Introducción
La oncoproteína del receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano HER-2/neu o c-erbB-2 se
sobreexpresa en 20% a 25% de las neoplasias invasivas de la mama.
Estudios previos habían apoyado la importancia de dicha
sobreexpresión como factor marcador pronóstico independiente de
evolución clínica, como elemento predictivo para el éxito de la
terapia basada en la doxorrubicina y en la enfermedad metastásica
para el beneficio del anticuerpo antiHER-2, denominado
trastuzumab. La sobreexpresión proteica del HER-2 es generalmente
una consecuencia directa de la amplificación genética. Actualmente
la inmunohistoquímica (IH) y la hibridación in situ por
fluorescencia (HISF) son los métodos utilizados para la detección
del HER-2 y los estudios iniciales demostraron mejor correlación
clínica con la HISF que con las pruebas de IH. Sin embargo,
comentan los autores, en muchos de esos análisis las pruebas por
IH no fueron adecuadamente optimizadas, por lo que las
comparaciones son de utilidad relativa.
Métodos
Entre el 1 de enero de 1999 y el 15 de mayo de 2003 se
incluyeron 2 963 pacientes con edad media de 56 años que
presentaban neoplasias de mama en un programa de control de
calidad y seguridad para el rastreo del HER-2, acompañado por una
evaluación IH en paralelo. El motivo para requerir dicho rastreo
fue determinar el estado genético del HER-2/neu en las
secciones tumorales con resultado IH indeterminado de puntuación
2+ (52%), confirmar la amplificación genética en las secciones
tumorales con puntuación positiva 3+ (24%) y verificar el estado
genético en las secciones tumorales con resultados de puntuación
negativos: 0 o 1+ (23%).
Los cortes de tejidos fueron desparafinizados y rehidratados antes
de su incubación y los estudios de HISF para determinar el estado
genético del HER-2 se evaluaron mediante el empleo de reagentes.
Se llevó a cabo una cantidad de análisis retrospectivos sobre un
esquema regular y, además de la revisión mensual de las pequeñas
secciones tumorales aleatorizadas, se incluyeron revisiones
dirigidas hacia todos los cortes tumorales falsos positivos y
falsos negativos, y se identificaron las posibles fuentes de
discrepancia para las revisiones futuras. El programa de control
de calidad y seguridad incluyó también revisiones a ciego
periódicas de las secciones teñidas por IH de los resultados
obtenidos por HISF, con comparaciones intraobservador e
interobservadores.
Resultados
Se efectuaron 3 270 tests clínicos de HER-2 por HISF, sobre
los 2 063 especímenes provenientes de pacientes con neoplasias de
mama. Entre éstos, 2 933 exámenes fueron exitosos y 2 913 muestras
de tumores mamarios presentaban resultados disponibles de ambas
pruebas de IH e HISF. El índice de fracaso de la HISF fue del 5% y
el de la IH del 0.08% luego de una segunda y última prueba.
Cuando se presumió que la HISF podría ser el método estándar de
rastreo, el valor predictivo positivo de las puntuaciones por IF
de 3+ fue de 91.6%, y el valor predictivo negativo de una
puntuación de 0 o 1+, de 97.2%.
El tiempo medio de procedimiento fue de 36 horas para la HISF y de
4 horas para la IH, mientras que el tiempo medio empleado por los
patólogos para interpretar las pruebas fue de 7 minutos para la
HISF, y de 45 segundos para la IH.
El índice de concordancia entre las pruebas de IH e HISF fue del
64.9%, cuando las puntuaciones 2+ y 3+ de las secciones tumorales
se tomaron en conjunto. Sin embargo, cuando se excluyó el grupo
con 2+, dicho índice de concordancia aumentó al 96.1%. Entre las
secciones de tumores negativas por HISF, solamente 1.2% tenía
puntuación por IH 3+, y las secciones remanentes fueron negativas
(58.5%) o indeterminadas (40.3%).
Cuando los resultados positivos por HISF se dividieron en niveles
de amplificación genética bajos y altos, sólo el 2.8% del grupo de
nivel alto tuvo resultados por IH negativos, y la mayoría de esas
secciones tumorales tenían puntuaciones por IH de 3+ (77.9%) o 2+
(19.3%). En el grupo de nivel bajo, el 32.7% tenía puntuación por
IH de 3+, y los resultados de las pruebas remanentes demostraron
predominantemente puntuación 2+ (54.9%), con 12.5% de resultados
negativos por IH.
Comentario
Los métodos de rastreo para el HER-2 son actualmente
discutidos en forma acalorada entre los patólogos y oncólogos
involucrados en el manejo de las neoplasias de la mama, sin llegar
a un acuerdo sobre las prácticas estandarizadas. Si bien los
patólogos generalmente efectúan el rastreo inicial por IH, con
confirmación por medio de HISF para los resultados indeterminados
del rastreo por IH, los estudios clínicos con trastuzumab
informaron mayor valor predictivo de la HISF para la respuesta al
tratamiento, lo que sugiere que debería ser empleado como examen
inicial. Sin embargo, cuando los resultados por IH con
puntuaciones 3+ se analizaron separadamente de los resultados
indeterminados 2+ en los mismos ensayos, la IH fue predictiva de
la respuesta.
El trastuzumab actúa a nivel proteico y no a nivel genético, y si
bien ese nivel proteico refleja directamente el estado genético y
puede por lo tanto ser determinado por HISF, los datos muestran
que la respuesta a trastuzumab en pacientes con puntuaciones por
IH positivas está presente con independencia de la amplificación
genética, lo que argumenta a favor de la existencia de un
mecanismo alternativo de sobreexpresión proteica distinto de la
amplificación genética. La expresión proteica como elemento
predictivo de la respuesta clínica independientemente del estado
genético, apoya una verdadera base biológica para la discrepancia
entre los dos métodos.
Otra área de interés es la significación clínica incierta de la
amplificación genética de nivel bajo. De acuerdo con los autores,
ningún estudio previo había informado acerca de la relación entre
dicha amplificación de nivel bajo y la respuesta al trastuzumab.
Es posible que esa categoría de pacientes pueda estar
correctamente clasificada clínicamente como indeterminada para la
amplificación. Hasta que estén disponibles datos que evalúen esa
amplificación de nivel bajo, todos los otros pacientes elegidos
cuyos resultados de los tests se encuentren comprendidos dentro de
esa gama, continuarán recibiendo trastuzumab sin determinación
segura de su respuesta al tratamiento. En el presente ensayo, la
fracción de los pacientes con amplificación de nivel bajo
constituyó el 47.4% de las secciones tumorales positivas.
Este estudio demostró correlación muy estrecha entre la IH y la
HISF como parte de un programa de control de calidad y seguridad.
