BASES NEUROBIOLÓGICAS DE LA DEPRESIÓN

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Teoría monoaminérgica de la depresión

La historia moderna de la terapia antidepresiva comenzó a mediados del siglo XX con la observación empírica de que la reserpina, un fármaco antihipertensivo, producía estados depresivos asociados a la depleción de las vesículas que contienen catecolaminas en los terminales nerviosos. Por otro lado, la iproniazida, un fármaco con estructura tricíclica inicialmente desarrollado para el tratamiento de la tuberculosis, mejoraba el estado de ánimo de pacientes tratados con este fármaco y que también sufrían depresión.¹ Poco más tarde se descubrió que este efecto era debido a la inhibición del enzima monoaminooxidasa (MAO), encargada de la degradación de las monoaminas. Años después, la búsqueda, mediante analogía estructural, de nuevos medicamentos antipsicóticos similares a la clorpromazina dio lugar al descubrimiento de un fármaco –la imipramina– que mostró eficacia como antidepresivo y cuyo mecanismo de acción consistía en su capacidad para inhibir la recaptación de monoaminas.

De estas observaciones surgió la teoría monoaminérgica de la depresión,^2,3 que plantea que la etiopatogenia de la depresión endógena estaría relacionada con una reducción de la actividad monoaminérgica (noradrenérgica, serotoninérgica o de ambos tipos) en el sistema nervioso central (SNC). A partir de ahí se postuló que la acción antidepresiva de diversos fármacos se podría deber a una potenciación de la neurotransmisión como consecuencia del incremento de la concentración de monoaminas a nivel del espacio sináptico.

Los fármacos antidepresivos utilizados hoy en día se basan en ese mismo mecanismo. Por un lado, los inhibidores de la MAO (IMAO) aumentan la disponibilidad de monoaminas dispuestas a ser liberadas al espacio sináptico, y por otro, los inhibidores de la recaptación actúan a través del transportador inhibiendo la recaptación de las monoaminas. Entre los antidepresivos tricíclicos (ATC), algunos de ellos como la imipramina o la amitriptilina bloquean la recaptación tanto de noradrenalina como de serotonina. Otros, sin embargo, son más eficaces bloqueando la recaptación, bien de serotonina (clomipramina) o de noradrenalina (desipramina). La mayor parte de los ATC provocan diversos efectos adversos que en ocasiones pueden llegar a ser graves debido a su acción sobre receptores alfa₁, H₁, y receptores muscarínicos. Este fue el motivo que llevó a desarrollar nuevos antidepresivos que presentan, en general, similar eficacia clínica pero mejor perfil de efectos adversos. Dentro de este grupo se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o de noradrenalina (ISRN). Con el objeto de mejorar la eficacia antidepresiva, en los últimos años se han desarrollado fármacos antidepresivos denominados mixtos, que inhiben tanto la recaptación de noradrenalina como la de serotonina (venlafaxina, duloxetina) pero sin mostrar los efectos adversos que presentan los ATC. Sin embargo, no se ha demostrado claramente que posean mayor eficacia que los ISRS o ISRN por sí solos.⁴

Por otra parte, se han realizado numerosos estudios con el objeto de aclarar el papel de la serotonina y de las diversas catecolaminas en el estado de ánimo del individuo. Con el fin de originar una disminución generalizada de los niveles de serotonina en el cerebro se puede eliminar de la dieta el aminoácido esencial precursor de la serotonina, el triptófano, con lo que su síntesis se ve disminuida.⁵ Por otro lado, la alfa-metil-p-tirosina origina una inhibición de la síntesis de catecolaminas por inhibición del enzima tirosina hidroxilasa.⁵ Bajo estas premisas se ha tratado de estudiar el papel de estos neurotransmisores en la etiopatogenia de la depresión.

