros, se presentan los resultados de un estudio multicéntrico realizado en 15 laboratorios españoles de microbiología.

Material y métodos
Período y diseño: Seguimiento epidemiológico, multicéntrico y prospectivo, realizado entre febrero y junio de 2006, se analizaron los uropatógenos aislamientos en pacientes con infección de vías urinarias bajas adquirida en la comunidad.

Centros participantes: Participaron quince laboratorios de microbiología, situados en nueve Comunidades Autonómicas de España: tres en Cataluña, tres en la Comunidad de Madrid, uno en Castilla-León, dos en Andalucía, dos en Valencia, uno en Aragón, uno en el País Vasco, uno en Asturias y uno en Galicia.

Pacientes: Se estudiaron muestras de orina de pacientes de ambos sexos y todas las edades, con sospecha clínica y confirmación microbiológica de infección, complicada o no, del tracto urinario bajo adquirida en la comunidad. Se excluyeron los que habían sido hospitalizados durante el mes previo al episodio de infección y los que habían recibido antibioticoterapia las tres últimas semanas.

Métodos de laboratorio: La determinación de la piuria, el urocultivo y la identificación de los microorganismos se realizó en los laboratorios participantes, que utilizaron su metodología convencional.

Un urocultivo se consideró significativo cuando se aislaron uno o dos microorganismos en cantidades > 10⁵ UFC/ml de orina o entre 10² y 10⁵ UFC/ml con presencia de leucocituria o sintomatología clínica o ambas. La leucocituria fue determinada por el método de la “tira reactiva” en un 70% y en el 30% restante mediante la observación de más de 5-10 PMN por campo (x40) en el examen microscópico del sedimento.

Para el estudio de la sensibilidad in vitro de Escherichia coli, 12 laboratorios determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas por técnicas automatizadas de microdilución, y los tres restantes, por los diámetros del halo de inhibición obtenidos mediante la técnica de disco-difusión, según recomendaciones del Clinical and Laboratory Standars Institute (CLSI).¹ Se estudió la sensibilidad a fosfomicina, ampicilina, amoxicilina clavulánico, cefixima, cefuroxima axetilo, cotrimoxazol, nitrofurantoína, ácido nalidíxico y ciprofloxacina. Los aislamientos con resistencia intermedia fueron clasificados como resistentes. En 12 de los 13 laboratorios que utilizaron técnicas de microdilución y en los tres que utilizaron técnicas de disco-difusión, la presencia de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) fue confirmada por métodos de difusión en agar, estudiando la sinergia entre las cefalosporinas de tercera generación y el ácido clavulánico.

Análisis estadístico: Se realizó mediante el programa Statistical Package Social Science (SPSS, v.13.0 Chicago, EE.UU.). La comparación de variables continuas entre dos grupos se realizó mediante la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney, y entre más de dos grupos con la de Kruskall-Wallis. La relación entre dos variables categóricas se estudió mediante la prueba de chi cuadrado y la exacta de Fisher. El nivel de significación (α) fue de 0.05 para todas las pruebas del estudio.

Resultados
Características de los pacientes: Se estudiaron 3 055 pacientes. La edad media fue de 54.3 años (mediana 59.0). El número más alto de pacientes estudiados, 1 255, correspondía a mayores de 60 años, mientras que 826 eran menores de 40 y 515 de edades comprendidas entre 41 y 60 años. En 459 pacientes se desconocía la edad. El 80.3% de los pacientes (2 443) era de sexo femenino, el 19.7% (599) del masculino, mientras que en 13 no se constató el sexo.

El estudio de la leucocituria se realizó en 2 585 muestras de orina, y resultó positivo en el 74.5%. Los varones presentaron un porcentaje de piuria significativamente mayor que las mujeres (79.5% frente a 73.3; p = 0.0028). Se observó una asociación estadísticamente significativa entre leucocituria y edad avanzada (< 40 años 71.0%; 41-60 años 76.6%; > 60 años 77.9%; p = 0.0038).

