RETRASO MENTAL AUTOSOMICO DOMINANTE

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Introducción

El retraso mental (RM) se caracteriza por un funcionamiento intelectual significativamente por debajo de la media, coexistiendo con limitaciones en al menos dos de las siguientes habilidades: comunicación, cuidado personal, convivencia familiar, habilidades sociales y convivencia en la comunidad, autodeterminación, percepción de salud/enfermedad, propia seguridad, rendimiento académico, ocio y trabajo. Se manifiesta antes de los 18 años y afecta al 1%-3% de la población general.^1,2
En función de su gravedad, el retraso mental se clasifica en: profundo, con un IQ de 0-20; grave, de 21-35; moderado, de 36-50; medio, de 51-70; y borderline, de 71-85. Determinar su origen es fundamental para poder proporcionar asesoramiento genético a la familia sobre las posibilidades de recurrencia, el pronóstico y las posibilidades terapéuticas.³
El RM es un proceso muy heterogéneo en cuanto a las causas que lo determinan y esto comporta que el 55% de los casos sean idiopáticos. Del resto, se ha establecido que el 30% es de origen genético (destaca como más frecuente el relacionado con el síndrome de Down) y el 15% ambiental.^4,5
En relación al RM de origen genético, existen más de 1 000 formas diferentes listadas en el Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), y sus causas pueden clasificarse en monogénicas, metabólicas, alteraciones multifactoriales, y anomalías cromosómicas.^4,5
Para el RM de origen monogénico se han descrito patrones de herencia dominantes, recesivos y ligados al cromosoma X. Mayoritariamente forman parte de cuadros más complejos, aunque también existen ejemplos de RM no sindrómico.^4-6 La mayoría de los genes identificados hasta el momento se encuentran en el cromosoma X, y éstos explican el exceso del 20% de RM que afecta a los hombres con respecto a las mujeres. Son pocos los genes autosómicos dominantes y recesivos conocidos que se han asociado a RM en la actualidad.^6,7
Los primeros genes que se relacionaron con RM codificaban mayoritariamente para moléculas implicadas en el remodelamiento del citoesqueleto o de la cromatina. Más recientemente, se ha descrito la implicación en el RM de defectos en componentes de la vesícula sináptica o de su formación, y también se han hallado alteraciones en genes codificadores para factores de transcripción.⁸ Por lo tanto, no hay un mecanismo principal causante de RM, sino que éste puede emerger como consecuencia de diferentes alteraciones en procesos celulares.⁶
A pesar de que a menudo es difícil establecer la etiología del proceso, es preciso destacar que las nuevas técnicas moleculares de alta resolución permiten en la actualidad la detección de microdeleciones y microduplicaciones en todo el genoma que pueden ser causantes de RM. Estos desequilibrios crípticos, que no pueden ser diagnosticados mediante el estudio citogenético convencional, también presentan un patrón de herencia dominante y acostumbran a asociarse con retraso mental sindrómico.⁹
El objetivo del presente trabajo consiste en profundizar en el conocimiento del retraso mental autosómico dominante, tanto de origen monogénico como causado por desequilibrios cromosómicos crípticos. En relación con los primeros, nos centraremos en la neurofibromatosis tipo 1, la esclerosis tuberosa y la distrofia miotónica de Steinert.

