CAMBIOS CARDIOVASCULARES EN LA CIRROSIS. EL IMPACTO DE LAS COMPLICACIONES Y LOS TRATAMIENTOS

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Antecedentes
En las últimas décadas se ha descrito la disfunción cardiovascular en pacientes con cirrosis, Kowalski y Abelmann¹ informaron que la cirrosis alcohólica avanzada está caracterizada por un patrón circulatorio hiperdinámico, es decir gasto cardíaco, volumen sistólico y frecuencia cardíaca altos con presión sistólica baja, como sugiere la reducción de la resistencia vascular periférica. Más recientemente, muchos investigadores demostraron que los trastornos cardíacos tanto hemodinámicos como funcionales de los pacientes con cirrosis son independientes de la etiología de la enfermedad hepática, lo que llevó a pensar que es la cirrosis per se, independiente del alcohol, la que puede estar asociada a este síndrome.
A pesar de los avances recientes, no están totalmente dilucidados los mecanismos involucrados en la circulación hiperdinámica de la cirrosis. El comienzo del síndrome hiperdinámico ha sido atribuido a la vasodilatación arteriolar esplácnica y sistémica, la que produce una incremento en el gasto cardíaco y un aumento de la frecuencia cardíaca como respuesta homeostática.² Es de hacer notar que el gasto cardíaco está primariamente determinado por la interacción y el equilibrio entre el retorno venoso, la frecuencia cardíaca y la contractilidad del miocardio. Estos mecanismos fisiológicos están, en cierta medida, alterados en la cirrosis: la hiperactividad simpática aumenta la frecuencia cardíaca, estimula la contractilidad y coopera en la expansión del volumen sanguíneo.³ El progreso de la insuficiencia hepática, la hipertensión portal y el grado de circulación hiperdinámica parecen estar estrechamente vinculados.⁴

Los cambios cardiovasculares tempranos en la cirrosis
Se ha demostrado que el gasto cardíaco ya se encuentra aumentado antes de que se produzca la reducción de la resistencia vascular periférica: en la cirrosis preascítica con hipertensión portal existen hallazgos de un incremento de la precarga cardíaca debido a una expansión del volumen sanguíneo.⁵
Se han investigado varias sustancias vasoactivas circulantes (glucagón, PVI, endotoxinas, FNT-alfa, prostaciclina, sales biliares, endotelinas)⁶ pero es el oxido nítrico el que parece tener un papel relevante como mediador de la circulación hiperdinámica.⁷
La liberación endotelial de óxido nítrico se debería, principalmente, a la tensión por cizallamiento dentro del compartimiento vascular esplácnico que libera fisiológicamente grandes cantidades de la óxido sintasa constitutiva.⁸ A pesar de la expansión del volumen sanguíneo total debido a la acumulación de sangre esplácnica, cuanto más avanzada se encuentra la enfermedad mayor es la reducción de la resistencia vascular periférica, y por lo tanto, la reducción “efectiva” del volumen de sangre y de presión arterial. La liberación homeostática de neurohormonas que actúan como vasoconstrictoras y como agentes de retención de sodio (noradrenalina, angiotensina, aldosterona y la hormona antidiurética) contribuye a mantener la estabilidad circulatoria pero puede afectar negativamente la composición de los líquidos corporales y también de la estructura y función cardíaca. La interacción entre el aumento de la disponibilidad de los vasoconstrictores y de los vasodilatadores tiene un impacto negativo en estas variables.