Los resultados negativos de las pruebas por IH predijeron
adecuadamente los resultados por HISF en el 97.2% de las secciones
tumorales, con índice de falsos negativos del 2.8%, y las razones
para estos muy bajos resultados son multifactoriales. Incluyen la
interpretación de los resultados en la misma institución, y que el
rastreo por HISF ha mejorado el control de calidad y seguridad del
análisis por IH del HER-2 en la institución. De la misma manera,
algunos de los elevados índices de falsos negativos y falsos
positivos por IH son secundarios a múltiples factores; se podría
enumerar la falta de adhesión a medidas estrictas de control de
calidad para aceptar o rechazar el resultado de una prueba, y la
ausencia de programas internos de control para identificar las
sobrepuntuaciones o subpuntuaciones de los resultados obtenidos
por medio de la IH.
Las consideraciones de tipo prácticas y económicas tienden a
favorecer a la IH sobre la HISF como elemento de detección
inicial; estos datos son muy importantes debido a la alta
incidencia de las neoplasias mamarias.
El tiempo adicional destinado para el rastreo y la puntuación por
medio de la HISF por los patólogos, es también
desproporcionadamente elevado en comparación con la IH.
El análisis inicial por IH y la confirmación de los resultados
indeterminados por HISF ha sido propuesto por muchos
investigadores, señalan los autores, y algunos sugirieron la
confirmación de los resultados tanto positivos como indeterminados
por medio de la HISF. Otros estudios favorecen la detección por
medio de la HISF cono examen inicial.
En conclusión, el rastreo seguro del HER-2 para las neoplasias de
la mama se puede obtener empleando IH con análisis complementario
por HISF, para aprovechar las fortalezas de cada una de esas
tecnologías. Tal algoritmo de abordaje resulta especialmente
importante dado el número en aumento de biomarcadores predictivos
y pronósticos en oncología.
Manejo de Mujeres Posmenopáusicas con Hemorragias
Malmö, Suecia
La determinación del espesor del endometrio es un método simple y seguro para la estimación del riesgo de neoplasias endometriales en mujeres posmenopáusicas con hemorragias.
Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 18(1):125-143, Feb 2004
Autores:
Epstein E y Valentin L
Institución/es participante/s en la investigación:
Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Lund, Malmö, Suecia
Título original:
[Managing Women with Post-Menopausal Bleeding]
Título en castellano:
LA DETERMINACION DEL ESPESOR ENDOMETRIAL ES UN METODO CONFIABLE PARA
DETECTAR NEOPLASIAS EN POSMENOPAUSICAS CON HEMORRAGIAS
|
Normas para el manejo de mujeres posmenopáusicas con
hemorragias
Las hemorragias en la posmenopausia (HPM) constituyen el
síntoma más común del cáncer de endometrio, por lo que todas las
mujeres que presenten dicho signo deben ser evaluadas
exhaustivamente. Luego de efectuar el examen clínico y el
extendido cervical deben ser sometidas a examen ecográfico
transvaginal, ya que dicha estrategia como elemento de
investigación primaria parece ser más efectiva en relación con su
costo que la biopsia de endometrio. La hidrosonografía o ecografía
transvaginal suplementada con infusión salina puede ayudar incluso
a identificar el método de biopsia más adecuado cuando ésta se
requiera. Existe gran evidencia científica de que las
determinaciones del espesor endometrial por ecografía transvaginal
(ET) pueden discriminar en forma segura entre las mujeres con
riesgo de cáncer endometrial bajo y alto, si se utiliza un valor
de corte de 5 mm o superior para definir el endometrio patológico.
Determinación del espesor del endometrio
La medición del endometrio en las mujeres posmenopáusicas es
frecuentemente más dificultosa que en las mujeres de edad fértil
debido a la posición más vertical del útero, a la presencia de
calcificaciones vasculares, y al límite más difuso entre el
endometrio y el miometrio. En las mujeres cuyo útero no puede ser
evaluado el cáncer endometrial es común y, cuando el endometrio es
indistinguible o no determinable, el examen debe ser interpretado
como no diagnóstico y se deben emplear otros métodos para su
evaluación. La hidrosonografía es de utilidad en esos casos, ya
que permite visualizar más claramente el endometrio, medir su
espesor y elegir el procedimiento adecuado de muestreo cuando se
requiera.
La reproducibilidad intraobservador e interobservadores de la
medición del espesor endometrial parece ser clínicamente
aceptable; dos metaanálisis y un consenso recientes referentes a
la capacidad de la ET para detectar patología endometrial en
mujeres con HPM concluyeron que el valor predictivo negativo de un
endometrio de 4 mm o menos era muy alto. Estos análisis
demostraron que el posible índice negativo asociado con el
endometrio delgado era de 0.1, sin tener en cuenta el tipo de
terapia de reemplazo hormonal (TRH) empleada. Al utilizar un valor
de corte de 5 mm o más para definir patología endometrial, la ET
identificó el 95% de las mujeres con patología del endometrio
entre aquellas que no empleaban TRH, y al 91% de aquellas que la
utilizaban, aunque sin diferencias estadísticamente
significativas. Sin embargo, el índice de falsos positivos fue
mayor entre las mujeres que utilizaron TRH (23%), que entre las
que no la emplearon (8%), posiblemente este índice pueda
disminuirse si el espesor del endometrio es determinado dentro de
la semana posterior a la ingesta de progestágenos entre las
mujeres con TRH secuencial.
Manejo de mujeres con HPM y endometrio de 4 mm o menor
Existe muy poca evidencia científica para responder la
pregunta acerca de si es seguro no realizar una toma de muestra
endometrial en mujeres con HPM y engrosamiento del endometrio
menor o igual a 4 mm, o si debe realizarse dicho muestreo. Si bien
se sabe que el riesgo entre esas mujeres es muy bajo (0.1% a 1%) y
que no presentan mayores probabilidades de presentar cáncer de
endometrio en etapas posteriores de la vida que la población
general, al omitir ese examen no se podrán detectar
aproximadamente 4% de las neoplasias. Por otra parte, no se conoce
la seguridad de los distintos métodos de muestreo endometriales en
dichas mujeres.
Los resultados de un estudio aleatorizado y un ensayo prospectivo
sugieren que si las mujeres con HPM y endometrio menor o igual a 4
mm son controladas por medio de ecografía, se debe efectuar toma
de muestra si el endometrio aumenta su espesor a 5 mm o más. De
todas maneras, el riesgo de cáncer de cuello de útero puede ser
mayor en las mujeres con HPM y endometrio delgado, debido a que en
ellas es probable que no se encuentre la causa de la hemorragia,
ya que las pequeñas neoplasias cervicales pueden no ser
diagnosticadas por medio de la ecografía transvaginal. Por lo
tanto, es necesario efectuar el extendido citológico cervical en
todas las mujeres con HPM, y es particularmente importante si no
se llevan a cabo dilatación fraccionada y legrado.
Manejo de las mujeres con HPM y engrosamiento del endometrio de
5 mm o más
En estos casos se debe efectuar biopsia de endometrio, debido
a que el 80% de las pacientes presentan patología endometrial,
fundamentalmente con un patrón de crecimiento focal, en el cual la
dilatación y el legrado fracasan frecuentemente. Para obtener un
diagnóstico confiable, a estas pacientes se les debe efectuar
histeroscopia operatoria para que las lesiones focales puedan ser
removidas completamente bajo visión directa. Además, existe
evidencia que demuestra que todas las lesiones polipoides en la
cavidad uterina de mujeres con HPM deben ser completamente
extraídas para comprobar su benignidad o no, evitar su mayor
crecimiento futuro y debido a que tanto los pólipos como la
hiperplasia endometrial parecen ser factores de riesgo para el
desarrollo de cáncer de endometrio.
