BENEFÍCIOS DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO NO TRATAMENTO DE MULHERES OBESAS

Artículo completo
Introdução

O excesso de peso e a obesidade estão se tornando uma epidemia mundial,¹ que afeta praticamente todas as idades e grupos socioeconômicos e ameaça tanto os países desenvolvidos quanto os subdesenvolvidos.² Estima-se que existam cerca de 1.7 bilhões de indivíduos em todo o mundo com excesso de peso ou obesidade.³

O sobrepeso e a obesidade não têm recebido a atenção que requerem por parte dos profissionais em saúde,⁴ tornando-se uma doença estigmatizante, onde o paciente sente-se rejeitado e penalizado pela sociedade por sua condição de obeso, apresenta baixa auto-estima por estar fora dos padrões de beleza por ela impostos e freqüentemente experimenta quadros de depressão.⁵

A obesidade pode ser avaliada através de métodos antropométricos,⁶ como o IMC e a circunferência abdominal, importantes instrumentos na avaliação e monitoramento das comorbidades associadas à obesidade.⁷ Variações no IMC representam a massa magra ou adiposa, porém não representa a distribuição do tecido adiposo. Já a circunferência abdominal reflete tanto a gordura total quanto a visceral.⁷

Entretanto, como os métodos antropométricos possuem algumas limitações, sugere-se a utilização de análises eletrônicas associadas a estes métodos, como a bioimpedância (impedância bioelétrica).⁸

Métodos laboratoriais como a determinação da glicemia, uréia, creatinina, ácido úrico, colesterol total e frações e triglicérides também são instrumentos úteis na avaliação de comorbidades associadas à obesidade.⁶

Apesar da atmosfera negativa que se criou a respeito do uso de drogas no tratamento da obesidade, pesquisas recentes começaram a mudar este conceito, tanto para os clínicos quanto para a população, mostrando que a obesidade é uma doença crônica, e que deve ser tratada da mesma maneira com que outras doenças crônicas são tratadas, ou seja, com fármacos, que devem ser usadas a longo-prazo, e muitas vezes pela vida toda. A terapia farmacológica é indicada para pacientes com IMC > 30, IMC > 27 em presença de comorbidades, ou ainda para pacientes que não respondem ao tratamento convencional.⁹

O uso de um fármaco no tratamento da obesidade deve ser mantido até que ele não seja mais eficaz ou apresente efeitos adversos graves e não manejáveis. Ainda, o papel da terapia farmacológica é ajudar os pacientes a aderir à dieta e ao exercício físico, enquanto perdem peso.¹⁰

O mecanismo de ação através do qual a fluoxetina exerce seu efeito como agente anorexígeno, reduzindo o peso corporal, tem sido extremamente explorado e o mecanismo proposto, comprovado e que explica, ao menos em parte, o efeito hipofágico do fármaco, é que ele tem a capacidade de inibir o Neuropeptídeo Y (NPY),¹¹ um dos mais potentes peptídeos orexígenos, a partir do núcleo paraventricular (PVN), uma região do hipotálamo altamente sensível às ações estimulantes do apetite induzidas pelo NPY.¹²

Neste contexto, o presente estudo teve a finalidade de avaliar os potenciais benefícios do tratamento farmacológico com a fluoxetina, quando associada a uma dieta de 1 500 Kcal/dia, na redução de fatores de risco intimamente associados à obesidade. Os resultados foram, ainda, comparados com um grupo placebo.

Casuística e métodos

Foram avaliadas 20 mulheres obesas, com IMC entre 27 kg/m² e 40 kg/m² e idade entre 18 e 40 anos. Alguns critérios de exclusão foram respeitados, como pacientes idosas, etilistas, gestantes, lactantes, diabéticas, cardiopatas, portadores de imunodeficiência adquirida, pacientes com infecções virais hepatotrópicas e histórico de alterações de testes bioquímicos de função renal. O protocolo de estudo foi aplicado aos pacientes somente após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Ribeirão Preto.

Cada paciente, antes de iniciar o estudo, foi submetida a uma avaliação antropométrica e hemodinâmica (peso, altura, IMC, circunferência abdominal, pressão arterial e bioimpedância). Além disso, as pacientes foram avaliadas clínica e laboratorialmente, realizando os seguintes exames: hemograma completo, AST, ALT, gama GT, uréia, creatinina, urina I, ácido úrico, glicemia, triglicérides, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol e insulina, além do cálculo do HOMA. Todas as pacientes selecionadas para o estudo receberam um plano alimentar contendo 1 500 Kcal/dia.