Así, sujetos con depresión mayor sometidos a tratamiento con ISRS y con buena respuesta a estos medicamentos, sufrieron recaídas cuando sus niveles de triptófano fueron deplecionados en un porcentaje mayor que cuando fueron deplecionados los de catecolaminas.^6-8 De la misma manera, los sujetos con depresión mayor bajo tratamiento con ISRN y que habían respondido a esta medicación sufrieron recaídas cuando sus niveles de catecolaminas fueron deplecionados en un mayor porcentaje que los de triptófano.^8,9 Estos resultados indican que el mecanismo de acción de los antidepresivos está relacionado preferentemente con los cambios en la concentración de la monoamina que modifican en el SNC, pero no aclara si otros cambios adicionales son necesarios. Además, la imposibilidad de producir cambios de humor o en el estado de ánimo de individuos sanos con depleción de triptófano^6,10-13 o de catecolaminas⁸ deja entrever que los antidepresivos podrían inducir otros cambios adaptativos en el cerebro de sujetos deprimidos más allá del propio incremento del neurotransmisor a nivel sináptico.

Por tanto, estos datos apuntan más hacia la implicación de estas monoaminas en el mecanismo de acción antidepresivo de este conjunto de fármacos que en el origen de la depresión. Además, los antecedentes familiares parecen desempeñar un papel relevante. Así, se ha descrito que la depleción de triptófano puede dar lugar a síntomas depresivos en sujetos sin historia psiquiátrica de depresión pero con antecedentes familiares de esta patología, mientras que no ocurre lo mismo en sujetos sin historia psiquiátrica y que carecen de antecedentes familiares.¹⁴ Por lo tanto, parece claro que existe un componente genético en la etiopatogenia de la depresión y que éste podría estar relacionado con el sistema monoaminérgico.

De cualquier modo, la hipótesis monoaminérgica no es capaz de explicar completamente la etiología de la depresión. Si esta hipótesis fuera cierta, las acciones farmacológicas de los fármacos antidepresivos deberían acompañar temporalmente las acciones terapéuticas. Sin embargo, existe una disociación de 2-4 semanas entre la aparición de los efectos neuroquímicos de los antidepresivos (incrementos de los niveles de neurotransmisor) y la aparición de mejoría clínica. Por tanto, este incremento de neurotransmisores a nivel sináptico podría ser sólo el primer paso de una compleja cascada de eventos que resulta en la actividad antidepresiva. Este retraso temporal aún no ha sido explicado por completo, si bien existen algunas teorías al respecto.^15,16 La necesidad de un período de instauración de efectos representa desde el punto de vista biológico una indicación de que ciertos procesos de síntesis, regulación o desaparición de proteínas deben estar involucrados en la actividad antidepresiva. En concreto, los receptores para esos neurotransmisores, los transportadores hacia el interior de los terminales y los enzimas de síntesis y degradación, son las estructuras proteicas más estudiadas tanto desde el punto de vista neuroquímico como genético.^17,18

Hipótesis neurotrófica de la depresión

Numerosas pruebas tanto directas como indirectas parecen apuntar hacia una posible implicación de alteraciones de la plasticidad neuronal en el origen de la depresión. En este sentido, es de especial interés el hecho de que diferentes agentes estresantes parecen capaces también de inducir alteraciones en la plasticidad neuronal que darían como resultado cambios en la morfología celular. En los últimos años ha cobrado gran importancia el estudio del efecto de los factores neurotróficos sobre el estado anímico, sobre todo el factor neurotrófico derivado del cerebro o brain derived neurotrophic factor (BDNF) y su receptor tirosina quinasa (TrkB).

Estos estudios han dado lugar a la hipótesis neurotrófica de la depresión, la cual postula que en la depresión se dan alteraciones morfofuncionales en diferentes áreas cerebrales provocadas por una disminución de factores neurotróficos. Estos cambios a su vez podrían estar relacionados con alteraciones en la regulación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) que podrían ser revertidos tras la administración crónica de antidepresivos.

Este sistema funciona de una manera compleja. Ante un estímulo estresante los órganos sensoriales transmiten la información a las regiones del cerebro encargadas de procesarlas y ponen en marcha la respuesta de lucha-huída para la supervivencia del individuo. La respuesta al estrés se da en dos fases para la puesta en marcha de los mecanismos fisiológicos y estrategias conductuales destinadas a reestablecer la homeostasis. En primer lugar se da la rápida activación del sistema nervioso simpático, con la consecuente liberación de adrenalina por las neuronas y las células cromafines de la médula suprarrenal, provocando un estado de alerta. En segundo lugar se da la activación del eje HHS, lo que dará lugar a un aumento de los niveles de cortisol en sangre, provocando una redistribución energética sostenida.

