PAPEL DE LOS ANTIPSICOTICOS ATIPICOS EN EL TRATAMIENTO DE SUJETOS CON ESQUIZOFRENIA Y ABUSO DE SUSTANCIAS

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Introducción

La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos que presenta mayor comorbilidad con los trastornos por uso de sustancias (TUS). A este tipo de asociación se le suele denominar “patología dual”, entendiéndose por tal algo más que la simple coincidencia de dos trastornos. Cuando empleamos este término, se quiere hacer hincapié en una manera distinta de valorar esta asociación. Se pretende entender sus causas, la relevancia de los tratamientos farmacológicos en la resolución o en el agravamiento de dicha asociación y en el tipo de intervenciones psicoterapéuticas más adecuadas.¹En estos pacientes la droga de preferencia suele ser el alcohol (25%-50%), el cannabis (42%), los estimulantes (18%) y, en menor medida, los opiáceos.²

Prevalencia y repercusiones de los trastornos por uso de sustancias en pacientes diagnosticados de esquizofrenia

Es conocido que la esquizofrenia presenta una alta comorbilidad con el abuso de sustancias. Se considera que entre el 20%-66% de los pacientes diagnosticados de esquizofrenia presentan TUS. Existen numerosos estudios –tanto comunitarios como realizados en otros ámbitos– sobre la prevalencia de los TUS en sujetos con esquizofrenia. En el estudio ECA (Epidemiologic Catchment Area),³ realizado en la población general, la prevalencia para el abuso/dependencia de sustancias en sujetos esquizofrénicos se cifró en un 47%, de modo que la medida de asociación (odds ratio) para desarrollar abuso o dependencia de otras sustancias distintas del alcohol fue del 6.2 mientras que para éste último era de 3.3. La tasa de esquizofrenia entre los sujetos con trastorno por consumo de alcohol era del 3.8% y del 6.8% para los que fueron diagnosticados de trastornos por otras sustancias.

Los estudios realizados con muestras de pacientes hospitalizados aportan tasas de prevalencia que oscilan entre 15% y 60%, cifrándose entre 10% y 45% en sujetos tratados en dispositivos ambulatorios.

Estos pacientes suelen tener peor pronóstico, más hospitalizaciones, peor adhesión a los dispositivos de salud mental y a los específicos para el tratamiento de las adicciones. Además tienen de 2-4 veces más riesgo para la infección por el virus del sida.⁴ Las drogas suelen agravar el deterioro cognitivo presente en pacientes con predominio de sintomatología negativa. El consumo crónico de alcohol dificulta las tareas complejas y los estimulantes ocasionan problemas en tareas de concentración, memoria y pensamiento abstracto.

Neurobiología común para los trastornos esquizofrénicos y las adicciones

El mecanismo neurobiológico común a la mayor parte de los TUS viene determinado por la acción de estas drogas sobre el circuito dopaminérgico mesocorticolímbico, representado por el área tegmental ventral, núcleo acumbes y corteza prefrontal (Figura 1). La capacidad adictiva de estas drogas se relaciona con sus acciones para incrementar la actividad de dicha vía. De este modo, las acciones agudas de las drogas se traducen en un incremento de la actividad dopaminérgica en dicho circuito, mientras que el consumo continuado ocasiona un estado de hipodopaminergia, éste último se relaciona con el deseo por el consumo de la sustancia (craving).