Se ha identificado una nueva condición ahora conocida como miocardiopatía cirrótica, que ha sido definida como “una disfunción cardíaca crónica en pacientes con cirrosis, caracterizada por una respuesta contráctil deteriorada al estrés, y/o relajación diastólica alterada sin anomalías electrocardiográficas y en ausencia de una enfermedad cardíaca conocida”.^9-11
De hecho, muchas investigaciones recientes apuntan a la presencia de una insuficiencia en la diástole cardíaca.^12-16 La disfunción diastólica implica cambios en los patrones de llenado del ventrículo izquierdo como la alteración del flujo a través de la válvula mitral, parcialmente debida a la rigidez de la pared del ventrículo izquierdo, con una mayor contribución auricular en el llenado del ventrículo izquierdo. La disfunción diastólica es actualmente considerada una parte integral del los cambios complejos que se observan en el corazón cirrótico. También ha sido descrita en la hipertensión portal no cirrótica.¹⁷
A pesar del reconocimiento de la miocardiopatía cirrótica,¹⁰ su significación clínica ha sido de algún modo cuestionada,¹⁸ dado que una insuficiencia cardíaca franca no es una característica sobresaliente de la cirrosis. Esto se debe a que la vasodilatación periférica protege al corazón de los efectos deletéreos de una poscarga incrementada.
Sin embargo, el desempeño cardíaco está reducido debido a la sobrecarga en las condiciones del llenado cardíaco: durante el ejercicio físico en un paciente con cirrosis compensada aumenta la precarga (aumento del volumen de fin de diástole)^19-21 y la infusión de vasoconstrictores aumenta la poscarga y el volumen de fin de sístole,^22-24 los que generan una respuesta ventricular anormal.

Trastornos circulatorios en la cirrosis avanzada
Aunque la disfunción cardíaca fuera detectada por esas alteraciones en la cirrosis preascítica, empeora con la progresión de la cirrosis de un modo paralelo al deterioro progresivo en la retención de sodio hasta el estadio de ascitis.²⁵ Se ha propuesto que la miocardiopatía cirrótica podría contribuir a la retención de sodio al reducir el volumen circulatorio “efectivo”, como consecuencia de un reducida función contráctil (incompetencia sistólica).^15,26
Tanto las consecuencias graves de la cirrosis avanzada (ascitis refractaria, síndrome hepatorrenal, peritonitis bacteriana espontánea, hemorragias de las várices esofágicas) como las intervenciones terapéuticas para tratar estas complicaciones (la comunicación portosistémica intrahepática transyugular (CPIT), la paracentesis, el trasplante hepático) pueden desenmascarar de manera tangible una incompetencia cardíaca latente.
De hecho, el impacto negativo sobre la función cardiovascular posiblemente adquiere mayor relevancia a medida que la enfermedad progresa. Así, las alteraciones cardíacas se encuentran con mayor frecuencia en pacientes cirróticos con ascitis: una ascitis tensa puede actuar como un impedimento mecánico e incrementar la insuficiencia cardíaca.^27-31
Existen cuatro opciones para manejar la ascitis refractaria. La paracentesis de gran volumen o total más la infusión de albúmina es el método más difundido dada su relativa baja incidencia de complicaciones y su disponibilidad práctica. La derivación portosistémica intrahepática transyugular (DPIT) es un procedimiento no quirúrgico de descompresión portal que ha logrado una amplia difusión.^32,33 La comunicación peritoneo-venosa tiene una alta tasa de complicaciones, por lo que es cada vez menos utilizada.³⁴
El trasplante hepático es la mejor opción, cuando es posible, dada la baja expectativa de vida de estos pacientes.

Los cambios circulatorios adaptativos a los procedimientos terapéuticos
Todos estos procedimientos terapéuticos pueden requerir nuevas adaptaciones cardíacas y hemodinámicas: la función sistólica ventricular puede mostrar respuestas inadecuadas bajo estrés causado “por los procedimientos”. Por eso se ha sugerido tener una especial precaución cuando se aplican procedimientos que pueden provocar cambios hemodinámicos agudos en estos pacientes.^35-38
Existe un gran cúmulo de información que muestra que la paracentesis es un tratamiento seguro, con una buena relación costo-beneficio y, actualmente, es considerada de elección para la ascitis de grado 3, si la expansión plasmática está garantizada para prevenir la perturbación circulatoria sistémica que puede producirse si no se aplica esta última medida.^39,40
La albúmina, luego de la paracentesis, previene los trastornos circulatorios conocidos como “disfunción circulatoria posparacentesis” que puede generarse^35,41 luego de los indudables efectos beneficiosos tempranos.^29,30,42,43 Varias investigaciones en hemodinamia han examinado cuidadosamente los efectos circulatorios y neurohumorales de la paracentesis total o de gran volumen, los que han permitido identificar dos fases: una temprana (durante las primeras doce horas luego de la paracentesis), que se caracteriza por la mejoría circulatoria, y una tardía, que se puede caracterizar por un deterioro de los parámetros humorales y cardíacos que se convierten en críticos cuando, en ausencia de la expansión terapéutica plasmática, el volumen de ascitis drenado supera los cinco litros. Ginès^36,40 informó que este síndrome está asociado con una menor probabilidad de supervivencia. Hasta la fecha, ningún estudio científico ha informado si la disfunción circulatoria posparacentesis puede estar favorecida por la miocardiopatía precirrótica.