La activación del eje HHS comienza con la síntesis del factor liberador de corticotropina (CRF) por parte de las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo en respuesta al estímulo estresante. Este núcleo está controlado por aferencias límbicas pero también por vías troncoencefálicas. El CRF es secretado junto con la vasopresina al sistema portal hipofisario, a través del cual llegarán a la adenohipófisis. Aquí actuarán sobre sus respectivos receptores de membrana situados en las células corticotropas estimulando la síntesis y la secreción de la hormona corticotropina (ACTH). La vasopresina actúa potenciando el efecto ejercido por el CRF sobre la secreción de ACTH. Esta ACTH es liberada al torrente sanguíneo a través del cual alcanza sus células diana situadas en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. Estas células liberan glucocorticoides (GC) en respuesta a la estimulación por ACTH al torrente sanguíneo. Cuando se alcanzan concentraciones determinadas en sangre, los GC inhiben la liberación de ACTH y CRF por retroalimentación negativa; de forma directa, actuando sobre el hipotálamo y la hipófisis, y de forma indirecta a través de las vías noradrenérgicas, corteza prefrontal, amígdala e hipocampo. Los glucocorticoides cruzan la membrana celular por difusión pasiva y se unen a sus receptores citosólicos para ejercer su acción. Una vez unidos entran al núcleo para inducir o suprimir la expresión génica uniéndose a elementos de respuesta del ADN específicos o a otros factores de transcripción. En el cerebro, los GC regulan genes que afectan diferentes aspectos funcionales de las neuronas, tales como el metabolismo, conexiones neuronales o la transmisión sináptica.

Existen dos tipos de receptores para glucocorticoides; receptores tipo I o receptor para mineralocorticoides (MR) y tipo II o receptor para glucocorticoides (GR). Ambos tipos están ampliamente distribuidos tanto en tejido periférico como en el SNC. Los MR están ocupados en situación basal y son los encargados del control del ciclo circadiano del HHS. Los GR tienen diez veces menos afinidad por los glucocorticoides que los MR y son activados cuando existen niveles elevados de GC. Su función principal es la del control de la retroalimentación negativa del HHS a través del bloqueo de la expresión génica de CRF y vasopresina, pero también actúan a través de los receptores situados en áreas límbicas.

El glucocorticoide más importante en respuesta al estrés en el humano es el cortisol (corticosterona en roedores) y ejerce múltiples funciones en sus órganos diana; metabólicas, inmunológicas y sobre el SNC. En los últimos años el efecto inducido por los glucocorticoides sobre el SNC ha sido el centro de muchos estudios, puesto que existe creciente información clínica y experimental de que cambios en la expresión de factores neurotróficos como respuesta al estrés podrían estar implicados en etiopatogenia de la depresión.

Los factores neurotróficos son los principales reguladores de la formación y plasticidad de la red neuronal. El BDNF es un factor trófico perteneciente a la clase de las neurotrofinas, presente tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico. Es sintetizado y liberado por neuronas y actúa sobre las diferentes líneas de células nerviosas. Puede ser liberado tanto en las sinapsis como fuera de ellas, e interactúa con receptores de la familia de las tirosina quinasas a nivel presináptico y postsináptico. Además de su papel en la neurogénesis y en la supervivencia celular, el BDNF es un importante mediador de eficacia sináptica, conectividad neuronal y plasticidad neuronal.¹⁹

El BDNF está implicado en la fisiopatología de trastornos del estado de ánimo²⁰ tales como la depresión mayor o el trastorno bipolar. En este sentido se ha demostrado que el estrés crónico disminuye la expresión de diferentes factores neurotróficos, lo que puede contribuir a la aparición de las alteraciones morfofuncionales halladas post mortem en cerebros de sujetos diagnosticados previamente de depresión. El tratamiento antidepresivo, por el contrario, aumenta los niveles de expresión de factores neurotróficos y la neurogénesis en el hipocampo. En este sentido se ha propuesto que éstos podrían bloquear o revertir la atrofia del hipocampo provocada por el estrés crónico.²⁰ Numerosos estudios demuestran que existen niveles bajos de BDNF en personas diagnosticadas con depresión,^21,22 y que estos niveles se ven aumentados en quienes han recibido tratamiento antidepresivo.²³ Incluso se ha propuesto que normalizar los niveles de BDNF en el cerebro podría ser una de las bases neuroquímicas de consecución del efecto antidepresivo.²⁴

