Entre 9 000 y 18 000 carcinomas de mama diagnosticados por año en los Estados Unidos se asocian con predisposición genéticamente definida. Las mutaciones en el BRCA1 y BRCA2 representan más del 60% de estos cánceres hereditarios. El 50% de las portadoras de mutaciones desarrollarán cáncer de mama a los 50 años. Esta observación enfatiza la necesidad de desarrollar estrategias de pesquisa que comiencen a una edad temprana. La única intervención efectiva para la prevención de este cáncer en mujeres de alto riesgo es la mastectomía preventiva, aunque el tamoxifeno puede ser beneficioso en algunas pacientes con mutaciones del gen BRCA. La pesquisa intensiva con mamografías convencionales y examen clínico está recomendada como una alter nativa a la cirugía profiláctica y como complemento del tamoxifeno, a pesar de las preocupaciones acerca de que esta estrategia puede no ser lo suficientemente sensible para reducir la mortalidad asociada con este cáncer y a que la radiación ionizante de bida a la mamografía puede promover la carcinogénesis de los tumores relacionados con el BRCA. Las imágenes contrastadas por resonancia magnética (IRM) demostraron alta sensibilidad como herramienta diagnóstica para la detección de carcinoma mamario invasivo pero según se informa tienen una especificidad que varía entre el 37% y el 97%. El lavado ductal (LD) es un método desarrollado recientemente para la identificación de lesiones de alto riesgo y lesiones malignas ocultas en células del epitelio en mujeres con alto riesgo de presentar cáncer de mama. El objetivo de este trabajo fue probar la hipótesis de que las IRM de mama y el LD pueden identificar cánceres en estadios más tempranos y lesiones de alto riesgo entre las mujeres con riesgo genético incrementado para este tipo de neoplasias, en comparación con la mamografía y el examen clínico de las mamas. Para corroborar esta hipótesis, los autores desarrollaron y completaron la fase piloto de un protocolo de pesquisa minucioso que combinó el examen clínico de las mamas, mamografía, IRM de alta cali dad y LD para determinar la tasa a la que se detectan tanto las lesiones malignas como las de riesgo elevado, y para la optimización de un protocolo para la evaluación adicional en una cohorte más grande.

Materiales y métodos
Selección de pacientes
Las pacientes fueron seleccionadas del Stanford University Cancer Genetics Center, el cual evalúa y atiende pacientes con riesgo genéticamente incrementado de desarrollar cáncer de mama. Las mujeres fueron preevaluadas por un asesor en genética y se les ofreció asesoramiento genético y realización de pruebas para la detección de mutaciones BRCA1/BRCA2 sobre la base de su genealogía y sus riesgos preprueba, de acuerdo con lo estimado por los modelos de Claus y BRCAPRO. Los criterios de elegibilidad incluyeron una mutación BRCA1/BRCA2 documentada o un riesgo mayor al 10% para el desarrollo de cáncer a los 10 años basado en el modelo de Claus. Debido a que este modelo no toma en cuenta el antecedente de salpingooforectomía bilater al profiláctica o el uso de tamoxifeno, el riesgo se pudo haber sobreestimado. Todas las pacientes con antecedentes de carcinoma mamario habían completado la terapia adyuvante al menos un año antes. En aquellos casos con carcinoma tratado en forma conservadora, la mama afectada fue elegible para las IRM de pesquisa. Sin embargo, el seno tratado fue excluido del LD si el pezón estaba significativamente distorsionado por la cirugía o por la radiación.

Protocolo de pesquisa
El protocolo de pesquisa consistió en un examen clínico mamario (ECM) bianual y mamografía, IRM de mama y LD anuales. El protocolo para anormalidad detectada por ECM requería examen de seguimiento a los 3 o 4 meses o biopsia, de acuerdo con lo determinado por las características clínicas. El protocolo para IRM o mamografías anormales requirió un seguimiento de 6 meses o biopsia, según las características radiográficas. El protocolo para células atípicas en el LD requirió LD de seguimiento con un intervalo de 3 a 4 meses e IRM de seguimiento del seno afectado a los 6 meses, aun si las IRM previas habían sido normales. La inclusión comenzó en septiembre de 2001, y finalizó en mayo de 2003. Las pacientes debían tener 25 años o más, o ser 5 años más jóvenes que la edad más temprana a la cual se le diagnosticó cáncer de mama a una familiar. Las mujeres participantes se sometieron a dos exámenes por resonancia magnética, uno para cada mama, separados por un período de 1 a 3 días y regulados de acuerdo con su ciclo menstrual. Se obtuvieron imágenes con ponderación T1 spin-echo y con su presión de la grasa e imágenes ponderadas en T2. Para la realización del LD se aplicó una crema con lidocaína tópica al 1% sobre el pezón. Luego, a través de un dispositivo de aspiración, se intentó identificar los conductos con líquido. Si mediante esta técnica no se detectaban conductos, se introdujo un dilatador, previa colocación de anestesia tópica. Posteriormente el dilatador se reemplazó por un catéter de lavado, con inyección de 15 ml de solución salina en alícuotas de 2 a 3 ml, con masaje de la mama y recolección de líquido posterior luego de cada alícuota, hasta haber recolectado 10 ml de líquido.