La ascitis se manifiesta como consecuencia directa de la hipertensión portal. La DPIT genera una vía de baja resistencia entre la vena porta y las venas hepáticas que descomprimen a la primera y de esa manera reducen la presión portal. Mediante esta reducción, la DPIT mejora la anomalía fisiopatológica fundamental en pacientes con ascitis refractaria, además del subllenado central.
La DPIT, al abrir una gran volumen de sangre esplácnica a la circulación sistémica y al corazón, promueve un incremento en la precarga cardíaca. En el corto plazo, induce un aumento en la resistencia de la aurícula derecha y de la circulación pulmonar, lo que puede sugerir una incapacidad inicial del ventrículo derecho de responder al incremento de volumen sanguíneo de la derivación. Los cambios ecocardiográficos, sin embargo, demuestran una rápida adaptación al incremento de la precarga, lo que da como resultado un gasto cardíaco incrementado. En algunos casos se ha observado insuficiencia cardíaca y la aparición de edema pulmonar.
La causa principal del incremento del gasto cardíaco luego de la DPIT es el aumento del rellenado cardíaco secundario a la apertura de la derivación. Merli⁴⁴ midió el volumen sanguíneo intratorácico inmediatamente después de la DPIT y observó un claro aumento en este compartimiento. Además, el porcentaje incremental del volumen intratorácico se correlacionaba de manera directa con el aumento del gasto cardíaco.
Jalan⁴⁵ demostró que el índice cardíaco luego de la DPIT volvía a sus valores normales luego de dos meses, lo que sugiere una adaptación del corazón para controlar el incremento de la precarga a pesar de persistencia de la resistencia vascular periférica reducida. Merli⁴⁴ realizó observaciones similares, las que sugieren una buena adaptación de la función cardíaca al incremento de la precarga entre los 6-9 mees del procedimiento.
La capacidad de aumentar el trabajo cardíaco hemodinámico (gasto cardíaco y volumen sistólico) puede representar un buen índice pronóstico para pacientes “hipovolémicos” tratados con DPIT.³⁷
Sanyal⁴⁶ propuso una fracción de eyección limite (> 50%) para la elegibilidad de la colocación de la DPIT. Azoulay⁴⁷ sugirió que una fracción de eyección mayor del 60% sería más apropiada dado que los pacientes con una fracción de eyección entre 50%-60% podrían tener un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca luego de la DPIT secundaria a la insuficiencia cardíaca para manejar el volumen sanguíneo que retornaba de la circulación esplácnica inmediatamente después de la DPIT. La tolerancia parece ser mejor en aquellos pacientes sin manifestaciones de disfunción diastólica antes de la DPIT.
Una publicación reciente de Cazzaniga⁴⁸ señala el valor pronóstico de la ausencia de disfunción diastólica para un resultado positivo de la colocación de la DPIT. Los que esta nueva información señala es la importancia de la evaluación pre-DPIT de la función cardíaca, la reserva cardíaca y las modificaciones estructurales del corazón como pronosticadores de una disfunción cardíaca en aquellos pacientes con ascitis que requieran esta intervención terapéutica.