Etiología: Se obtuvieron 3 109 aislamientos bacterianos. En el 89.6% de los urocultivos se aislaron bacilos gramnegativos, E. coli fue el más frecuente (70.8%), seguido de Klebsiella spp. (6.8%) y Proteus spp. (6.6%) (Tabla 1). Las bacterias grampositivas representaron el 10.4%, destacándose Enterococcus spp., con una frecuencia del 5.5%.

E. coli y Klebsiella spp. se aislaron más frecuentemente en mujeres, mientras que el resto de los bacilos gramnegativos se hallaron en mayor porcentaje en hombres, especialmente P. mirabilis y P. aeruginosa. En cuanto a los cocos grampositivos, S. saprophyticus y S. agalactiae se relacionaron con la población femenina, el primero de forma exclusiva, mientras que Enterococcus spp. fue más frecuente en hombres (Tabla 1). Klebsiella spp., Enterobacter spp. y P. aeruginosa se aislaron más frecuentemente en edades avanzadas (7.9%, 3.1% y 2.2% en mayores de 60 años frente a 4.2%, 0.5% y 0.8% en menores de 40 años) y S. saprophyticus y S. agalactiae en edades tempranas (0 y 1.5% en mayores de 60 años frente a 3.5% y 3.5% en menores de 40 años).

Resistencias a los antimicrobianos: Las resistencias de E. coli se reflejan en la Tabla 2. La fosfomicina fue el antibiótico con menores porcentajes de resistencia en la población global (1.7%), al contrario que la ampicilina, que presentó los mayores porcentajes, tanto globales (60.7%) como en cada una de las áreas geográficas estudiadas. Pocos aislamientos fueron resistentes a nitrofurantoína (3.8%), aunque con importantes variaciones geográficas, que fueron desde 0 al 13%. Cefixima, cefuroxima y amoxicilina/ácido clavulánico presentaron porcentajes inferiores a 9%, con rangos de oscilación importantes para cefixima y cefuroxima y mucho más estables para amoxicilina/ácido clavulánico. Las resistencias a ácido nalidíxico se situaron entre el 19.9% y el 49.3% (media 34.5%) y a ciprofloxacina entre el 12.5% y el 33.7% (media 23.9%). Al comparar estos resultados con los obtenidos en el año 2000 (Figura 1) se observa que la tasas de resistencias a ampicilina, cefixima y ciprofloxacina han aumentado de forma significativa (p = 0.003; p < 0.001 y p = 0.001, respectivamente).

Klebsiella spp. presenta resistencia constitutiva a ampicilina, por lo que la resistencia a este antibiótico no se contempla. Cefixima fue el antibiótico con menor resistencia, tanto en la población global (1%) como en las distintas comunidades estudiadas (0% en 7 de ellas), seguido de amoxicilina/ácido clavulánico (4.8% global, aunque con diferencias importantes según las áreas, 0 al 20%). Al contrario que E. coli, Klebsiella spp. presentó resistencia a fosfomicina (27.5%) y a nitrofurantoína (26.8%). La cefuroxima acetilo y la ciprofloxacina estuvieron por debajo del 7%, aunque la ciprofloxacina osciló según las áreas geográficas entre 0 y 33.3% (Tabla 2).

Proteus spp. presenta resistencia constitutiva a nitrofurantoína, por lo que la resistencia a este antibiótico no se contempla. Los antibióticos con menor porcentaje de resistencias fueron cefixima (0.9%) y amoxicilina/ácido clavulánico (1%) en la población global, y eran muy estables a nivel de las áreas geográficas estudiadas. Los antibióticos más resistentes fueron ampicilina (44.4%), cotrimoxazol (41.5%) y fosfomicina (24.1%), tanto en la población global como en la mayor parte de las áreas geográficas estudiadas. El 11% de los aislamientos de Proteus spp. fue resistente a la ciprofloxacina, con variaciones geográficas desde 0 al 19%.