Neurofibromatosis tipo 1

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es una de las enfermedades neurocutáneas hereditarias más comunes. Constituye uno de los trastornos monogénicos que más frecuentemente cursa con afección del sistema nervioso, caracterizándose por un crecimiento celular y diferenciación tisular anómalos. Se transmite de forma autosómica dominante y su prevalencia se estima en 1 cada 4 000 individuos.^10,11
La NF1 se caracteriza clínicamente por la presencia de manchas café con leche, neurofibromas, efélides axilares o inguinales o de ambos tipos, gliomas del nervio óptico, nódulos de Lisch y lesiones óseas características. Los criterios diagnósticos de la enfermedad fueron establecidos por la NIH Consensus Development Conference de 1988.^12-15
Ahora bien, las dificultades cognitivas son la complicación más común entre estos pacientes. El retraso mental suele presentarse únicamente en el 4%-8% de los casos de NF1, pero la mayoría de los afectados tienen un IQ en el rango bajo de la mediana. Además, el 30%-60% de los individuos con NF1 presentan dificultades de aprendizaje y también son comunes los problemas de comportamiento. Estas disfunciones cognitivas se han intentado correlacionar con los llamados objetos brillantes no identificados (UBO, del inglés unidentified bright objects), unas imágenes hiperintensas visibles mediante resonancia magnética nuclear cerebral en pacientes con NF1, aunque dicha asociación no se ha observado en todos los estudios.^11-12,16-17
También cabe destacar que en pacientes con NF1 se ha observado –con respecto a la población general– una mayor frecuencia de macrocefalia, talla baja, xantogranolomas juveniles, angiomas, zonas de hipopigmentación, hipertensión, alteraciones esqueléticas, osteoporosis u osteopenia, malformaciones cardíacas, tumores benignos y malignos y epilepsia.^{12,15-16,18-19}
A pesar de que la NF1 tiene una penetrancia del 100%, todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad, incluido el RM, están sujetas a una gran variabilidad en cuanto a su expresión y gravedad, tanto interfamiliar como intrafamiliar, lo que indica que probablemente hay participación de genes modificadores.¹⁶ Como consecuencia, una buena correlación genotipo-fenotipo no puede establecerse, con excepción de los casos de grandes deleciones, que siempre se asocian a fenotipos más graves.^16,20,21 También es importante destacar que la NF1 es una enfermedad progresiva y de evolución impredecible, y que la edad es uno de los factores que más intervienen en la variación de su expresión.²²
El gen causante de la enfermedad es NF1, situado en la región cromosómica 17q11.2.^23-25 Presenta una elevada variabilidad mutacional y una tasa de mutación espontánea 100 veces superior a la media, lo que explica que el 50% de los casos sean esporádicos.^15,26
El producto del gen NF1 es la neurofibromina, una proteína que se expresa principalmente en el sistema nervioso.²⁶ Su característica principal es que actúa como supresor tumoral, ya que reduce la proliferación celular promoviendo la inactivación del proto-oncogén Ras. Mutaciones en NF1 comportan una pérdida de función de la proteína neurofibromina. Consecuentemente, Ras se encuentra más activo y, por consiguiente, también hay una mayor activación de mTOR (mammalian target of rapamycin), de manera que hay proliferación y crecimiento celular. Además, la neurofibromina también tiene control sobre la actividad adenilil ciclasa, que vía proteína quinasa A (PKA) también regula el crecimiento celular.^16,27 Se cree que éstos son los mecanismos responsables de la formación de tumores asociados a la NF1 y también de las deficiencias cognitivas observadas en estos pacientes.^12,28,29
Todavía no se dispone de tratamiento para la enfermedad, aunque en los últimos años se han hecho progresos relevantes. Ya se dispone de un modelo animal para NF1, que consiste en ratones heterocigotos para la mutación del gen NF1. Estos, al ser tratados con lovastatina, que revierte la actividad de Ras, han mostrado una mejora en el aprendizaje y la memoria. Paralelamente, también se está estudiando el efecto potencial de la rapamicina, ya que se ha observado que líneas celulares tumorales de pacientes con NF1 son sensibles a este fármaco.^16,27