Hidrosonografía
La sensibilidad de la hidrosonografía con respecto a la
detección de las lesiones focales en crecimiento intrauterino
oscila entre 93% y 100%, la especificidad es de 75%, el valor
predictivo positivo de 93%, y el negativo de 80%, con índice de
falsos positivos entre 6% y 15% cuando se utiliza histeroscopia o
histerectomía como parámetro de referencia, si bien no puede
distinguir entre las lesiones benignas y malignas. El método
presenta ventajas frente a la histeroscopia ambulatoria, ya que es
menos doloroso, mejor tolerado por las pacientes, menos costoso,
fácil de aprender y rápido de realizar.
Algunos médicos utilizan para su práctica catéteres de
alimentación pediátricos que son más suaves y plegables, aunque
otros prefieren un catéter de inseminación rígido con extremo
flexible, que es más fácil de insertar a través del cuello con
instrumentación adicional mínima.
La cantidad de exámenes hidrosonográficos subóptimos disminuye con
la mayor experiencia y, en el caso de estenosis cervical, escasa
visualización de la cavidad por burbujas de aire o posición
uterina desfavorable, éstas pueden ser solucionadas pasando una
sonda uterina a través de la estenosis cervical, llenando el
catéter antes de la inserción para evitar las burbujas de aire y
manejando la posición uterina con la mano libre.
Si bien no existen estudios específicamente diseñados para
analizar si el método afecta el pronóstico del cáncer de
endometrio por facilitación de la diseminación de células
malignas, la experiencia actual con la histeroscopia previa a la
histerectomía no hace presumir ningún efecto negativo.
Los vasos que entran al endometrio pueden también ser visualizados
por examen mediante ecografía Doppler color, la presencia de un
"vaso de alimentación" puede predecir la presencia de lesión focal
uterina. La sensibilidad es de aproximadamente 88% y la
especificidad oscila en los estudios clínicos realizados entre 48%
y 62%.
Estimación del riesgo de cáncer de endometrio por medio de
otros métodos de determinación del espesor endometrial
En una población no seleccionada de mujeres con HPM, la
probabilidad de cáncer de endometrio es aproximadamente 10 veces
menor en las pacientes con TRH que entre las que no la emplean, ya
que en aquéllas la hemorragia es mayormente debida a trastornos
disfuncionales más que por anormalidades orgánicas. Además, el
empleo de TRH combinada en forma continua puede reducir el riesgo
de cáncer uterino. Por otra parte, varios autores encontraron que
el aumento del índice de masa corporal y la diabetes eran factores
independientes de riesgo para el cáncer de endometrio.
Ciertas características ecográficas son sugestivas de pólipos
endometriales y otras de cáncer de endometrio. Sin embargo, las
conclusiones de los datos extraídos de los estudios que tratan de
determinar la capacidad de la morfología endometrial para predecir
el diagnóstico histopatológico en las mujeres con HPM son
controvertidas.
Varios autores encontraron que el volumen del endometrio
determinado por ecografía tridimensional resultaba superior a la
medición del espesor endometrial para la detección de las
neoplasias, con sensibilidad de 100% y especificidad de 99%. Sin
embargo, cuando se midió el volumen en forma prospectiva, la
sensibilidad cayó a 70% y la especificidad se mantuvo en 98%. Los
resultados son, por lo tanto, controvertidos y el valor clínico de
la ecografía tridimensional para el diagnóstico de estas entidades
resulta incierto.
Otros autores propusieron el empleo del Doppler espectral para
examinar las arterias uterinas endometriales o subendometriales;
algunos resultados sugieren su utilidad para diferenciar el
endometrio benigno del maligno, si bien otros no han encontrado
resultados convincentes.
Las imágenes ecográficas con Doppler de potencia muestran la
intensidad de desplazamiento del espectro Doppler y reflejan el
número de eritrocitos que fluyen a través de los vasos sanguíneos,
por lo que presentan gran capacidad para visualizar los vasos
irregulares y tortuosos, lo que las convierte en una técnica para
determinar y caracterizar los vasos intratumorales. Los resultados
de los estudios emprendidos son diversos y aunque las
ramificaciones vasculares tendieron a ser más comunes entre las
mujeres con neoplasias que entre aquellas con endometrio indemne
(90% versus 64%) la diferencia no fue estadísticamente
significativa.
Resumen
La determinación del espesor endometrial por medio de la
ecografía transvaginal en mujeres con HPM discrimina con seguridad
entre aquellas con riesgo de cáncer de endometrio alto y bajo.
Resulta adecuado un valor de corte de 5 mm o más para indicar
patología del endometrio para todas las mujeres, sin tener en
cuenta el empleo o no de TRH, si bien el índice de falsos
positivos es mayor entre las pacientes que reciben TRH. En las
mujeres en que no puede determinarse el espesor del endometrio la
patología endometrial es común, por lo que se requiere mayor
evaluación diagnóstica. Resulta razonable no efectuar toma de
muestra del endometrio en mujeres cuyo espesor es de 4 mm o menos,
aunque las consecuencias de esta estrategia a largo plazo deben
ser más investigadas. La patología de endometrio es muy común
entre las mujeres con HPM y endometrio de 5 mm o más; casi todas
las lesiones patológicas demuestran patrón de crecimiento focal en
la histeroscopia. La dilatación fraccionada, el legrado y las
tomas de muestras únicas por consultorio externo frecuentemente
fracasan para remover las lesiones de crecimiento focal, por lo
que deben ser extraídas empleando hidrosonografía o histeroscopia
en el consultorio, en todas las mujeres con HPM y endometrio de 5
mm o más. La hidrosonografía puede detectar en forma rápida y
segura las lesiones focales, con sensibilidad del 93% al 100% y
especificidad entre el 85% y el 94%. Posiblemente pueda utilizarse
la presencia de "vasos de alimentación" en los exámenes por
ecografía Doppler para predecir la existencia de lesiones focales,
y podría ser además de utilidad en los casos de fracaso de la
hidrosonografía. Si se detectan lesiones focales en crecimiento se
debe efectuar su resección histeroscópica.
En conclusión, señalan los autores, la determinación del espesor
del endometrio es un método simple y seguro para estimar el riesgo
de neoplasia endometrial entre las mujeres con HPM; en tanto que
la contribución de la evaluación de la morfología por ecografía,
Doppler espectral, Doppler color o de potencia y ecografía
tridimensional con o sin infusión salina en la cavidad uterina
resultan todavía métodos inciertos para el correcto diagnóstico
del cáncer de endometrio.
Identificación y Manejo de las Predisposiciones Hereditarias en las Neoplasias de Mama y de Ovario(actualización a 2004)
Marsella, Francia
Estudio de revisión sobre la variabilidad de las posiciones tomadas frente a la identificación y el manejo de las predisposiciones hereditarias relacionadas con las neoplasias de mama y de ovario.