Após serem consideradas aptas pelo responsável clínico deste projeto, as pacientes foram selecionados a receber a fluoxetina ou o placebo, de forma aleatória realizada através de sorteio. Um grupo de 10 pacientes recebeu o placebo e o outro grupo de 10 pacientes recebeu 60 mg/dia de cloridrato de fluoxetina/dia). O tratamento foi iniciado, sendo cada paciente monitorada nos seguintes dias: zero, 7, 15, 30, 45, 66, 75, e 90. As avaliações antropométricas, hemodinâmica e os exames clínicos e laboratoriais foram realizados nos dias zero e 90. Entretanto, quinzenalmente as pacientes receberam atendimento, onde foram avaliados a eficácia clínica e as possíveis reações adversas do medicamento.

A determinação dos valores de peso (kg) e altura (m) foi realizada em balança antropométrica da marca Filizola. O IMC foi obtido através da razão entre peso (kg) e o quadrado da altura (m).⁶ As pacientes sempre foram pesadas utilizando apenas um avental descartável. A circunferência abdominal, considerada na metade da distância entre a última costela e a crista ilíaca em posição de inspiração, foi aferida utilizando-se uma fita métrica.⁶ A metodologia da aferição da pressão arterial (PA) foi realizada através da utilização de aparelho de coluna de mercúrio (de mesa), da marca Oxigel, sendo que as avaliações foram padronizadas e as aferições realizadas sempre no mesmo horário, mesmo braço, mesma pessoa, mesma posição (sentado), e com o braço na altura do coração.

Os parâmetros metabólicos e bioquímicos analisados foram determinados através da utilização de técnicas de rotina adotadas de acordo com a literatura especializada pelo uso junto ao Laboratório de Análises Clínicas da UNAERP. Os exames metabólicos e bioquímicos foram realizados de forma automatizada pelo Cobas Mira Plus da Roche^®, enquanto que os parâmetros hematológicos foram obtidos através do aparelho ABX Tentra^® 60. Foi realizado o cálculo de HOMA, obtido através do produto das razões: glicemia de jejum (mg/dl), dividido por 18 e insulina (UI/ml), dividido por 22.5.

As comparações entre as diferenças médias das variáveis antropométricas, hemodinâmicas, metabólicas e bioquímicas, antes e depois do tratamento com fluoxetina ou com placebo, utilizaram um modelo de regressão linear da forma d = β₀ + β₁ g, onde a variável d corresponde às diferenças pré e pós-tratamento e g é uma variável que identifica o grupo ao qual o paciente foi alocado (g = 0 se recebeu fluoxetina ou g = 1 se recebeu o placebo). A partir deste modelo, é possível testar a hipótese de que os valores médios de cada variável sofreram significativa variação após o tratamento com fluoxetina (testando a hipótese nula β₀ = 0) e após o tratamento com placebo (testando a hipótese nula β₀ + β₁ = 0). É possível, ainda, comparar as variações médias entre os grupos tratados com fluoxetina e placebo (testando a hipótese nula β₁ = 0). Do ponto de vista matemático, este modelo de regressão é análogo aos tradicionais testes t de Student, em suas versões para amostras pareadas e não pareadas. Sua vantagem sobre os testes t de Student é a maior flexibilidade em verificar o pressuposto de normalidade dos seus resíduos, o que pode inviabilizar os resultados da análise se não atendido. Nos casos em que este pressuposto não foi atendido, os dados originais sofreram transformações (em logaritmos ou pela função inversa 1/x). A análise dos dados contou com o programa de computador SAS versão 8, sendo fixado um nível de significância de 5%.¹³