Esclerosis tuberosa

La esclerosis tuberosa (ET) es una enfermedad neurocutánea de herencia autosómica dominante. Se presenta con una frecuencia de 1:6 000, y clínicamente se asocia con manifestaciones neurológicas, dermatológicas, cardíacas, renales, oculares y pulmonares.^30,31
La afección del sistema nervioso central (SNC) es la más relevante de la enfermedad. Se caracteriza por la aparición de múltiples tumores benignos conocidos como hamartomas, que se clasifican en tuberomas corticales, nódulos subependimarios y astrocitomas de células gigantes subependimarios. Además, el 80%-90% de los afectados de ET presentan epilepsia, el 50% retraso mental, y el 50%, autismo u otras alteraciones del comportamiento.^30,31
Los hamartomas también aparecen en riñones, corazón y ojos. Los primeros reciben el nombre de angiomiolipomas, y en el corazón hablamos de rabdomiomas cardíacos. Estos últimos suelen desarrollarse durante la vida fetal y desaparecer posteriormente.^32-34
En cuanto a las manifestaciones dermatológicas, la enfermedad se caracteriza por la presencia de angiofibromas faciales en forma de alas de mariposa, manchas hipopigmentadas de forma oval, placas de aspecto de cuero sin curtir en la región lumbosacra (shagren patches) y fibromas periungueales o ungueales. Estos signos dermatológicos son dependientes de la edad, hecho que dificulta el diagnóstico de la enfermedad en los niños.^31,32
Por otra parte, algunos afectados de ET (2%-3%) presentan linfangioleiomiomatosis, una lesión pulmonar caracterizada por la infiltración obstructiva de células de músculo liso en el septo alveolar, bronquiolos y vasos linfáticos y sanguíneos.³⁵
La ET es una enfermedad genéticamente heterogénea, causada por un amplio espectro de mutaciones en los genes TSC1 y TSC2, localizados en las regiones cromosómicas 9q34 y 16p13.3, respectivamente.^36,37 La mayoría de los casos son esporádicos y causados por mutaciones en TSC2.^30,31,38
A pesar de que la penetrancia de la enfermedad parece ser completa, es importante remarcar que la repercusión fenotípica es muy variable, incluso en miembros de la misma familia, lo cual sugiere la participación de factores modificadores de la expresión.^32,39 Consecuentemente, el establecimiento de una correlación genotipo-fenotipo resulta generalmente difícil. No obstante, parece que los casos que presentan mayor gravedad son causados por mutaciones en TSC2, y que la pérdida simultánea de los genes contiguos TSC2 y PKD1 (el gen de la poliquistosis renal 1) se asocia a ET con una presentación muy temprana y grave de poliquistosis renal.^38,40
Los genes TSC1 y TSC2 codifican para las proteínas hamartina y tuberina, respectivamente, que actúan como supresores tumorales.⁴¹ Se ha observado que varias manifestaciones clínicas de la enfermedad, como los hamartomas, siguen el modelo de los dos eventos (two-hit model) para genes supresores de tumores. Es decir, la lesión aparece únicamente cuando la mutación germinal en un alelo de TSC1 o TSC2 se complementa con una segunda mutación somática en el otro alelo (pérdida de heterocigosidad).^30,32,39,42
En cuanto a los mecanismos moleculares de la enfermedad, se conoce que la hamartina y la tuberina forman un heterodímero que medía la inhibición de mTOR. Mutaciones en TSC1 y TSC2 impiden la función inhibitoria del complejo hamartina/tuberina y, por consiguiente, hay un incremento en la actividad de mTOR, que resulta en crecimiento y proliferación celular, al igual que sucedía con la neurofibromatosis tipo 1. Además, varios estudios sugieren que el dímero también está involucrado en otras rutas de señalización celular. Se piensa que estas anomalías en los procesos de señalización, junto a las anomalías estructurales cerebrales y la epilepsia, son las responsables de las manifestaciones neurocognitivas de la enfermedad.^{30-31,39,43-44}
En la actualidad tampoco se dispone de un tratamiento específico para la ET, pero hay perspectivas optimistas de futuro en cuanto a la terapia con rapamicina, ya que modelos murinos tratados con este fármaco han mostrado inhibición del crecimiento de los hamartomas y mejora de la disfunción cognitiva.^30,39,44-46