Bulletin du Cancer 91(3):219-237, Mar 2004
Autores:
Eisinger F, Bressac B, Castaigne D y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación:
Département d'Oncogénétique, Institut Paoli-Calmettes, Marsella, Francia
Título original:
[Identification et Prise en Charge des Prédispositions Héréditaires aux Cancers du Sein et de l'Ovaire (Mise à Jour 2004)]
Título en castellano:
CONTROVERSIAS EN EL MANEJO DE FACTORES HEREDITARIOS EN NEOPLASIAS DE MAMA Y DE OVARIO
|
Introducción
Un grupo de expertos se reunió por iniciativa del Ministerio
de Salud de Francia para actualizar en 2004, las recomendaciones
publicadas en 1998 y 1999.
Epidemiología
En lo que respecta al número de neoplasias que se desarrollan
en personas con predisposición genética, se puede retener la cifra
de 5%. La frecuencia de las personas portadoras de una mutación
constitucional deletérea (MCD) de BRCA1 o BRCA2 puede ser estimada
en 1 persona cada 300 a 800, y el riesgo de estar afectada por
cáncer de ovario antes de los 45 años es del 10% en caso de
mutación de BRCA1 y de menos del 1% en caso de mutación de BRCA2.
El riesgo anual de cáncer contralateral en una mujer afectada por
neoplasia de mama puede ser evaluado entre 3.8% y 6.4% para BRCA1,
y entre 2.1% y 4.2% para BRCA2.
Los diferentes pronósticos de las neoplasias de mama o de ovario
entre las mujeres con MCD de BRCA son motivo de debate, pero sin
impacto sobre las decisiones terapéuticas.
Entre las portadoras de una MCD de BRCA los riesgos conciernen
principalmente a la mama y al ovario, aunque igualmente se puede
producir: riesgo mayor probable de cáncer de páncreas, en
particular para BRCA2; falta de confirmación para el riesgo de
melanoma; riesgo mayor muy importante para cáncer de trompas de
Falopio; falta muy probable de riesgo mayor para el cáncer
colorrectal.
No es posible hasta hoy decidir si la interpretación clínica de
las MCD, es decir el nivel de riesgo evaluado, debe tener o no en
cuenta la historia familiar, al igual que, en caso de ausencia de
mutación deletérea individual en una familia BRCA positiva con
numerosos casos, si existe un real retorno al nivel de riesgo de
la población estándar o si persiste el riesgo levemente más
elevado.
Ningún argumento, fuera de las diferencias entre BRCA1 y BRCA2,
permite otorgarle sentido a que la eventual asociación de las
mutaciones "agresivas" podría aumentar la incidencia de los
cánceres de mama y de ovario, aunque cofactores tales como la
píldora anticonceptiva podrían oponer las variaciones de
incidencias.
Consultas
La finalidad de los exámenes en el curso de la primera
consulta es confirmar o descartar el diagnóstico de enfermedad
genética en una persona que presenta los síntomas; investigar, en
una persona asintomática, las características de uno o varios
genes susceptibles de producir en un plazo dado el desarrollo de
una patología en la misma persona o en su descendencia.
La posición de los expertos de este grupo es considerar que el
equipo multidisciplinario debería poder movilizar a los
especialistas siguientes: cancerólogo, genetista, biólogo con
formación en genética molecular, cirujano, radiólogo, ginecólogo,
psicólogo clínico, médico tratante y a todo otro especialista cuya
presencia pueda ser de utilidad para la discusión de un caso
clínico.
Luego de haber verificado la realidad de la demanda, el objetivo
de la consulta es evaluar la probabilidad de la existencia de una
MCD y describir las posibilidades de descartar o de confirmar
dicha hipótesis por medio de tests de genética molecular; evaluar
los riesgos de neoplasias (RN) en la persona que consulta;
describir las diferentes estrategias adaptadas a los distintos
niveles de riesgo.
Los RN son el promedio ponderado por la probabilidad de tener una
MCD, que va de 1 a 0, de los riesgos observados en caso de MCD
(penetrancia) y en población esporádica. La fase inicial de
cálculo de la probabilidad de que la consultante presente una
anomalía genética es primordial porque condiciona de manera
importante las indicaciones de biología molecular y permite
interpretar un resultado negativo si se trata de un primer
análisis en la familia.
Los elementos que tienen valor predictivo significativo y que
pueden ser utilizados para el cálculo a priori de que una
persona presente una MCD de alguno de los genes conocidos de BRCA
son las características anatomopatológicas de las neoplasias; de
sexo y edad de la persona, y de localización y edad de aparición
de las neoplasias en la familia.
Las informaciones sobre las anomalías genéticas están sometidas a
las reglas clásicas del secreto médico. En lo que respecta a la
realización de pruebas en una persona indemne en primera intención
en una familia, existen dos etapas: la legitimidad del análisis y
su optimización. La legitimidad se obtiene por el consentimiento
de la persona informada y la probabilidad a priori de
encontrar una MCD, que oscila entre un nivel inferior en que no es
recomendado hacer el análisis (probabilidad < 10%) y un nivel
superior en el cual la prueba está recomendada (> 25%). La
información sobre los resultados obtenidos es particularmente
importante, y las pacientes se deben beneficiar con el
ofrecimiento de seguimiento médico, apoyo psicológico y control de
calidad de los procedimientos.
Las pruebas de genética molecular deben ser realizadas en
laboratorios validados y en los cuales se desempeñen médicos
especializados. Los resultados deben contener elementos que
aseguren tanto la identificación del individuo como de la muestra
analizada, y deben ser presentados de manera clara y explicados
por un especialista no biólogo.
Las estrategias de manejo médico son aplicables a dos grupos de
personas: individuos que tienen una MCD e individuos en los que no
se sabe si son portadores o no de una MCD debido a que no se les
realizó el análisis o presentan análisis negativo sin MCD
identificada previamente en la familia. Para guiar las decisiones
en estas personas se han definido tres subgrupos: 1) un nivel por
encima del cual las personas son consideradas como cercanas a las
que presentan una MCD y en quienes se proponen procedimientos, 2)
un nivel muy cercano al de las personas que son consideradas con
riesgo estándar y en quienes las intervenciones no se consideran
adecuadas y 3) entre esos dos niveles existe una categoría
intermedia en la cual las decisiones deberían ser individuales.
Riesgo de cáncer de mama en personas asintomáticas
Detección
Autoexamen de las mamas: no parece ser eficaz en la
población general, por lo que la posición de los expertos es la de
no preconizar dicho examen en las mujeres en riesgo.
Examen clínico por un médico: los datos de la literatura
confirman la eficacia de esta acción aun en caso de antecedentes
familiares, aunque resta por esclarecer la edad de comienzo (¿a
los 20 a 25 años?) y la periodicidad (¿cada 4 a 6 meses?). Se
preconiza para las pacientes con una MCD de BRCA o cuya
probabilidad de tener una MCD es mayor al 5% a 15%.