Figura 1

Aunque son varios los modelos neurobiológicos que han intentado explicar la sintomatología observada en las esquizofrenias, el más estudiado es el modelo dopaminérgico. De forma esquemática, las neuronas de las vías dopaminérgicas tienen dos patrones de encendido, uno basal y otro agudo o fásico. Se plantea la hipótesis de que en la esquizofrenia existe un aumento del tono basal y disminución del agudo en el circuito mesocortical, mientras que en el circuito mesolímbico ambos tonos están aumentados. Esto se traduce en una hipoactividad dopaminérgica mesocortical, responsable de los síntomas negativos, y una hiperactividad de la vía mesolímbica, responsable de los síntomas positivos. De cualquier manera, ambos circuitos son disfuncionantes, lo que ha llevado a algunos autores a la hipótesis de la existencia de un síndrome de déficit de la recompensa. Este se expresaría como anhedonia, que podría ser el sustrato común para los trastornos por consumo de drogas observados en pacientes diagnosticados de esquizofrenia⁵. Se ha hipotetizado que el efecto biológico primario de las drogas, en estos pacientes, está relacionado con la estimulación del sistema de recompensa, que transitoriamente mejoraría el tono de encendido agudo o brusco de la vía mesocortical. Según diferentes autores, antipsicóticos como la clozapina, que bloquean los receptores 5HT_2C y antagonizan débilmente los receptores D₂, tienden a producir un aumento del encendido agudo de las neuronas de la vía mesocortical. Además, sus efectos sobre los receptores alfa₁ y D₂ producen una disminución del encendido agudo en las proyecciones mesolímbicas que están sobreactivadas. Por último, los efectos sobre los receptores alfa₂ provocan una desregulación del encendido basal dopaminérgico de la vías mesencefálicas que conducen a un aumento de la capacidad para detectar señales en las dos ramas del sistema mesocorticolímbico. De alguna manera, fármacos como la clozapina y la risperidona conseguirían un funcionamiento normal de las vías mesocorticolímbicas, disminuyendo la sensación de necesidad de consumir drogas y por lo tanto el consumo de dichas sustancias.

Consecuencias del consumo de drogas sobre el tratamiento de estos pacientes

Las drogas de abuso actúan sobre la vía dopaminérgica que engloba el área tegmental ventral, el núcleo acumbens y la corteza prefrontal. Sus efectos, a este nivel, ocasionan un aumento de la actividad dopaminérgica. Esto hace que se exacerben los síntomas positivos y que por lo tanto se requieran más dosis de antipsicótico para controlar la clínica. Además, en estudios de seguimiento se ha puesto de manifiesto que el abuso de drogas se asociaba con un mayor riesgo de discinesia tardía. Los mayores requerimientos de medicación y el empeoramiento clínico propician que el paciente abandone el tratamiento, tanto de su esquizofrenia como de su trastorno por consumo de drogas. Los fármacos con mayor afinidad por los receptores D₂, es decir los que presentan una elevada potencia como el haloperidol, producen un intenso bloqueo postsináptico que se traduce, a corto plazo por un importante deseo de consumir droga (craving) aumentado por el estado de hipodopaminergia farmacológica. A mediano plazo, el tratamiento provocará una sensibilización receptorial (up-regulation). Esta situación hace que pequeños consumos de droga, en pacientes tratados con antipsicóticos típicos, sean percibidos de forma muy reforzante. Estos cambios farmacodinámicos no son tan marcados con los atípicos, lo que les confiere determinadas ventajas en el tratamiento de estos pacientes.

Las drogas de abuso también pueden tener interacciones con los fármacos utilizados en la esquizofrenia. Las xantinas y el tabaco interfieren en el metabolismo y absorción de algunos antipsicóticos ya que se metabolizan en el mismo enzima hepático (isoenzima P450 1A2).El alquitrán de los cigarrillos (hidrocarburos aromáticos polinucleares) disminuye los niveles de haloperidol, flufenazina, olanzapina y clozapina, no así los de risperidona.

Las consecuencias del consumo de drogas en pacientes esquizofrénicos deben ser tenidas en cuenta a la hora de planificar adecuadamente el tratamiento, dado que junto a los problemas para conseguir la adhesión derivados de la propia esquizofrenia, surjan los relacionados con la patología adictiva. Conocer con precisión esta situación en nuestros pacientes posibilitará ser más eficaces en su tratamiento y podría mejorar el pronóstico de ambas patologías.