De los 3 109 aislamientos estudiados ,114 fueron productores de BLEE, E. coli fue el más productor (105 aislamientos: 5.2%), seguido de Klebsiella spp. (5 aislamientos: 2.4%), Proteus mirabilis (2 aislamientos: 1%), E. cloacae (1 aislamiento: 3.3%) y P. aeruginosa (1 aislamiento: 2.2%). E. coli productores de BLEE se distribuyeron de forma muy diferente dependiendo de la zona geográfica, con oscilaciones entre 0.8% hasta 18.4%. Su distribución por sexo y edad se refleja en las Figuras 2 y 3.

Categorización de las resistencias a E. coli por sexo y edad: Las relaciones entre las resistencias de E. coli y el sexo y la edad de los pacientes se detallan en las Figuras 2 y 3. El porcentaje de E. coli resistentes a ampicilina, ácido nalidíxico y ciprofloxacina es significativamente superior en varones que en mujeres (69.5%, 39.3% y 29.1% frente a 58.4%, 32.1% y 20.8%; p = 0.001, p = 0.03 y p = 0.001, respectivamente), mientras que estas diferencias no se observaron ni en los restantes antibióticos estudiados ni en la producción de BLEE (6.0% en hombres frente a 4.9% en mujeres, p = 0.409).

La resistencia de E. coli a cefixima, cefuroxima y cotrimoxazol aumentó significativamente con la edad, observándose el mayor porcentaje en los mayores de 60 años. Hecho que también se observó aunque más marcadamente en la resistencia de E. coli a ácido nalidíxico y ciprofloxacina (17% y 6.7% de cepas resistentes en menores de 40 años frente a 44.9% y 33.9% en mayores de 60 años; p < 0.001 en ambos) y en la producción de betalactamasas de espectro extendido (el 79.1% de E. coli productores de BLEE se aislaron en pacientes de más de 60 años).

Resistencia a otras familias de antibióticos presentada por E. coli productores de BLEE: Los 105 aislamientos de E. coli productores de BLEE presentaron un alto porcentaje de resistencia a otros antibióticos no betalactámicos: 68.6% fueron también resistentes a cotrimoxazol, 72.2% a ciprofloxacina y 86.4% a ácido nalidíxico; pero solamente 2 (1.9%) presentaron resistencia a fosfomicina y 11 (10.6%) a nitrofurantoína.

Discusión

El espectro de patógenos en la cistitis no complicada de la mujer joven y sexualmente activa es muy reducido, se limita prácticamente a E. coli y S. saprophyticus. Por ello se aboga por no realizar urocultivo y prescribir antibioticoterapia empírica en base a las tasas locales de resistencias.^2,3 En las infecciones urinarias complicadas tanto en hombres como en mujeres este espectro es más amplio, lo que hace necesaria la realización de cultivo y antibiograma. Entretanto, es relativamente predecible presuponer una etiología teniendo en cuenta algunas características del paciente, como edad, sexo, instrumentaciones o alteraciones de las vías urinarias y antibioticoterapia previa y en base a ello orientar el tratamiento. Así, las infecciones complicadas del tracto urinario bajo estarán producidas fundamentalmente por bacilos gramnegativos, especialmente E. coli, pero si existen antecedentes de antibioticoterapia o instrumentalización de vías o el paciente es portador de sonda permanente habrá que cubrir también a Enterococcus spp., P. aeruginosa o Enterobacter spp.

En este estudio, la frecuencia de distribución de los uropatógenos es similar a la comunicada en estudios previos, tanto nacionales^4,5 como internacionales.^6,7 La observación de que Enterococcus spp. y Klebsiella spp. son más frecuentes en edades avanzadas coincide con la de Gupta y col.⁶ al estudiar infecciones urinarias adquiridas en la comunidad. Sin embargo, el que P. mirabilis sea más prevalente en jóvenes contrasta con lo observado por estos autores⁶ y en un ensayo multicéntrico europeo,⁷ que lo encuentran con más frecuencia en ancianos. Nuestros aislamientos de P. aeruginosa (1.4%) son inferiores a los obtenidos en infecciones urinarias en pacientes ingresados^5,8 (7.6% y 8.3%), lo que refleja que se comporta fundamentalmente como un patógeno hospitalario.