Distrofia miotónica de Steinert

La distrofia miotónica de Steinert (DMS) es la forma más común de distrofia muscular del adulto. Se asocia a manifestaciones multisistémicas, que incluyen miotonía, distrofia muscular, defectos de la conducción cardíaca, hipogonadismo, cataratas, resistencia a la insulina y, algunas veces, deficiencias cognitivas. Presenta una incidencia de 1:8 000 y un patrón de herencia autosómico dominante.⁴⁷
En función del momento de aparición de los primeros signos clínicos se han establecido tres formas de la enfermedad: juvenil-adulta, infantil, y congénita. La forma de aparición en la edad adulta cursa con leve sintomatología, como cataratas y miotonía asintomática. Cuando la enfermedad se presenta durante la infancia suele caracterizarse por debilidad muscular facial y de las extremidades distales y pueden aparecer deficiencias cognitivas. La forma congénita es la más grave, e incluye hipotonía, insuficiencia respiratoria, disfagia, y retraso mental.^47,48
La DMS está causada por la expansión de un triplete CTG localizado en el extremo 3’ no traducido del gen DMPK, que se sitúa en la región cromosómica 19q13.3. El número de repeticiones CTG en la población general varía de 4 a 37, mientras que los individuos afectados presentan expansiones por encima de 50 y pueden superar las 4 000 repeticiones.^48,49
El tamaño de la expansión está relacionado de forma directa con la gravedad de la enfermedad e inversamente con la edad de presentación, aunque dicha asociación es aplicable, sobre todo, a expansiones de menos de 400 repeticiones.^50,51 Asimismo, parte de la variabilidad clínica que presenta la enfermedad está relacionada con la presencia de mosaicismos somáticos en determinados tejidos.⁵²
También es importante destacar que la DMS está sujeta a anticipación, fenómeno que consiste en una mayor afección y edad de presentación más temprana de la enfermedad en generaciones sucesivas, que se explica por la inestabilidad meiótica de la mutación, más evidente en el caso de transmisiones maternas de la enfermedad.⁵³
En relación con la patogénesis de la enfermedad, la hipótesis más aceptada en la actualidad es la de ganancia de función de los ARN que tienen la expansión de tripletes. Se cree que estos ARN expandidos se unen de forma aberrante a proteínas de unión a ARN que regulan el splicing y alteran su funcionamiento. Como consecuencia, se produce una alteración del splicing de varios transcritos, que resulta en proteínas anómalas, hecho que explicaría el amplio rango de anomalías fenotípicas de la enfermedad. Dos ejemplos de proteínas alteradas debido a los defectos de splicing son tau y el canal de cloro 1, responsables de las disfunciones neurológicas y la miotonía, respectivamente.^48,53
Todavía no se dispone de tratamiento para la DMS, pero se ha sugerido que las terapias enfocadas a disminuir el efecto tóxico de las repeticiones del triplete pueden tener un efecto beneficioso.⁵⁵