Llach⁴⁹ ha demostrado que los parámetros de la función renal junto con los relacionados con los trastornos cardíacos y la activación de los sistemas neurohumorales en la cirrosis descompensada son de gran relevancia para el pronóstico.

Trastornos circulatorios en condiciones especiales de cirrosis avanzada
El síndrome hepatorrenal es una de las complicaciones más importantes de la cirrosis. La evolución del síndrome hepatorrenal conlleva un mal pronóstico, a pesar del progreso logrado en los tratamientos debido al mejor conocimiento en la patogénesis.
En los últimos estadios de la cirrosis, cuando se presenta el síndrome hepatorrenal, los mecanismos que acentúan los trastornos de la función cardiovascular se hacen aun más complejos porque se produce además una reducción en la función cardíaca. De hecho, la investigación hemodinámica realizada por Tristani y Cohn⁵⁰ y Lebrec⁵¹ mostró que la insuficiencia cardíaca, y en especial la reducción del gasto cardíaco, juega un papel clave en los trastornos circulatorios posteriores que caracterizan el síndrome hepatorrenal. Un número significativo de pacientes con síndrome hepatorrenal muestran hipotensión arterial, gasto cardíaco reducido, baja presión auricular derecha y pulmonar de enclavamiento, con una tendencia a que la resistencia vascular periférica sea algo mayor que en los pacientes con ascitis sin síndrome hepatorrenal. Este aumento sorprendente de la resistencia vascular periférica relativa se explicaría como una respuesta a la fuerte contrarregulación que resulta de la activación de vasoconstrictores endógenos, sin cuya presencia se esperaría una importante caída de la resistencia periférica. De esta manera, es probable que todos los factores involucrados en la patogénesis de la miocardiopatía cirrótica surjan en forma tangible en estos últimos estadios de la enfermedad y desenmascaren una contractilidad cardíaca alterada que previamente sólo se observaba mediante sobrecargas apropiadas. Por lo tanto, aquellas circunstancias que requieren un aumento del trabajo cardíaco –como las infecciones bacterianas, o cualquier otra condición desencadenante que conduzca al síndrome hepatorrenal, tal como la hemorragia digestiva– develan la miocardiopatía cirrótica.
La inestabilidad hemodinámica, la insuficiencia hepática y renal progresivas, la encefalopatía hepática son los sellos distintivos clínicos en la mayoría de los pacientes que fallecen por peritonitis bacteriana espontánea. Navasa⁵² sugirió que la insuficiencia renal, tanto en el síndrome hepatorrenal tipo 1 como tipo 2, que evoluciona hacia una peritonitis bacteriana espontánea es favorecida por un mayor deterioro en la circulación hiperdinámica que subyace en la cirrosis, promovida por las citoquinas. Se ha propuesto que esta mayor obstaculización en la disfunción circulatoria podría ser la consecuencia de un incremento en la vasodilatación arterial: sin embargo, puede surgir una insuficiente función cardíaca por la reducción de la contractilidad del miocardio en una miocardiopatía séptica mediada por las citoquinas. En un estudio reciente, Ruiz del Arbol⁵³ investigó los cambios hemodinámicos sistémicos, renales y hepáticos en pacientes con cirrosis y peritonitis bacteriana espontánea y brindó evidencias de que la disfunción cardíaca que se observa en esta condición es una manifestación de la miocardiopatía cirrótica. Este estudio enfatiza la naturaleza compleja de la disfunción circulatoria asociada a la insuficiencia renal en la peritonitis bacteriana espontánea. El gasto cardíaco era un 32% menor y la resistencia vascular sistémica un 31% mayor en aquellos pacientes con insuficiencia renal, en comparación con el grupo de pacientes que no tuvo insuficiencia renal, lo que sugiere que la disfunción circulatoria y la insuficiencia renal en la peritonitis bacteriana espontánea están relacionadas con una disminución del gasto cardíaco. La resistencia vascular sistémica también es otro factor importante: los valores ligeramente aumentados que se observan, comparados con los de los sujetos sin insuficiencia renal –y que debería esperarse que fueran aun mayores debido a la activación extrema de los sistemas contrarregulatorios del sistema neurohormonal– sugieren una respuesta vasopresora insuficiente. El gasto cardíaco reducido parece alinearse con los hallazgos de una reserva cardíaca insuficiente en pacientes con cirrosis y circulación hiperdinámica.