Resultados

O grupo fluoxetina apresentou uma redução estatisticamente significativa no IMC (p < 0.01), peso corpóreo (p < 0.01) e circunferência abdominal (p < 0.01) (Tabela 1). Estes resultados também foram estatisticamente significativos quando comparados com o grupo placebo (p < 0.01). Analisando os parâmetros metabólicos e bioquímicos, observou-se uma elevação estatisticamente significativa dos níveis séricos de HDL-colesterol (p < 0.01), além de uma redução dos níveis plasmáticos médios de triglicérides no grupo tratado com o fármaco (p < 0.01). A redução dos níveis plasmáticos médios de triglicérides também foi estatisticamente significativa quando comparada ao grupo placebo (Tabela 2). A fluoxetina mostrou-se bem tolerada e as reações adversas mais comumente reportadas pelos pacientes foram anorexia (92.6%), insônia (29.6%), náuseas (14.8%) e sonolência (29.6%). Já em relação ao grupo placebo, as reações adversas mais comumente reportadas foram anorexia (13.3%), polidipsia (6.7%) e diarréia (6.7%).

Discussão

Ao compararmos os parâmetros antropométricos do grupo fluoxetina antes e após o tratamento, e com o grupo placebo, expostos na Tabela 1, observamos que houve uma redução estatisticamente significativa em vários deles.

Conforme representa a Tabela 1, o índice de massa corporal (IMC) do grupo fluoxetina apresentou uma redução estatisticamente significativa (p < 0.01) de 10.1%, e também estatisticamente significativa quando comparada ao grupo placebo (p < 0.01). Já o grupo placebo apresentou uma redução não significativa, de 1.4%.

Além disso, a redução do IMC apresentada pelo grupo fluoxetina, permitiu a alteração da classe de obesidade daquele grupo de pacientes, que passaram a ser classificados como obesos leves (32.422 kg/m²) no final do tratamento, ao invés de obesos moderados (36.067 kg/m²), como eram no início do tratamento.

Este parâmetro é muito utilizado na prática clínica para avaliar o excesso de peso (IMC 25-30) e a obesidade (IMC > 30). Em nível ambulatorial, a determinação do IMC é um método prático, rápido, barato e que provê uma aceitável aproximação da quantidade de gordura corporal, correlacionada com morbidade e mortalidade.¹⁴

O IMC deve ser utilizado no acompanhamento da terapia de redução de peso, pois determina sua eficácia, e na estimativa do risco relativo de doença, quando comparado ao peso normal.¹⁵ Entretanto, observa que o IMC possui algumas limitações, pois superestima a gordura corporal em pessoas com muita massa muscular, uma vez que não distingue músculo de gordura, e subestima a gordura corporal naquelas que perderam massa magra.¹⁰

Um outro parâmetro fundamental na avaliação do sucesso do tratamento da obesidade é a percentagem de tecido adiposo, uma vez que ele é o principal responsável pelos efeitos maléficos do excesso de peso.

Conforme representa a Tabela 1, a percentagem de tecido adiposo do grupo fluoxetina apresentou uma redução de 12.8%, porém, tal redução não foi estatisticamente significativa (p = 0.09), e também não apresentou-se significância quando comparada ao grupo placebo, que ao contrário, apresentou um aumento da quantidade de tecido adiposo (0.2%).

O tecido adiposo, aumentado na obesidade, secreta em excesso as adipocinas, que parecem contribuir na fisiopatologia da SM e que já têm um papel bem caracterizado no desenvolvimento de um estado inflamatório sistêmico subclínico que contribui para o desenvolvimento de comorbidades associadas à obesidade, como HAS, aterosclerose, resistência insulínica, DM2, dislipidemias e DCV.¹⁵

De acordo com a Tabela 1, um outro parâmetro muito importante na avaliação da obesidade, a circunferência abdominal, apresentou uma redução estatisticamente significativa (p < 0.01) no grupo fluoxetina (11.0%), e também quando comparada ao grupo placebo (p < 0.01). Já no grupo placebo, a redução foi bem mais modesta (2.9%).