Factores implicados en la adhesión terapéutica de estos pacientes

Diferentes factores se encuentran implicados en la falta de adhesión de los pacientes esquizofrénicos y en pacientes con TUS⁵(Tabla 1). Muchos son comunes; no obstante, debe hacerse hincapié en algunos de ellos. Los efectos secundarios de los antipsicóticos pueden verse incrementados por la utilización de sustancias estimulantes, pero también las sustancias de abuso pueden restar eficacia terapéutica a los fármacos, lo que conllevaría una mayor tendencia al abandono del tratamiento. Es muy frecuente tanto en la población con esquizofrenia como en otras patologías, que los sujetos abandonen el tratamiento farmacológico cuando están consumiendo drogas, por considerar que no deben mezclarse ambas sustancias. Además, el estilo de vida poco organizado de algunos sujetos con diagnóstico dual favorece la escasa adhesión. La negación de la enfermedad es muy típica tanto del paciente con esquizofrenia como del adicto, lo que llevaría a un abandono del tratamiento farmacológico y a continuar con el consumo de drogas de abuso. Las dificultades cognitivas y motivacionales pueden influir en la capacidad de juicio sobre lo que representan las conductas saludables, así como en la participación en programas orientados a la abstinencia. En estos casos, las recaídas pueden ser valoradas como insalvables y acrecentarse su sensación de baja autoeficacia. Todo ello conllevaría un mayor abandono del programa terapéutico. Aunque el estigma es un elemento común en la esquizofrenia y en las adicciones, en muchos casos el paciente prefiere ser etiquetado de lo segundo, eligiendo ambientes y compañías para el consumo de sustancias, abandonado el tratamiento para su esquizofrenia y para controlar su adicción.

Acciones para mejorar la adhesión terapéutica en pacientes duales

Las acciones dirigidas a la mejora en la adhesión al tratamiento podemos dividirlas en tres apartados: estrategias psicoterapéuticas del clínico o del equipo terapéutico sobre el paciente, estrategias basadas en el manejo de contingencias, el refuerzo externo o la implicación de la familia y estrategias farmacológicas para mejorar la adhesión.

En relación con este apartado consideraremos a) aquellas que atenúen o contrarresten los factores implicados en el consumo de drogas por parte de esta población; b) el tratamiento de los trastornos adictivos con los fármacos más contrastados o que en esta población puedan ser de mayor utilidad; c) selección del antipsicótico que favorezca la mayor adhesión terapéutica en estos pacientes.

Respecto de este último punto, la mayor parte de los clínicos consideran que los antipsicóticos atípicos pueden ser la estrategia de elección en pacientes con diagnóstico dual no sólo en sujetos diagnosticados de esquizofrenia, sino para disminuir el ansia de consumir o craving. Sus acciones sobre receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos hacen de ellos un grupo farmacológico muy interesante, ya que sus acciones pueden ser de utilidad en el control de determinados trastornos o síntomas muy prevalentes en pacientes dependientes de sustancias.

Sin embargo, son escasos los estudios metodológicamente correctos dirigidos a la investigación en este ámbito,⁷ ya que existen limitaciones en cuanto al tamaño de la muestra, la duración del seguimiento, la alta tasa de abandonos, y la carencia de estudios a ciego y aleatorizados.⁸

Además, la dificultad en el cumplimiento terapéutico en pacientes con diagnóstico dual ha conducido a que cada vez con mayor frecuencia se tienda a utilizar formulaciones de neurolépticos de depósito para asegurar un mejor cumplimiento terapéutico y reducir las exacerbaciones y hospitalizaciones en estos pacientes.⁹A pesar de estas consideraciones, existen pocos estudios controlados que valoren la eficacia del tratamiento farmacológico en este grupo de pacientes. En una reciente revisión del uso de antipsicóticos en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y TUS se hace referencia a los estudios realizados hasta 2006 usando los términos esquizofrenia, TUS y antipsicóticos.⁸