Se observa un trastorno circulatorio similar en la sepsis: como se aprecia en la miocardiopatía séptica, los hallazgos sugieren que el FNT-alfa y otras citoquinas como la interleuquina 1 beta, deprimen la contractilidad del miocardio en la cirrosis a través de los mecanismos dependientes e independientes del oxido nítrico. Es por ello concebible que la deficiente contractilidad cardíaca que se observa en la peritonitis bacteriana espontánea sea una combinación de miocardiopatía séptica y cirrótica, que comparten una circulación hiperdinámica con un escasa respuesta ventricular.

El trasplante hepático
El trasplante hepático puede ser considerado como el último recurso terapéutico para los pacientes con cirrosis y con complicaciones de la enfermedad que no son tratables de otra manera.⁵⁴
Sin embargo, el trasplante constituye un estrés físico mayor para el sistema cardiovascular tanto durante la cirugía como en el período posquirúrgico. Myers y Lee55 realizaron recientemente una revisión del tema y subrayan la importancia de la evaluación prequirúrgica de la función cardíaca en pacientes con cirrosis candidatos a trasplante: sin lugar a dudas, la insuficiencia manifiesta del ventrículo izquierdo surgió como una causa significativa de morbilidad y mortalidad periquirúrgica en el receptor de trasplante hepático.
Donovan⁵⁶ investigó en el preoperatorio a pacientes con cirrosis en su etapa terminal antes del trasplante hepático, mediante ecocardiografía bidimensional y prueba de estrés con dobutamina. Informó una incidencia del 56% de edema agudo de pulmón en el período inmediato posterior a la cirugía. El gasto cardíaco intraquirúrgico podía disminuir, tanto por una precarga reducida (pérdidas en el tercer espacio, anemia aguda que conduce a hipovolemia, el pinzamiento de grandes venas que reduce el retorno venoso) como por una deficiente contractilidad del miocardio (sobrecarga de volumen luego de un reemplazo de líquidos agresivo).
Entre el 7% y el 21% de la muertes posquirúrgicas luego del trasplante hepático están relacionadas con insuficiencia cardíaca. Nasraway⁵⁷ brindó pruebas de una depresión cardíaca en la etapa temprana posquirúrgica y Spanier⁵⁸ identificó la insuficiencia cardíaca como un factor pronóstico de la mortalidad independiente luego del trasplante hepático. Subyacente al estrés quirúrgico, el desempeño cardíaco puede estar amentado en la etapa posquirúrgica como consecuencia de los cambios en el sistema cardiovascular.

Aspectos terapéuticos y nuevas perspectivas
Torregrosa⁵⁹ informó sobre la reversión de los cambios estructurales cardíacos previos al trasplante: luego de un año del trasplante hepático se observa una marcada mejora en el perfil hemodinámico con la normalización del volumen sistólico y de la resistencia vascular periférica y de la hiperactividad neurohumoral. Es interesante destacar que se redujeron el espesor de la pared del ventrículo izquierdo y la masa ventricular izquierda.