A obesidade abdominal é definida como uma circunferência abdominal > 90 cm para homens e > 80 cm para mulheres (América do Sul); e > 94 cm para homens e > 80 cm para mulheres (Europa).¹⁶

A circunferência abdominal é o parâmetro antropométrico mais utilizado na prática clínica para a avaliação da obesidade visceral, e reflete tanto a gordura total quanto a central.¹⁴ Além disso, a presença de um excesso de tecido adiposo na região abdominal, quando comparada ao tecido adiposo corporal total, é prognóstico independente para morbidade,¹⁵ estando intimamente relacionada com o desenvolvimento das comorbidades associadas à obesidade.¹⁴

Na ausência de um acúmulo significativo de gordura corporal total, mesmo um pequeno depósito de gordura na região abdominal é capaz de induzir resistência à insulina.^4,17 Valores de circunferência abdominal superiores a 102 cm para homens e 88 cm para mulheres, foram associados ao desenvolvimento de desordens como diminuição da capacidade respiratória, hipercolesterolemia, hipertensão e dificuldades com as tarefas cotidianas, além de aumentar o risco de doenças secundárias à obesidade. O estudo sugere ainda, que uma redução discreta de 5-10 cm pode melhorar vários fatores de risco cardiovasculares.⁷

Como demonstra a Tabela 1, o peso médio do grupo fluoxetina apresentou uma redução estatisticamente não significativa (10.0%).

Porém, têm-se demonstrado que mesmo perdas discretas de 5-15% do peso inicial do paciente produzem benefícios, a curto-prazo, para diversas complicações médicas relacionadas à obesidade, tais como DM2, HAS e dislipidemias. A diminuição progressiva do peso diminui a taxa de mortalidade por DCV em 50% e melhora a condição de osteoartrite, assim como perdas de 3 a 5 kg reduzem a necessidade de utilizar medicamentos em aproximadamente 50% dos pacientes hipertensos.¹⁸

Tais achados sugerem que a redução do peso corpóreo apresentada pelo grupo fluoxetina tenha uma significância clínica importante. O grupo placebo, em contrapartida, apresentou uma redução média de peso de 1.05 kg, ou seja, 1.33%, ao final do tratamento.

A Tabela 1 demonstra, ainda, que a pressão arterial sistólica (PAS) do grupo fluoxetina reduziu de maneira estatisticamente significativa (p = 0.04), porém sem significância estatística quando comparada ao grupo placebo (p = 0.64).

Em relação à variação dos parâmetros metabólicos e bioquímicos de ambos os grupos durante os três meses de tratamento, expostos na Tabela 2, observa-se que o grupo fluoxetina apresentou redução estatisticamente significativa (p < 0.01) em dois parâmetros comumente alterados em pacientes obesos, o HDL-colesterol (25.8%) e os triglicérides (28.3%). Em relação ao HDL-colesterol, não houve significância estatística quando comparado ao grupo placebo, já em relação aos triglicérides, a redução também demonstrou-se estatisticamente significativa quando comparada ao grupo placebo.

Embora a literatura correlacionando os efeitos da fluoxetina sobre os níveis de HDL-colesterol seja escassa, estudos anteriores observaram resultados semelhantes.¹⁹ A redução nos níveis de triglicérides induzida pela fluoxetina também foi reportada em outro estudo²⁰ e apresenta, ainda, clinicamente importante uma vez que a dislipidemia é uma co-morbilidade intimamente relacionada à obesidade. Além disso, o HDL-colesterol constitui um dos parâmetros que, somado a outros, são utilizados para o diagnóstico da SM.

Já em relação ao grupo placebo, quando analisamos os parâmetros metabólicos e bioquímicos, observa-se uma elevação de 89.3% nos valores de HOMA, causado por um aumento estatisticamente significativo (p > 0.01) nos níveis de insulina plasmática (95.1%). Estes resultados sugerem que a atividade física e a educação alimentar, consideradas pilares fundamentais no tratamento da obesidade, quando aliadas a uma farmacoterapia racional, pode produzir resultados mais satisfatórios.

A hiperinsulinemia isoladamente pode ser responsável pela elevação da pressão arterial através de dois mecanismos: hiperatividade vascular por estimulação simpática e aumento da reabsorção de sódio pelos túbulos renais, levando ao aumento do volume intravascular.²¹

É importante destacar, ainda, que mesmo na ausência de uma alteração direta nos níveis de glicose, insulina e no cálculo do HOMA, é sabido que a perda de 10% do peso inicial e a redução significativa de parâmetros antropométricos como IMC, % de tecido adiposo e circunferência abdominal, observadas no grupo fluoxetina, contribuem para uma melhora da resistência insulínica, entre outras desordens.