Unicamente tenemos constancia de dos estudios controlados en este tipo de población y en ambos casos con risperidona y zuclopentixol.^10-12

El primero es un estudio abierto, en el que se comparaba risperidona frente a zuclopentixol de depósito.^10,11 Durante los primeros seis meses los pacientes eran tratados con cada uno de estos fármacos y después pasaban a ser tratados por el antipsicótico contrario. Se utilizaba un programa de psicoterapia para el manejo del abuso de sustancias (SAMM) de orientación cognitivo conductual consistente en dos módulos de sesiones (entrenamiento básico y entrenamiento en habilidades) y sesiones prácticas. La adhesión al programa SAMM se determinó por el número de sesiones de terapia a las que acudían durante el estudio. Se consideró una adecuada adhesión cuando acudieron a 18 o más sesiones en cada período (75% de las sesiones). El 93% de los pacientes tratados durante los seis primeros meses con risperidona tuvo una adecuada adhesión terapéutica frente al 39% de los sujetos tratados con zuclopentixol.

En el segundo estudio, 115 sujetos fueron asignados aleatorizadamente a risperidona de liberación prolongada o a zuclopentixol de depósito durante seis meses. El 92% de los sujetos tratados con el antipsicótico atípico de liberación prolongada fueron clasificados de “buena adhesión” frente al 67% de los tratados con zuclopentixol de depósito.¹²En ambos estudios, la risperidona y el zuclopentixol fueron igualmente eficaces en la reducción de los síntomas positivos, pero no en los negativos. El porcentaje de respuesta de risperidona se ubica dentro del rango encontrado en otros estudios llevados a cabo con sujetos esquizofrénicos con TUS (57% y 72% a los 6 y 12 meses, versus 61%-74%).^13-16La mayor eficacia de la risperidona comparada con el zuclopentixol en la reducción de los síntomas negativos podría ser explicada por las diferentes acciones farmacológicas de los dos fármacos.

En contraste con el zuclopentixol, la risperidona muestra un predominio sobre el antagonismo de los receptores 5-HT_2A, comparado con los receptores D₂,¹⁷ y puede potenciar la actividad noradrenérgica, vía el metabolito activo 9-hidroxi-risperidona.¹⁸

La hipótesis de que la eficacia de la risperidona en los síntomas negativos es un efecto directo y no secundario a la mejoría de la sintomatología positiva, sintomatología extrapiramidal o a los síntomas depresivos también ha sido contemplada.^19,20

En relación con la reducción del uso de sustancias, los resultados de ambos estudios indican que la risperidona contribuye a una mayor reducción del uso de sustancias que el zuclopentixol.

Se ha demostrado que los individuos con esquizofrenia y dependencia de la cocaína tratados con risperidona presentan menos craving y recaídas que los sujetos tratados con antipsicóticos clásicos²¹ así como una reducción en el uso de opiáceos en sujetos con trastornos psicóticos y abuso de opiáceos.²²Estudios en los cuales se realizó un cambio de tratamiento con antipsicóticos clásicos a antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina) han confirmado también la mayor eficacia de estos últimos en la reducción del uso de sustancias.^23,24

Además se ha especulado que este tipo de antipsicóticos podría constituir la base de la principal estrategia de tratamiento para los síntomas negativos, la disforia y los síntomas extrapiramidales.¹ Existen varias hipótesis no exclusivas que justifican este planteamiento. Se ha señalado que los pacientes con esquizofrenia tienden al uso de sustancias más frecuentemente que la población general en un intento de reducir la disforia,^25,26 los síntomas positivos y negativos^25-29 y los déficit cognitivos secundarios a la esquizofrenia y al abuso de drogas,³⁰ o en un intento de incrementar la hipoactividad mesocortical dopaminérgica y aliviar la anhedonia asociada con esta situación.⁵ También es posible que un subgrupo de estos pacientes presentara mayor riesgo debido a la presencia de rasgos de personalidad antisocial o de búsqueda de sensaciones, modulado por los sistemas serotonérgico y dopaminérgico, respectivamente.³¹ Se ha planteado la hipótesis de que los antipsicóticos atípicos reducen el uso de sustancias más que los neurolépticos clásicos debido a la menor hipersensibilidad para los receptores dopaminérgicos D₂ en el circuito mesolímbico.^32,33