El alto porcentaje de resistencia de E. coli a ampicilina detectado en este estudio: 60.7% global y por encima del 36% en todas las áreas geográficas, en todos los grupos de edad y en los dos sexos, desaconseja su empleo en el tratamiento empírico de la infección urinaria. Este porcentaje de resistencia se ha mantenido alto e incluso ha aumentado significativamente al compararlo con el estudio del año 2000, aunque lleva años sin utilizarse en el tratamiento de estas infecciones. Ello probablemente se deba al alto consumo existente en España de betalactámicos de espectro ampliado, ya que se ha demostrado una correlación estadísticamente significativa entre consumo de estos antibióticos y resistencias a ampicilina (pero no a amoxicilina/ácido clavulánico).^9,10

La resistencia de E. coli a cotrimoxazol se ha mantenido tan elevada que desaconseja su empleo en el tratamiento empírico de la infección urinaria, reservándose su uso en las infecciones causadas por uropatógenos de sensibilidad comprobada. Estudios multicéntricos realizados en Norteamérica constatan que la resistencia a cotrimoxazol de los aislamientos urinarios de E. coli en pacientes ambulatorios ha aumentado del 15% en 1998⁶ al 21.3% en 2003-2004,¹² y con una oscilación entre estados del 15% al 40% en EE.UU. y del 10.2% al 48.5% en Canadá, lo que sugiere la necesidad de reevaluarlo como tratamiento de primera línea en las infecciones urinarias.¹² Además se ha observado¹³ que los pacientes con microorganismos resistentes a cotrimoxazol y tratados empíricamente con este fármaco presentan peor evolución clínica que aquellos con aislamientos sensibles.

En este multicéntrico la resistencia global de E. coli a ciprofloxacina es elevada (23.9%), experimentando un incremento significativo respecto del año 2000. En Europa, las tasas de resistencia de E. coli uropatógeno a ciprofloxacina entre 1999 y 2000⁷ eran bajas en todos los países excepto en Portugal (5.8%) y España (14.7%), siendo éstos los de mayor consumo de este antibiótico.^9,10 En el estudio multicéntrico norteamericano antes mencionado,¹² la resistencia de E. coli uropatógeno a ciprofloxacina fue del 6.8% en EE.UU. y del 1.1% en Canadá. En nuestro estudio se observaron importantes diferencias geográficas que oscilaron desde el 12.5%-15.3% hasta 31.6%-37.3%. Variaciones de este calibre han sido observadas también en los EE.UU.,¹² con 2.9% de E. coli resistente a ciprofloxacina en las Montañas Rocosas y 20.3%. en el suroeste.

El impacto de la edad o el sexo en la tasa de resistencias de los uropatógenos a las fluoroquinolonas ha sido comunicado previamente.^4,14 En nuestro estudio ha sido significativamente más alto entre los aislamientos en mayores de 60 años (33.9% de resistencia a ciprofloxacina) que en menores de 40 (6.7%), observación de gran trascendencia en la elección del tratamiento empírico. Así, aunque en pacientes jóvenes las fluoroquinolonas podrían seguir siendo consideradas válidas para el tratamiento empírico de las infecciones urinarias, no deben aconsejarse como tratamiento empírico universal de primera línea, sino que deben reservarse para el tratamiento empírico de las infecciones graves en estos pacientes, idea compartida con otros autores.¹⁵ Aunque en nuestro estudio la resistencia a ciprofloxacina ha sido más baja en mujeres que en hombres, hecho que coincide con otros autores,^4,14 la tasa de resistencia del 20.8% encontrada en mujeres, invalida el sexo como marcador per se para la prescripción empírica de este antibiótico.