Se deberían hacer grandes esfuerzos para encontrar estrategias de tratamiento que puedan detener la progresión de la cirrosis. Poynard ha propuesto que la cirrosis no debería continuar siendo considerada una enfermedad irreversible. La respuesta viral sostenida observada en los esquemas con interferón pegilado y ribavirina en la cirrosis post-VHC, evaluada mediante biopsia, ha demostrado la regresión de la fibrosis hepática,⁶⁰ la reducción de la presión portal⁶¹ y una menor tasa de complicaciones por la enfermedad.^62,63 El tratamiento de la cirrosis por VHB con análogos de nucleósidos o de nucleótidos tiene el mismo potencial.⁶⁴ Se pueden obtener resultados similares en la cirrosis alcohólica una vez que se retira el alcohol y en la hepatitis autoinmune con esteroides.⁶⁵
Pozzi⁶⁶ demostró que el bloqueo crónico de aldosterona utilizado en la cirrosis preascítica viral no solamente reduce la presión portal evaluada mediante el gradiente de presión portal medido a través de la vía transyugular, si no que también reduce el espesor de la pared del ventrículo izquierdo, que es considerada actualmente como una de las alteraciones estructurales cardíacas responsables de la disfunción diastólica. De hecho, Inserte y col.⁶⁷ describieron la hipertrofia excéntrica ventricular izquierda en el corazón de ratas en las que la hipertensión portal fue inducida por la ligadura de la vía biliar común. Mediante la evaluación del peso cardíaco y análisis cuantitativos morfológicos e histológicos, estos investigadores observaron corazones significativamente más pesados, con incremento del espesor de la pared del ventrículo izquierdo, y el ancho y el largo de los cardiomiocitos en las ratas operadas, en comparación con los controles no operados, sin un incremento del colágeno intersticial. Concluyeron que la ausencia de fibrosis y la ausencia de un aumento del FCT beta 1, un marcador de la miocardiopatía hipertrófica inducida por la angiotensina II,⁶⁸ apuntan a una sobrecarga mecánica como el principal factor y que la hiperactividad neuroendocrina posee un papel menor.
Ciertamente, en la cirrosis humana la hipertrofia del miocardio puede ser una respuesta adaptativa al volumen sanguíneo crónicamente expandido. Dado que estos pacientes tienen retención de agua y sodio, desde la etapa preascítica de la enfermedad,^69,70 en este estadio temprano la hiperactividad neuroendocrina es leve, para luego incrementar su gravedad a medida que progresa el proceso cirrótico.³ Sin embargo, en estudios previos se ha documentado un incremento del flujo del sistema simpático incluso en la etapa compensada de la enfermedad,^71,72 por lo tanto, en el sistema nervioso simpático podría desempeñar un papel como adyuvante en la evolución de la hipertrofia del ventrículo izquierdo en la cirrosis, tal como claramente ya se ha señalado en la hipertensión.^73,74
Hallazgos recientes de nuestro grupo⁷⁵ parecen corroborar la información obtenida de los modelos con animales. Empleamos la técnica de retrodispersión integrada en las ecocardiografías para obtener una estimación indirecta de la densidad tisular (reducida cuando hay presente un mayor porcentaje de fibras musculares y aumentada cuando prevalece la fibrosis) que proveería una caracterización del miocardio en pacientes con una cirrosis por VHC compensada con disfunción diastólica. La media de la señal integrada de la ecocardiografía estaba reducida a nivel de la pared posterior del ventrículo izquierdo, lo que señala la hipertrofia cardíaca como la alteración anatomopatológica de fondo, al menos en la etapa compensada de la enfermedad.
En conclusión, la nueva información corrobora que el concepto de miocardiopatía cirrótica no es una curiosidad médica, si no que es una nueva entidad que merece toda la consideración previa a la implementación de los tratamientos para las complicaciones de la cirrosis. No existe, en el presente, un tratamiento definitivo recomendable, sin embargo algunos fármacos –como los betabloqueantes, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, los bloqueantes de la aldosterona, ampliamente utilizados en los cuadros de retención de líquidos y en la profilaxis de la hemorragia por várices– parecen tener antecedentes suficientes para mejorar la función y la estructura cardíacas al actuar sobre el corazón o sobre la circulación sistémica. Sin embargo, los estudios futuros deberían dedicarse a investigar si éstos u otros fármacos más novedosos pueden tener efectos favorables y seguros en los estadios más tempranos de la enfermedad, y de esa manera contrarrestar la progresión de los trastornos cardiovasculares que caracterizan la cirrosis avanzada, antes de que se produzca la descompensación de la enfermedad.^76-78

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