La frecuencia de signos y síntomas extrapiramidales fue más alta en el grupo tratado con zuclopentixol que en el tratado con risperidona en ambos estudios.^11,12 Las diferencias farmacológicas entre los dos antipsicóticos podría explicar su diferente perfil de tolerancia.³⁴

En relación con la adhesión a programas para el manejo de abuso de sustancias, es difícil encontrar estudios controlados en los cuales el efecto del tratamiento farmacológico se haya tenido en cuenta. Hasta ahora los objetivos de estos estudios han sido comprobar que el tratamiento de este perfil de pacientes es posible, así como confirmar que la eficacia de estos tratamientos en pacientes esquizofrénicos con TUS es mayor dentro de los modelos integrados.^35-38

Se ha señalado que uno de los factores determinantes en la obtención de los objetivos a mediano y largo plazo es que los pacientes encuentren utilidad en el programa de tratamiento y que su situación clínica les permita cumplir y aceptar el contenido del programa terapéutico. Por ello, un tratamiento farmacológico, como es el tratamiento con risperidona, podría ser más eficaz en conseguir la adhesión con el programa psicoterapéutico que el tratamiento con neurolépticos clásicos por dos razones: a) se reduce alguno de los factores clínicos que podrían predisponer al uso de drogas (síntomas positivos y negativos); b) se reduce la capacidad reforzante de las drogas de abuso. Así pues, los pacientes podrían experimentar un mayor sentimiento de autoeficacia al conseguir objetivos parciales de tratamiento que por otro lado contribuirían a una mayor implicación terapéutica.

Esta misma hipótesis ha sido desarrollada para explicar la participación de pacientes dependientes del alcohol en programas de tratamiento de orientación cognitiva conductual en combinación con naltrexona.¹

Dado que éstos son los dos primeros estudios controlados en una muestra de pacientes con diagnóstico dual, no nos es posible realizar comparaciones con trabajos similares, aunque las diferencias entre los dos fármacos en sujetos esquizofrénicos ya ha sido señalada.^39,40

En definitiva, los antipsicóticos atípicos, y más concretamente la risperidona de liberación prolongada, pueden contribuir al mejor cumplimiento terapéutico y a incrementar la adhesión a los programas de patología dual. El hecho de que estos pacientes vayan alcanzado metas parciales, como la reducción del consumo, y que esto sea valorado por el equipo terapéutico, puede generar más autoeficacia y una mayor implicación del paciente en el programa.

Conclusiones

Existen cada más pruebas que apoyan la eficacia de los tratamientos integrados en pacientes con esquizofrenia y TUS.

La adhesión terapéutica también puede verse mejorada con un abordaje desde el que se integren las estrategias para tratar la esquizofrenia y los TUS.

Los programas de psicoterapia para estos pacientes deben incluir técnicas motivacionales que permitan ir alcanzando metas parciales y reducir progresivamente el consumo de drogas.

Es muy importante la implicación de las familias en la prevención de recaídas.

Los antipsicóticos atípicos pueden mejorar la adhesión terapéutica a los programas de patología dual por diferentes acciones farmacológicas. No obstante, existe una carencia de estudios controlados que comparen el impacto de los nuevos antipsicóticos entre sí.