Tanto amoxicilina/ácido clavulánico como las cefalosporinas de segunda y tercera generación mantienen un porcentaje de resistencia inferior al 9% en todos los casos, lo que las convierte en alternativas válidas para un tratamiento empírico. Sin embargo, las guías americanas^2,15 no recomiendan la utilización empírica de betalactámicos como pauta de primera elección en el tratamiento de la cistitis: algunos estudios han revelado una menor eficacia en su curación^16-19 y mayores tasas de recurrencia.¹⁸ Además, la exposición previa a cefuroxima predispone a la aparición de cepas productoras de BLEE.²⁰

La nitrofurantoína, por su baja tasa de resistencia en E. coli (3.8% global en este estudio, con pocas diferencias geográficas), podría plantearse como un fármaco de primera elección en el tratamiento empírico. Pero a pesar de su probada eficacia, en nuestro país se emplea muy poco, debido a su potencial toxicidad pulmonar y a su difícil cumplimiento terapéutico.

El porcentaje global de resistencias de E. coli a fosfomicina, del 1.7%, ha sido el más bajo de los antibióticos estudiados, aunque ha aumentado de forma significativa desde el 0.9% del año 2000. Además, no se han observado variaciones significativas relacionadas con el sexo, la edad o la distribución geográfica de los pacientes. Este bajo porcentaje y la comodidad de su posología convierten a la fosfomicina en una opción de primera línea. Varios factores explicarían la baja prevalencia de resistencias de E. coli a fosfomicina: 1) su uso terapéutico limitado únicamente al tratamiento de las infecciones no complicadas del tracto urinario bajo; 2) su administración en dosis única o pauta corta de 2 días, que favorece el tratamiento al evitar abandonos; 3) su no utilización en alimentación animal ni en veterinaria; 4) las altas concentraciones urinarias que alcanza, que se mantienen superiores a la concentración mínima inhibitoria durante más de 60 horas; 5) su capacidad para inhibir, a concentraciones subinhibitorias, la adherencia de E. coli al epitelio vesical,^21-23 y 6) que las resistencias se adquieran principalmente por mutaciones cromosómicas, además de poseer un mecanismo de acción distinto al resto de los antibióticos (inhibición de la síntesis del peptidoglucano) lo que no favorece la producción de resistencias cruzadas.

El 5.2% de los aislamientos de E. coli fueron productores de BLEE. Esta alta prevalencia de E. coli BLEE de origen comunitario ha sido también descrita por otros autores en nuestro país.^20,24-26 Las importantes variaciones geográficas (del 18.4% al 0.8%) no pueden ser debidas exclusivamente al método empleado en su detección, ya que prácticamente todos los laboratorios utilizan la misma técnica para su confirmación. Las BLEE confieren resistencia a todos los betalactámicos, excepto las cefamicinas y los carbapenémicos, y los plásmidos que las codifican contienen frecuentemente genes de resistencia para distintos antimicrobianos. Por ello, el perfil de multirresistencia de E. coli BLEE ocasiona un serio problema terapéutico, especialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias. En nuestro trabajo, la gran mayoría de los aislamientos de E. coli productores de BLEE presentaron resistencia cruzada con cotrimoxazol, quinolonas y fluoroquinolonas, hecho también observado por otros autores.^20,26 Ello explicaría que las dos áreas geográficas con mayor porcentaje de E. coli BLEE, presenten también elevadas tasas de E. coli resistente a fluoroquinolonas. Es de destacar que la fosfomicina mantiene su actividad frente a E. coli productor de BLEE, coincidiendo con lo publicado por De Cueto y col.²⁶

En conclusión, las crecientes tasas de resistencia, de resistencias cruzadas y de multirresistencias mostradas por los patógenos urinarios representan un grave problema que debe ser paliado con la elección racional de tratamientos antimicrobianos frecuentemente empíricos, pero basados en sólidos datos epidemiológicos locales. La información aportada pone de manifiesto la importancia de los estudios periódicos de monitorización de resistencias.

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