Semiología radiológica
El análisis de las mamografías de mujeres portadoras de MCD de
BRCA ha demostrado que tienen tendencia a presentar mamas densas
escasamente contrastadas y con textura engrosada. El riesgo de
neoplasia aumenta con la densidad de la mama y éste es el factor
predictivo independiente más significativo de la sensibilidad
mamográfica, que va desde el 98% para las mamas "grasosas" (tipo
de densidad Birads 1 del American College of Radiology)
hasta el 48% para las mamas extremadamente densas.
La confiabilidad de la mamografía es mayor en las mujeres
genéticamente predispuestas que entre las de igual edad sin MCD.
De todas maneras, ningún estudio específico ha puesto en evidencia
alguna relación con la reducción de la mortalidad relativa al
cáncer de mama. La radiosensibilidad mamaria es muy fuerte durante
los primeros 20 años y cae bruscamente luego. Después de los 30
años, el riesgo real para las dosis de rayos X utilizadas es casi
nulo. Estas dosis son mayores cuando la mama es más densa, como en
el caso de las mujeres jóvenes, y más aún en las mujeres
genéticamente predispuestas. Los resultados falsos negativos
producen retardo del tratamiento y no existen datos específicos
que permitan juzgar la importancia del problema de los falsos
positivos. La ecografía complementaria aumenta significativamente
la detección de pequeñas neoplasias, particularmente entre las
mujeres en riesgo, si bien su inconveniente es el de aumentar los
falsos positivos.
La posición de los expertos es preconizar para las mujeres de alto
riesgo un protocolo de manejo estandarizado, la dupla mamografía
con ecografía parece un elemento útil para proponer, reiterándose
la mamografía todos los años.
En presencia de anomalía de Birads 3 es preferible realizar
citopunción con aguja fina o microbiopsia antes que una simple
vigilancia, especialmente si se examina una mujer con MCD.
Si se tienen en cuenta datos recientes acerca de la mayor densidad
de las mamas en las mujeres genéticamente predispuestas, de la
duda concerniente a su sensibilidad potencial a las radiaciones
ionizantes y de la necesidad de comenzar tempranamente la
detección, se aconseja la utilización de los sistemas numéricos
con control de calidad de los aparatos, ya que la dosis de
exposición a los rayos X es menor que con la mamografía
convencional.
Prevención y reducción de riesgos
La anticoncepción oral no puede ser considerada como elemento
de quimioterapia ni como estrategia contraindicada entre las
mujeres con antecedentes familiares de neoplasias de mama o de
ovario, aunque el debate sigue abierto.
La posición de los expertos en cuanto a la terapia de reemplazo
hormonal es considerar que los antecedentes familiares estimados
como no significativos no deben ser tenidos en cuenta durante la
evaluación de los riesgos y beneficios de la terapia hormonal.
No existe ningún estudio prospectivo con quimioprevención llevado
a cabo específicamente entre mujeres con MCD BRCA1 o BRCA2, aunque
los ensayos retrospectivos o de intervención sugieren que sería
adecuado utilizar quimioprevención en mujeres posmenopáusicas
BRCA2 positivas, y en las formas BRCA1 y BRCA2 negativas.
Existen tres tipos de mastectomía: total, total con conservación
de la cubierta cutánea y la subcutánea, que conserva además la
placa areolopezonaria. Cualquiera sea la técnica utilizada, existe
una prolongación axilar de la glándula que es, con el pezón, la
zona en donde se presenta la mayor cantidad de neoplasias
posmamectomía. La elección de la técnica se basa en obtener una
exéresis glandular lo más completa posible, por lo que debe
involucrar todas las prolongaciones accesorias, particularmente
axilares y subclaviculares, así como de la región retroareolar.
Riesgo de cáncer de ovario en personas asintomáticas
La investigación clínica sistemática no puede ser presentada
como elemento de utilidad para reducir significativamente la
mortalidad, si bien es realizada. El diagnóstico por imágenes
asociado con los marcadores clásicos es decepcionante, comentan
los autores, con la posibilidad, a la vez, de falsos positivos y
tumores de estadio muy evolucionado que aparecen entre dos
exámenes. La historia natural del cáncer de ovario es poco
favorable para su investigación, ya que no existe ensayo de
eficacia en la evaluación de una población con riesgo genético.
La anticoncepción oral podría reducir el riesgo de cáncer de
ovario en una población con una MCD de BRCA, como lo hace entre la
población general, aunque los datos disponibles son insuficientes
para proporcionar una base para las recomendaciones.
Si bien todas las cirugías pelvianas reducen el riesgo de cáncer
de ovario, el nivel de protección más importante se obtiene con la
ovariectomía bilateral. La anexectomía, y no la simple
ovariectomía, debido a su nivel de eficacia, se recomienda para
las mujeres que presentan una MCD de BRCA1 o BRCA2.
Personas en período de tratamiento
Cáncer de mama
El índice de recaídas local no está influido por el estado
BRCA. El índice de recidiva local o segunda neoplasia homolateral
parece ser muy elevado (50% en 12 años). El carácter BRCA positivo
no contraindica el tratamiento por radioterapia, cuya eficacia y
toxicidad son equivalentes, ni la indicación de tamoxifeno, que
mantiene conservada su eficacia.
La posición de los expertos es que la cirugía conservadora
continúa siendo adecuada en vista de los resultados similares a
los observados en situación esporádica, por lo que esta opción
debe ser propuesta siempre que sea posible en razón de las
características del primer tumor.
Cáncer de ovario
Los datos sobre el estado BRCA como factor pronóstico
independiente indican mejor pronóstico, tal vez relacionado con
mayor quimiosensibilidad, con impacto potencial en la sobrevida,
si bien las indicaciones de quimioterapia y hormonoterapia no se
modifican, hasta el presente, debido al estado BRCA positivo.
Conclusión
El grupo de expertos propone, en orden decreciente, una fuerte
recomendación concerniente a la cirugía profiláctica de ovario una
vez que el proyecto parental esté completado, con recomendación de
hormonoterapia hasta los 50 años; recomendación para la elección
entre una evaluación mamográfica anual y la mastectomía
profiláctica; posibilidad de participación en estudios evaluativos
que conciernen en particular al diagnóstico por imágenes de la
mama; aunque hay controversia con respecto a la indicación de
tamoxifeno, sin embargo se propone a partir de los 50 años.
El contexto tan dinámico de este campo de la medicina hace de este
estudio una etapa y no un fin. En particular, concluyen los
autores, la evolución de las posiciones asumidas en relación con
el manejo de los factores hereditarios en las neoplasias de mama y
de ovario se verán favorecidas por la realización de estudios
científicos.
Síndrome Antifosfolipídico en el Embarazo
Tel Hashomer, Israel
El síndrome antifosfolipídico es un factor importante de riesgo de numerosas complicaciones obstétricas. Recientemente se produjeron avances en la interpretación del papel de los anticuerpos y de su mecanismo de acción y en el diagnóstico de la entidad.
Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 16:129-135, 2004
Autores:
Carp HJ
Institución/es participante/s en la investigación:
Department of Obstetrics and Gynecology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, University of Tel Aviv, Tel Hashomer, Israel
Título original:
[Antiphospholipid Syndrome in Pregnancy]
Título en castellano:
REVISAN LAS PAUTAS DIAGNOSTICAS Y TERAPEUTICAS DEL SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO EN LA GESTACION
|
Introducción
Los criterios diagnósticos del síndrome antifosfolipídico
(SAPL) más aceptados son los del consenso internacional de
Sapporo, para los que la pérdida de la gestación es la muerte
fetal inexplicada de un feto morfológicamente normal después de
las primeras 10 semanas de gestación o tres o más abortos
consecutivos antes de las primeras 10 semanas de gestación. Desde
el punto de vista bioquímico es necesaria una prueba positiva para
anticoagulante lúpico (LA) o la presencia de un título moderado o
alto de IgG o IgM anticardiolipina en dos ocasiones como mínimo,
al menos con seis semanas de diferencia.
La mayoría de las manifestaciones clínicas se relacionan con
trombosis venosa y arterial. El síntoma obstétrico que motiva la
consulta ginecológica habitualmente es la pérdida de la gestación,
clásicamente, en el segundo o tercer trimestre de la gestación y a
menudo luego de retardo del crecimiento. Los anticuerpos
antifosfolipídicos (aAPL) también han sido involucrados en otras
formas de interrupción de la gestación durante el primer
trimestre. El síndrome es primario cuando no hay evidencia de
otras patologías autoinmunes y secundario en el contexto de estas
enfermedades. A pesar de la existencia de criterios diagnósticos
existe gran controversia. En este artículo, el experto analiza
esencialmente los puntos más problemáticos en la interpretación de
la enfermedad.
Diagnóstico de laboratorio
Además de los anticuerpos anticardiolipina y del LA se han
definido otros anticuerpos asociados con el síndrome cuya relación
aún debe ser confirmada. Los anticuerpos contra
fosfatidilinositol, fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina son
un ejemplo. Recientemente se reconoció que la glucoproteína 1
β2 (β2GP1) es el cofactor necesario para la detección de
los anticuerpos anticardiolipina y del LA. Si bien los anticuerpos
anti-β2GP1 tienen elevada especificidad en el diagnóstico de
SAPL (98%), la sensibilidad es demasiado baja para que se utilicen
con sistematicidad. Frecuentemente existe concordancia entre la
presencia de anticuerpos anticardiolipina y el LA pero no son
idénticos. El LA puede reaccionar con fosfolípidos distintos de la
cardiolipina y con proteínas diferentes de la β2GP1, mientras
que algunos anticuerpos anticardiolipina y anti-β2GP1 pueden
no tener actividad anticoagulante.
El LA se describió primeramente en 1952 en ciertos pacientes con
lupus eritematoso sistémico, este factor parece ser el más
específico en el SAPL. El diagnóstico in vitro se basa en
la prolongación de las pruebas de coagulación dependientes de
fosfolípidos como el tiempo de protrombina, el tiempo de
recalcificación y la prueba de coagulación con caolín. El tiempo
parcial de tromboplastina activada es la prueba diagnóstica que se
usa con mayor frecuencia. La prueba con veneno de víbora de
Russell diluido parece ser más sensible que la prueba con caolín.
Llamativamente, el LA tiene efectos opuestos in vivo e
in vitro. La prolongación de las pruebas de coagulación se
debe esencialmente a la acción inhibitoria del anticuerpo sobre el
componente fosfolipídico que se agrega experimentalmente, como la
tromboplastina, que es un factor de la coagulación que induce
activación de plaquetas.
Actualmente la búsqueda de anticuerpos anticardiolipina se basa en
enzimoinmunoensayo (ELISA) que, sin embargo, no es suficientemente
específico cuando hay un título bajo de anticuerpos. Asimismo, es
difícil la comparación de los resultados de un laboratorio a otro.
Es por ello que este parámetro se considera de valor cuando vuelve
a ser positivo con 6 semanas de intervalo y cuando el título es
elevado (por encima de las 40 GPL).
Mecanismos de acción
Se ha visto que los anticuerpos antifosfolipídicos (aAPL)
causan directamente pérdida del embarazo. Además, la inmunización
de ratones con anticuerpos humanos se asocia con las mismas
manifestaciones clínicas del SAPL.
Se sabe que los aAPL requieren un cofactor (apolipoproteína H o
β2GP1) y actualmente se considera que los anticuerpos en
realidad están dirigidos contra este cofactor. La unión de los
anticuerpos a las membranas celulares –incluso al trofoblasto– se
acompaña de daño o activación. Esta última puede estar mediada por
citoquinas, por ejemplo la interleuquina 3, involucrada en la
implantación y descendida en el SAPL. La administración de esta
citoquina evita la pérdida fetal en el APS experimental.
Los aAPL actúan esencialmente mediante trombosis, por
interferencia en el equilibrio entre prostaciclinas y tromboxanos
y por alterar la expresión de moléculas de adhesión en elementos
trofoblásticos.
La activación celular induce aumento de la expresión de moléculas
de adhesión con adhesión de leucocitos a la superficie de las
células endoteliales. Los aAPL tienen acción trombogénica y pueden
comprometer la función de la anexina V entre las células y el
trofoblasto. Esta proteína se une a los fosfolípidos y tiene
fuertes propiedades anticoagulantes. Los aAPL también pueden
interferir con la vía antitrombótica de la proteína C.
Se ha visto que los aAPL inhiben la liberación de ácido
araquidónico, un requisito esencial para la producción de
prostaciclina, fuerte inhibidor fisiológico de la agregación de
plaquetas e importante vasodilatador. Los aAPL aumentan la
concentración de tromboxano, con lo cual se altera el equilibrio
de los productos del metabolismo del ácido araquidónico.
Las células del citotrofoblasto expresan fosfolípidos en su
superficie y es posible que los aAPL dañen el trofoblasto. Las
mujeres con estos anticuerpos tienen descenso de las membranas
vasculosinciciales y mayor fibrosis, así como vellosidades
hipovasculares e infartos. Los cambios pueden ser primarios o
secundarios a trombosis.
En el hombre, la infección con el virus varicela se asoció con la
producción de aAPL. Aunque el virus de la inmunodeficiencia humana
y los virus de hepatitis A, B y C también se asocian con la
producción de aAPL, en estas situaciones no son dependientes de la
β2GP1.
Prevalencia
Varía según la población analizada. Se encontró LA y aAPL en
el 0.2% y en el 2%, respectivamente, de las mujeres con embarazos
normales. Una revisión de 16 trabajos mostró una prevalencia de
anticuerpos anticardiolipina del 4.6% al 50.7% (promedio: 15.5%) y
de LA de 0 al 14% (promedio: 8.3%). En mujeres con antecedente de
pérdida de la gestación en el segundo trimestre, la prevalencia
puede ser mucho mayor, del 30%.
Hallazgos clínicos
Las manifestaciones clínicas pueden ser leves o graves. Puede
haber únicamente compromiso de la gestación o también otros
síntomas autoinmunes. La mayoría de las manifestaciones pueden
explicarse por la vasculopatía y la oclusión de pequeños vasos por
agregación plaquetaria y trombosis. Puede haber antecedente de
trombosis arterial o venosa, de ataque isquémico transitorio, de
embolia pulmonar, de accidente cerebrovascular y de infartos
renales. También puede observarse fenómeno de Raynaud, livedo
reticularis, hipertensión pulmonar, ceguera fugaz y
hemiplejía. Ocasionalmente el síndrome puede ser brusco y muy
grave.