Bibliografía del artículo
1. Rubio G, Casas M. Revisión del tratamiento de la esquizofrenia en individuos con abuso de drogas. Actas Españolas de Psiquiatría 29:124-130, 2001.
2. Mueser K, Yarnold PR, Levinson DF. Prevalence of substance abuse in schizophrenia: Demographic and clinical correlates. Schizophr Bull 16:31-56, 1990.
3. Regier DA, Farmer ME, Rae DS. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area Study. JAMA 264:2511-2518, 1990.
4. Rubio G. Métodos diagnósticos de trastornos psiquiátricos en poblaciones con abuso de drogas. En: J. Cabrera (Eds). Patología Dual. Madrid. Agencia Antidroga. Madrid, pp. 18-31, 1998.
5. Green AI, Zimmer SV, Strous RD, Schilkraut JJ. Clozapine for comorbid substance use disorder and schizophrenia: Do patients with schizophrania have a reward-deficiency syndrome that can be ameliorated by clozapine. Harv Rev Psychiatry 6:287-296, 1999.
6. Weiss RD. Adherence to pharmacotherapy in patients with alcohol and opioid dependence. Addiction 99:1382-1392, 2004.
7. Ley A, Jeffery DP, McLaren S, Siegfried N.Treatment programmes for people with bothsevere mental illness and substance misuse (Cochrane Review); in The Cochrane Library,Issue 2. Oxford, Update Software, 2002.
8. San L, Arranz B, Martínez-Raga J. Antipsichotic Drug Treatment of schizophrenic patients with substance abuse disorders. Eur Addict Res 13:230-43, 2007.
9. Ziedonis DM, D'Avanzo K. Schizophrenia and substance abuse. En: Kranzler HR, Rounsaville B (eds). Dial Diagnosis and Treatment. New York, Marcel Dekker Inc. pp. 427-466, 1998.
10. Rubio G, Martínez I, Ponce G, López-Muñoz F, Alamo C, Jiménez-Arriero MA, Palomo T. Risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of schizophrenia with substance abuse comorbidity: a long-term randomized, controlled, single-blind crossover study. J Eur Psychiat 20:133-146, 2006.
11. Rubio G, Martínez I, Ponce G, Jiménez-Arriero MA, López-Muñoz, Alamo C. Long-acting injectable risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of schizophrenia with substance abuse. The Canadian Journal of Psychiatry 51:531-539.
12. Rubio G, Martínez-Gras, Ponce G, Jiménez-Arriero MA, López-Muñoz F, Alamo C, Calcedo A. Long-acting injectable risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of schizophrenia with substance abuse. Eur Psychiatr 21(Suppl 1):117S,.
13. Rubio G, Martínez I, Ponce G, López-Muñoz F, Alamo C, Jiménez-Arriero MA, Palomo T. Risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of schizoprenia with substance abuse comorbidity: a long-term controlled study. European Neuropsychopharmacology (Supp 3):S476, 2005.
14. Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J. Rsiperidone versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic in-patients with acute exacerbations. Acta Psychiat Scand 88:395-402, 1993.
15. Marder R, Meibach R. Rsperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 151:825-835, 1994.
16. Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the fivedimensions of schizophrenia derived by factors analysis: combined results of theNorth American Trial. J Clin Psychiatry 58:538-46, 1997.
17. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, parallel group study versus haloperidol. Br J Psychiatry 166:712-26, 1995.
18. Schotte A, Janssen PFM, Gommeren W, Luyten WHML, Van Gompel P, Lesage AS. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology 124:57-73, 1996.
19. Yoshimura R, Nakamura J, Ueda N, Terao T. Effect of risperidone on plasma free 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (pMHPG) levels in schizophrenic patients: relationship among plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone, pMHPG levels, and clinical improvement. Int Clin Psychopharmacol 15:175-80, 2000.
20. Möller HJ, Müller H, Borison RL, Schooler NR, Chouinard G. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci 245:45-49, 1995.