Desequilibrios crípticos

La asociación entre anomalías cromosómicas y retraso mental es ampliamente reconocida en la actualidad. Entre las anomalías cromosómicas estructurales cabe destacar los desequilibrios cromosómicos crípticos, que consisten en deleciones y duplicaciones submicroscópicas que no pueden detectarse mediante técnicas de citogenética convencional. Estos desequilibrios presentan un patrón de herencia autosómico dominante, aunque la mayoría de los casos se producen de novo o son el resultado de una herencia en forma desequilibrada de reorganizaciones cromosómicas parentales. A pesar de que estas anomalías normalmente se asocian a cuadros sindrómicos que suelen incluir retraso mental, es importante remarcar que la gravedad fenotípica depende del tamaño, la riqueza génica y la función de los genes de la región implicada.⁵
Algunos de estos desequilibrios crípticos que dan lugar a síndromes microdelecionales o microduplicacionales fueron clínicamente descritos tiempo atrás. Este es el caso del síndrome de DiGeorge, considerado en la actualidad el síndrome microdelecional intersticial más frecuente (1:3 000).⁵⁶ Consiste en la deleción de la región cromosómica 22q11.2 y se asocia principalmente a dificultades de aprendizaje, inmunodeficiencia, anomalías cardíacas congénitas, e hipocalcemia neonatal.⁵⁷ Los primeros artículos que hacían referencia a este síndrome aparecieron a finales de los años ’60, pero no fue hasta 1981 que éste se asoció a la deleción de 22q11, gracias al estudio de una familia con una traslocación que involucraba esta región.^58,59
No obstante, ha sido con la aparición de la hibridación genómica comparada basada en array (array-CGH) que el número de desequilibrios crípticos descritos ha incrementado de forma exponencial. El array-CGH es en una técnica molecular de alta resolución que permite la detección de duplicaciones y deleciones en todo el genoma en un único ensayo.Antes de su aparición también se utilizaban otras técnicas moleculares con la misma finalidad, aunque el número de loci que podían ser estudiados era limitado. Una de estas técnicas es la hibridación in situ fluorescente (FISH), que ha sido y sigue siendo la técnica de elección para el estudio de síndromes microdelecionales clínica y molecularmente bien establecidos. Además, debido a que la mitad de las anomalías cromosómicas estructurales con repercusión fenotípica involucran de una manera u otra los subtelómeros de los cromosomas y éstos presentan mucha riqueza génica, el FISH también ha sido ampliamente utilizado para el estudio de estas regiones. Otra técnica molecular a destacar es la multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), que en la actualidad está reemplazando a la FISH como técnica de elección para el estudio de las regiones subteloméricas.^5,9,60-62
Estas técnicas moleculares están permitiendo establecer la etiología del retraso mental en una mayor proporción de casos que cuando únicamente se disponía del estudio citogenético convencional. Así, si el cariotipo muestra desequilibrios hasta en un 9.5% de los casos de retraso mental sin diagnóstico clínico, el estudio de las regiones subteloméricas y el array-CGH en pacientes con RM y cariotipo normal revela anomalías crípticas en un 5.1% y 10%-17% de los casos, respectivamente.^3,5,63-72

Conclusiones

El retraso mental es una entidad clínica que se presenta con alta frecuencia en la población general y obedece a múltiples causas. El de origen genético es etiológicamente heterogéneo y suele presentarse formando parte de cuadros clínicos más complejos.
En esta revisión nos hemos centrado en el retraso mental de transmisión autosómica dominante, haciendo énfasis en el de origen monogénico con elevada incidencia (neurofibromatosis tipo 1, esclerosis tuberosa y distrofia miotónica de Steinert) y en el causado por desequilibrios cromosómicos crípticos. Todos ellos presentan un efecto pleiotrópico, lo que les convierte, en una alta proporción de casos, en enfermedades graves.
La neurofibromatosis tipo 1 y la esclerosis tuberosa se asocian a un crecimiento y proliferación celular anómalos, debido a mutaciones en genes supresores de tumores. Ambas presentan una alta proporción de casos esporádicos y una gran variabilidad clínica. En cambio, la distrofia miotónica de Steinert es una enfermedad neuromuscular causada por una mutación dinámica que permite establecer una buena correlación genotipo-fenotipo y explicar el fenómeno de anticipación propio de la enfermedad.
En relación con los desequilibrios cromosómicos crípticos, éstos mayoritariamente se producen de novo y su gravedad fenotípica depende del tamaño, la riqueza génica y la función de los genes de la región implicada.
A pesar de los constantes avances en todas las entidades clínicas descritas en esta revisión, todavía no existe tratamiento etiológico para ninguna de ellas. Por lo tanto, el diagnóstico precoz, el prenatal y, sobre todo, el asesoramiento genético son las únicas formas disponibles para prevenir estas enfermedades en la actualidad.

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