La pérdida de la gestación puede ocurrir en cualquier momento,
puede haber disfunción de placenta en el tercer trimestre, retardo
del crecimiento intrauterino y preeclampsia. Cualquiera de estos
efectos puede estar o no asociado con trombocitopenia. Muchas de
las interrupciones en la gestación ocurren en etapas tardías del
embarazo. Aunque no hay acuerdo en términos de la incidencia de
pérdida en relación con los aAPL, se ha comunicado una frecuencia
de hasta el 90%. No obstante, en muchos de los estudios al
respecto no se tuvieron en cuenta en forma estricta los criterios
propuestos en Sapporo.
Tratamiento
Las opciones terapéuticas incluyen aspirina, esteroides,
anticoagulantes (heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso
molecular) e inmunoglobulina. Los corticoides sólo se utilizan
ocasionalmente por que su eficacia es incierta y porque se asocian
con importantes efectos adversos como parto pretérmino y retardo
en el crecimiento. No obstante, en la mayoría de las
investigaciones no se efectuó control según la presencia de
anticuerpos anti-βGP1 ni otros factores de confusión, como
aberraciones cromosómicas en los fetos abortados. Los corticoides,
sin embargo, podrían estar indicados en presencia de vasculitis.
Las modalidades más comunes de terapia incluyen heparina y
aspirina en dosis bajas. Las heparinas de bajo peso molecular
presentan algunas ventajas en relación con la heparina no
fraccionada: son más biodisponibles y tienen vida media más larga
por lo que pueden administrarse una única vez por día. Asimismo,
la trombocitopenia inducida por heparina parece ser menos
frecuente con estos nuevos preparados. Sin embargo, la ventaja más
importante es que no existe superposición entre el efecto
anticoagulante y el antitrombótico y no se produce sangrado, de
manera tal que incluso puede realizarse cesárea. Aun así, esta
modalidad de tratamiento –si bien parece aumentar el índice de
nacidos vivos– podría tener un efecto leve sobre otras
complicaciones obstétricas: preeclampsia, restricción del
crecimiento intrauterino y parto pretérmino.
En tres estudios descriptivos que compararon el efecto del
tratamiento con inmunoglobulinas con otras formas de terapia se
encontró un índice de nacidos vivos de 80% a 90%. En cambio, dos
trabajos comparativos no encontraron ventajas en relación con
prednisona y aspirina o con heparina y aspirina. Sin embargo, el
tratamiento con gammaglobulina podría reducir la incidencia de
preeclampsia, de restricción del crecimiento intrauterino y de
nacimiento pretérmino en comparación con otras estrategias de
tratamiento. El costo elevado de la gammaglobulina en dosis altas
es un factor limitante.
Conclusiones
Existen dificultades en el diagnóstico del síndrome
antifosfolipídico y no hay pautas de tratamiento establecidas. En
los estudios al respecto es importante la definición correcta de
las enfermas y la consideración de factores de confusión como las
aberraciones cromosómicas. Es de esperar que se incorporen nuevas
técnicas diagnósticas más específicas.
Tratamiento del Parto Pretérmino en Gestaciones Múltiples
Sarasota, EE.UU.
El parto pretérmino sigue siendo una complicación frecuente y compleja de tratar, más aun en el caso de embarazos múltiples. El experto analiza la evidencia disponible en relación con las diversas opciones de terapia.
Clinical Obstetrics and Gynecology 47(1):216-226, Mar 2004
Autores:
Hill WC
Institución/es participante/s en la investigación:
Department of Obstetrics and Gynecology, Sarasota Memorial Hospital, Sarasota, Florida, EE.UU.
Título original:
[Treatment of Preterm Labor in Multiple Gestations]
Título en castellano:
ABORDAJE EN LA AMENAZA DE PARTO PRETERMINO EN EMBARAZOS MULTIPLES
|
La prematurez representa sólo 6% a 10% de todos los nacimientos
pero es responsable del 70% al 85% de la mortalidad y morbilidad
neonatales. La incidencia de parto pretérmino se incrementa en
forma significativa en los embarazos múltiples. A pesar de una
mayor comprensión al respecto aún se desconoce la verdadera
etiología del parto pretérmino en embarazos únicos o múltiples. La
infección intrauterina, el aumento de la presión intraútero, la
distensión exagerada del útero y la insuficiencia uteroplacentaria
son algunas de las posibles causas del parto pretérmino. En este
artículo, el autor analiza las diversas estrategias terapéuticas y
la evidencia disponible en términos de eficacia.
Objetivos del tratamiento
Incluyen la demora del parto en al menos 24 a 48 horas para
que se puedan administrar corticoides y para la derivación de la
enferma a un centro especializado. También se intenta reducir la
fuerza y frecuencia de las contracciones uterinas, la morbilidad y
mortalidad neonatales y prolongar el desarrollo intraútero.
Posibilidades terapéuticas
Reposo en cama
Existe poca evidencia que avale esta estrategia. Se ha visto
que esta medida no desciende la incidencia de parto pretérmino, no
alarga la gestación ni desciende la morbilidad neonatal en
embarazos múltiples. Una vez que la gestación múltiple se complica
con amenaza de parto prematuro la paciente debe ser internada para
el tratamiento. Sin embargo, no hay evidencia de que la
restricción de la actividad física y el reposo en cama sean per
se beneficiosos.
Hidratación y progesterona
Tampoco hay evidencia firme que avale esta modalidad de
terapia. Más aun, existe riesgo de mayor sobrecarga de volumen y
edema pulmonar (una alteración presente en estas enfermas) cuando
se inicia el tratamiento tocolítico. La progesterona no representa
una opción de utilidad.
Antibióticos
La infección bacteriana del tracto genital superior puede ser
causa de aumento de la actividad intrauterina y de parto
pretérmino en embarazos múltiples. Sin embargo, un metaanálisis de
8 estudios controlados que compararon el tratamiento antibiótico
con placebo no encontró diferencias en la prolongación de la
gestación, en el índice de parto pretérmino, en la frecuencia de
distrés respiratorio ni de sepsis neonatal. Sin embargo, la
terapia con antibióticos se acompaña de reducción significativa
del riesgo de infección materna y de enterocolitis necrotizante
neonatal.
El papel del estreptococo del grupo B como causa del parto
prematuro es incierto. Sin embargo es un motivo común de
morbilidad y mortalidad porque origina sepsis neonatal. Por tal
motivo, a menos que se compruebe ausencia de infección por este
microorganismo, siempre debería indicarse tratamiento específico.