21. Möller HJ, Müller H. Statistical differentiation between direct and indirect effects of neuroleptics on negative symptoms. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci 247:1-5, 1997.
22. Smelson DA, Losonczy MF, Davis CW, Kaune M, Williams J, Ziedonis D. Risperidone decreases craving and relapses in individuals with schizophrenia and cocaine dependence. Can J Psychiatry 47:671-675, 2002.
23. Casas M, Gutiérrez M, Gibert J, Bobes J, Roncero C, Octavio I. Risperidona en el tratamiento de pacientes psicóticos con abuso y dependencia de opiáceos. Actas Esp Psiquiatr 29:380-385, 2001.
24. Buckley P, Thompson PA, Way L, Meltzer HY. Substance abuse among patients with treatment-resistant schizophrenia: Characteristics and implications for clozapine. Am J Psychiatry 151:385-389, 1994.
25. Conley R, Gale E, Hirsch K. Olanzapine response in therapy-refractory schizophrenia with substance abuse. Schizophr Res 33:95-101, 1998.
26. Buckley P, Thompson PA, Way L, Meltzer HY. Substance abuse among patients with treatment-resistant schizophrenia: Characteristics and implications for clozapine. Am J Psychiatry 151:385-389, 1994.
27. McEvoy J, Freudenreich O, McGree M. Clozapine decreases smoking in patients with chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 37:550-552, 1995.
28. Brunette LM, Mueser KT, Xie H, Drake RE. Relationships between symptoms of schizophrenia and substance abuse. J Nerv Ment Dis 185:13-20, 1997.
29. Zimmet SV, Strous RD, Burgess ES, Kohnstamm S, Green AL. Effects of clozapine on substance use in patients with schizophrenia and psychoaffective disorders: A retrospective survey. J Clin Psychopharmacol 20:94-98, 2000.
30. Drake RE, Xie H, McHugo GJ, Green AI. The effects of clozapine on alcohol and drug use disorders among schizophrenic patients. Schizophr Bull 26:441-449, 2000.
31. Marchi M, Raiteri M. Nicotine autoreceptors mediating enhancement of acetylcholine release become operative in conditions of impaired cholinergic presynaptic function. J Neurochem 67:1974-1981, 1996.
32. Rubio G, Jiménez-Arriero MA, Manzanares J, Ponce G, Palomo T. Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia en pacientes con abuso/dependencia de drogas. En: Rubio G, Hernández JA, Jiménez-Arriero MA, Palomo T (Eds). Guía para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia. Madrid, Fundación Cerebro y Mente pp. 219-244, 2002.
33. See RE, Aravagiri M, Ellison GD. Chronic neuroleptic treatment in rats produces persisting changes in GABA-A and dopamine D-2, but not dopamine D-1, receptors. Life Sci 44:229-236, 1989.
34. Grace AA. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. Neuroscience 41:1-24, 1991.
35. Schotte A, Janssen PFM, Gommeren W, Luyten WHML, Van Gompel P, Lesage AS, De Loore K, Leysen JE. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology 124:57-73, 1996.
36. Durell J, Lechtenberg B, Corse S, Frances R. Intensive case management of persons with chronic mental illness who abuse substances. Hosp Comm Psychiatr 44:415-416, 1993.
37. Jerrell JM, Ridgley MS. Comparative effectiveness of three approaches to serving people with severe mental illness and substance use disorders. J Nerv Ment Dis 183:566-576, 1995.
38. Mueser KT, Valentier DP, Agresta J. Coping with negative symptoms of schizophrenia: Patient and familiy perspectives. Schizophr Bull 23:329-339, 1997.
39. Fridell M. Psychosocial Treatment for Drug Dependence. In: Treating Alcohol and Drug Abuse. Beglund M, Thelander S, Jonsson E (Eds). Weinheim, Wiley-VC, 325-413, 2003.
40. Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H, Larmo I, Nyholm R, Raitasuo V. Risperidone versus Zuclopenthixol in the treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind parallel-group trial. Acta Psychiatr Scand 91:271-277, 1995.