Un trabajo reciente ha intentado explicar mediante estudios en roedores de qué manera el estrés puede afectar la expresión de BDNF y cómo el tratamiento crónico con antidepresivos puede revertir este efecto.²⁵ En ese estudio se describe cómo el estrés provoca la metilación de la histona que rodea al promotor del gen de BDNF suprimiendo su transcripción. El tratamiento crónico con el antidepresivo imipramina provocaría una acetilación en la misma histona afectada por el estrés, contrarrestando esta supresión. El tratamiento antidepresivo no sería capaz de afectar las histonas que no han sufrido metilación. Esta podría ser una respuesta a por qué el tratamiento antidepresivo no afecta al estado anímico de las personas no deprimidas. El estudio de modelos animales de estrés crónico ha podido corroborar que las alteraciones morfofuncionales halladas en cerebros de pacientes deprimidos pueden ser debidas a una disminución en los niveles de factores neurotróficos provocada por el aumento sostenido de los niveles de glucocorticoides.²⁶

En el mismo sentido, se ha descrito mediante técnicas de neuroimágenes que estos mecanismos pueden provocar cambios morfológicos en el cerebro de pacientes que sufren depresión. Se ha observado que estos sujetos presentan anomalías funcionales y estructurales en áreas límbicas como la corteza prefrontal, el hipocampo y la amígdala, que podrían ser la causa de las alteraciones emocionales y cognitivas observadas en ellos.^27-29 Mediante técnicas morfométricas también se ha podido demostrar que existe una alteración celular en esas regiones con pérdida y atrofia de las células nerviosas tanto gliales como neuronales.³⁰ Estas tres áreas están implicadas en la regulación de la respuesta adaptativa al estrés a través de un estrecho control sobre el hipotálamo.

Más del 50% de las personas diagnosticadas con depresión presentan alteraciones en el control del eje HHS. La mayor parte de los estudios señalan que existe un hipercortisolismo en estas personas, tal como ocurre en situaciones de estrés crónico. Incluso se ha observado hipertrofia de las glándulas suprarrenales.³¹ Como ocurre en otras situaciones, también existen algunos estudios que defienden que la exposición prolongada a estímulos estresantes puede provocar hipocortisolismo,³² aunque no los relacionan directamente con enfermedades psiquiátricas. También existen evidencias clínicas de un aumento del ARNm de CRF tanto en el hipotálamo, como en núcleos basales o en el hipocampo,^33,34 lo que también demostraría la existencia de hiperactividad del sistema.

Finalmente, se ha comprobado que en el cerebro de personas diagnosticadas con depresión existe una alteración en la expresión de los receptores para GC en el hipocampo y en la corteza, por lo que presentan una disminución de ambas poblaciones de receptores. El tratamiento crónico de ratas con GC provoca cambios similares a los observados en cerebros de sujetos deprimidos. Al parecer, los cambios provocados por los GC están asociados a un mal balance entre MR/GR.^30,35 Esta disminución en la expresión de los receptores para GC llevaría a una alteración del control de la retroalimentación negativa sobre el HHS por parte de las áreas límbicas, lo que supondría un mantenimiento de los niveles altos tanto de CRF como de GC.

Aunque la mayor parte de la comunidad científica está de acuerdo en que existe una alteración del control del HHS en los trastornos depresivos, todavía no está claro si ésta es la causa o la consecuencia de las alteraciones observadas. Ni siquiera está claro si en este desajuste se da primero un aumento de CRF o de cortisol.

En conclusión, a pesar de que las investigaciones realizadas en los últimos años han aportado gran cantidad de datos acerca de las alteraciones neurobiológicas que aparecen en la depresión, todavía son necesarios nuevos hallazgos que amplíen considerablemente nuestro conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad y que permitan el diseño de tratamientos más específicos y eficaces.

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