Ao analisarmos as reações adversas relatadas pelos pacientes durante os três meses de tratamento com a fluoxetina, observamos que as reações mais comumente reportadas (anorexia, náuseas, insônia e sonolência) regrediram ao longo do tratamento, como esperado. Ao final do tratamento, 100% dos pacientes relataram diminuição do apetite e/ou aumento da saciedade. Tais dados estão de acordo com estudos anteriores.^19,22

Em termos gerais, concluímos que, quando prescrita de maneira racional, considerando as condições fisiopatológicas de cada paciente, e quando associada à uma dieta apropriada, a fluoxetina demonstrou-se uma possibilidade eficaz e bem tolerada na redução de fatores de risco intimamente associados à obesidade em mulheres obesas.

Bibliografía del artículo
1. Marks JB. Advances in obesity treatment: clinical highlights from the NAASO 2003 Annual Meeting. Clin Diab 22:23-26, 2004.
2. Word Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. Geneva, June 3-5, 1997. Geneva:WHO; 1998.
3. James P. Chair of the London-based International Obesity Task Force (IOTF). Monte Claro, 2003. Call for obesity review as overweight numbers reach 1.7 billion. [citado em 17 Mar 2006]. Disponível em: www.iotf.org/media/iotfmar17.htm.
4. Abate N. Obesity and cardiovascular disease: pathogenic role of the metabolic syndrome and therapeutic implications. Journal of Diabetes and its Complications 14:154-174, 2000.
5. Hill JO, Billington CJ. It's time to start treating obesity. Am J Cardiol 89:969-70, 2002.
6. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, Ertorer EM, Tanaci N, Tutuncu NB et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity. Diab Obes and Metab 4:49-55, 2002.
7. Seidell JC, Kahn HS, Williamson DF, Lissner L, Valdez R. Report from a centers for desease control and prevention workshop on use of adult anthropometry for public health and primary health care. Am J Clin Nutr 73:123-126, 2001.
8. Ellis KJ. Select body composition methods can be used in field studies. Phisiol Rev 80:649-680, 2000.
9. Atkinson RL. Use of drugs in the treatment of obesity. Annu Rev Nutr 17:383-403, 1997.
10. National Institutes of Health/National Heart Lung and Blood Institute, North American Association for the Study of Obesity (NHLBI/NAASO). Practical guide to the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. Bethesda 2000.
11. Gutiérrez A, Saracíbar G, Casis L, Echevarría E, Rodríguez VM, Macarulla MT, et al. Effects of fluoxetine administration on neuropeptide Y and orexins in obese Zucker rat hypothalamus. Obes Res 10:532-540, 2002.
12. Leibowitz SF, Weiss GF, Suh J. Medium hypothalamic nuclei mediate serotonin's inhibitory effect on feeding behaviour. Pharmac Biochem Behav 37:735-42, 1990.
13. Hsieh FY, Bloch DA, Larsen MD. A simple method of sample size calculation for linear and logistic regression. Statistics in Medicine 17(14):1623-34, 1998.
14. Stunkard AJMD. Current views on obesity. Am J Med 100(2):230-236, 1996.
15. Clinical Guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: executive summary. Am J Clin Nutr 68:899-917, 1998.
16. IDF. International Diabetes Federation [citado em Out 2005]. Disponível em: www.idf.org/webdata.docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf.
17. Rexrode KM, Carey VJ, Hennekens VH, Walters EE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Abdominal obesity and coronary heart disease in women. JAMA 280:1843-8, 1998.
18. Blackburn G. Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res 3:211S-216S, 1998.
19. Pedrinola F, Sztejnsznajd C, Lima N, Halpern A, Medeiros-Neto G. The addition of dexfenfluramine to fluoxetine in the treatment of obesity: a randomized clinical trial. Obes Res 4(6):549-554, 1996.
20. Daubresse JC, Kolanowski J, Krzentowski G, Kutnowski M, Scheen A, Van Gaal L. Usefullness of fluoxetine in obese non-insulin-dependent diabetics: a multicenter study. Obes Res 4(4):391-396, 1996.
21. Duarte AC, Faillace GBD, Wadi MT, Pinheiro RL. Síndrome metabólica: semiologia, bioquímica e prescrição nutricional. Rio de Janeiro (RJ). Axcel Books do Brasil, 2005.
22. Ferguson JM. SSRI antidepressant medications: adverse effects and tolerability. J Clin Psychiatry 3:22-27, 2001.