Tocolíticos
Los agentes tocolíticos interrumpen o descienden la actividad
uterina, con lo cual se puede ganar un tiempo considerable. Entre
los fármacos con actividad tocolítica se incluyen los
betamiméticos, sulfato de magnesio, bloqueantes de los canales de
calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas y dadores de
óxido nítrico. Estas drogas pueden administrarse por vía oral,
parenteral o rectal. Las complicaciones cardiovasculares –como
edema de pulmón– son más frecuentes en mujeres con gestación
múltiple como consecuencia de la anemia, de la menor presión
oncótica y del mayor volumen sanguíneo. En relación con el
magnesio en sangre, diversos estudios mostraron que el nivel
sérico debe estar entre 7 y 7.5 mg/dl para inhibir el trabajo de
parto. Este objetivo parece lograrse con la infusión de sulfato de
magnesio en dosis de 4 a 5 g por hora.
Aunque un metaanálisis mostró que los tocolíticos descienden el
riesgo de parto en las 24 horas siguientes no hay evidencia firme
de que mejoren la evolución perinatal. No se recomienda el uso de
tocolíticos sin el tratamiento con esteroides.
Mantenimiento del tratamiento tocolítico
La terapia sostenida por vía oral o subcutánea con tocolíticos
luego del tratamiento agudo exitoso puede llevarse a cabo con
terbutalina, magnesio por vía oral y nifedipina. No obstante, en
ningún caso hay evidencia firme de que el tratamiento sea útil en
términos de reducción del índice de parto prematuro y de la
morbilidad y mortalidad neonatales. Por tal motivo, esta modalidad
no se recomienda en forma rutinaria.
Tratamiento tocolítico combinado
La información al respecto es escasa y a menudo
contradictoria. No se dispone de investigaciones recientes; los
datos en conjunto parecen indicar que la combinación de sulfato de
magnesio con betamiméticos es eficaz. Otros grupos, en cambio, no
consideran que esta estrategia sea útil; más aun, puede asociarse
con efectos adversos. Por ejemplo, la administración simultánea de
nifedipina y de sulfato de magnesio puede inducir bloqueo
neuromuscular importante e hipotensión considerable. Las
consecuencias clínicas verdaderas, sin embargo, se desconocen. En
todo caso, la presión arterial debe controlarse en forma
permanente. El autor recomienda el uso combinado de sulfato de
magnesio por vía intravenosa con terbutalina o indometacina por
vía oral.
Corticoides
Cualquier tratamiento de parto pretérmino debe incluir la
administración de corticoides. Un metaanálisis mostró que el uso
antenatal de esteroides reduce significativamente la frecuencia y
gravedad del síndrome de distrés respiratorio y la incidencia de
hemorragia intraventricular y enterocolitis necrotizante así como
la mortalidad neonatal. El tratamiento puede consistir en dos
dosis de 12 mg de betametasona separadas por 24 horas o cuatro
dosis de 6 mg de dexametasona cada 12 horas, en ambos casos por
vía intramuscular. Los fármacos tocolíticos deberían prolongar la
gestación en al menos 2 a 7 días de manera tal que se puedan
administrar esteroides para mejorar la maduración fetal pulmonar.
Las recomendaciones del National Institutes of Health
(NIH) Consensus Panel de 1994 establecen que sin duda
los beneficios de los corticoides exceden los riesgos. Por ese
motivo, en todos los embarazos de 24 a 34 semanas con amenaza de
parto se deberían indicar corticoides sin distinción de sexo o
edad y sin considerar la biodisponibilidad de surfactante. El
beneficio mayor del tratamiento comienza 24 horas después y se
mantiene durante 7 días. Debido a que la terapia con esteroides
durante menos de 24 horas aún se asocia con reducción
significativa de la mortalidad neonatal, el tratamiento debe
iniciarse a menos que el parto sea inminente.
No existe evidencia de que los embarazos múltiples requieran dosis
más altas de corticoides. Los intervalos más cortos entre las
aplicaciones tampoco parecen ofrecer mayores ventajas.
Una de las controversias aún vigentes en este sentido tiene que
ver con el número de cursos y la aplicación única versus
múltiple. En la conferencia del NIH de 2000 quedó establecido
que todas las mujeres embarazadas con riesgo de parto pretérmino
dentro de los 7 días y que están en la semana 24 a 34 de la
gestación son candidatas para recibir un único curso de
esteroides. No hay evidencia que avale mayor eficacia de otros
esquemas o de otras vías de administración como la intravenosa. El
consenso estableció también que los cursos repetidos de esteroides
antenatales deben reservarse por el momento para pacientes
enroladas en estudios de investigación. No deben olvidarse los
riesgos asociados con el tratamiento con esteroides; incluyen
aumento del índice de mortalidad, menor crecimiento fetal,
supresión adrenal prolongada y descenso del peso y de la
circunferencia craneana al nacer. También se ha comunicado mayor
probabilidad de mortalidad fetal, de retraso en el desarrollo
neurológico y de sepsis neonatal. Los cursos semanales de
corticoides no parecen mejorar la evolución en comparación con un
único tratamiento.
Tratamientos adyuvantes
Pesario
La colocación de un pesario vaginal parece eficaz para demorar
el parto. Este procedimiento se utiliza como adyuvante mecánico en
el tratamiento del parto pretérmino. Se considera que actúa
alterando la presión dinámica sobre el cuello del útero y el
segmento uterino inferior. Está recomendado en pacientes con
dilatación cervical avanzada.
Transfusión
La corrección de la anemia materna se podría asociar con
reducción de la actividad del útero. Es posible que la mejor
oxigenación del músculo del miometrio se acompañe de descenso del
número de contracciones, influido por la relativa hipoxemia.
La sedación puede aliviar el estrés psicológico, emocional y
físico pero su aplicación debe limitarse a pacientes particulares
y no debe, por ahora, recomendarse en forma rutinaria.
Cerclaje
El cerclaje profiláctico no es eficaz en prevenir el parto
pretérmino. Sin embargo, puede estar indicado en situaciones
particulares como en el caso de gemelos dicoriónicos, uno de los
cuales nace en forma muy prematura con posterior cese espontáneo o
farmacológico de las contracciones uterinas. En ausencia de
infección y de contracciones también puede considerarse esta
alternativa.
La ruptura prematura de membranas ocurre más frecuentemente en
gestaciones múltiples que únicas. El tratamiento depende de la
madurez fetal pulmonar, de la edad gestacional, del número de
fetos y de la presencia de complicaciones maternas o fetales. El
uso de tocolíticos y antibióticos con cerclaje o sin él después
del nacimiento del primer feto son opciones razonables en algunas
enfermas con embarazo múltiple y ruptura prematura de membranas en
el segundo trimestre de la gestación.
La internación prolongada puede asociarse con significativo estrés
para la paciente, apartada de su familia, hogar, trabajo y estilo
de vida. El abordaje en este contexto debe ser multidisciplinario
para minimizar el efecto adverso de una prolongada internación.
Resumen
Los embarazos múltiples tienen un riesgo muy elevado de
complicarse con parto pretérmino. A pesar de las controversias en
relación con algunas modalidades de terapia, el uso de esteroides
y la profilaxis antibiótica a menos que se confirme ausencia de
infección por estreptococo del grupo B son medidas que deben
indicarse siempre.
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Trabajos Distinguidos, Obstetricia y Ginecología
, integra el Programa
SIIC de Educación Médica Continuada
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