Resultados
Se incluyeron 41 pacientes para el rastreo, con una mediana de edad de 42.5 años. El 58.5% de los casos presentaban una mutación perjudicial en BRCA1 o BRCA2. Las restantes presentaban un riesgo mayor al 10% de desarrollo de cáncer de m ama a los 10 años según el modelo de Claus o tenían antecedentes familiares de importancia que indicaban un patrón de herencia autosómica dominante del alelo de susceptibilidad para este cáncer. Una de las pacientes incluidas tenía enfermedad de Cowden, la cual se documentó a partir de criterios clínicos, y 4 tenían variantes BRCA de significado desconocido. Doce pacientes (29.3%) presentaban antecedentes de cáncer de mama y 3 (7.3%), de neoplasia ovárica. Once casos (26.8%) habían sido sometidos a salpingooforectomía bilateral y 6 (14.6%) habían recibido tamoxifeno durante al menos 6 meses antes de su primera pesquisa o habían completado recientemente dos años o más de tratamiento con esta droga. Cuarenta y una pacientes se sometieron a una ronda inicial de pesquisa con ECM, mamografía e IRM. Se hallaron imágenes anormales en 25 de los casos, lo que provocó la recomendación de IRM de seguimiento a los seis meses (n = 14) o biopsia (n = 11). De estas 25 pacientes, a la fecha, 16 se habían realizado IRM de seguimiento, sin biopsias; tres tenían antecedentes de neoplasia en esa misma mama y una se había realizado lumpectomía. Una paciente tenía antecedentes de cáncer en la mama contralateral, el cual se trató con mastectomía. Once de las pacientes estudiadas tuvieron IRM iniciales con imágenes anormales, por lo cual se recomendó la realización de biopsia. Una paciente portadora BRCA1 tenía un carcinoma ductal in situ que pudo ser detectado por resonancia magnética y no por mamografía. Esta lesión se detectó en la mama izquierda y el examen histológico reveló la ausencia de carcinoma invasor. En esta paciente se realizó mastectomía bilateral (la mama derecha no mostró alteraciones patológicas y se removió profilácticam ente). En tres de cuatro mujeres cuyos resultados de biopsia indicaron carcinoma in situ o lesiones de alto grado como cicatrices radiales e hiperplasia lobular atípica, fueron portadoras BRCA1. Ninguna de estas pacientes presentaba reducci ón en el riesgo por salpingooforectomía o tamoxifeno. En los casos con estas lesiones, se discutió la reducción en el riesgo con el empleo de tamoxifeno, pero esta opción no fue elegida por las pacientes. El valor predictivo positivo de las IRM mamarias al momento de la biopsia fue de 9.0% para el carcinoma in situ y de 27.3% para las cicatrices y la hiperplasia lobular. El LD, realizado en 38 mujeres, detectó 7 pacientes con atipias celulares, una de las cuales tenía mamografía e IRM normales; t res de los casos con atipias fueron portadoras de la mutación BRCA. Entre las pacientes con reducción en el riesgo por salpingooforectomía bilateral, la tasa de atipia detectada en el primer lavado fue del 33.3% (intervalo de confianza 95% 0-71%), mientr as que el valor fue del 25% (intervalo de confianza 95% 6-44%) entre aquellas cuyo riesgo no se redujo por el tamoxifeno o por el procedimiento quirúrgico previo.

Discusión
La investigación actual es, según el criterio de los autores, el primer estudio exhaustivo de pesquisa (aunque piloto) de ECM, mamografía, IRM y LD en una cohorte de alto riesgo. En 41 pacientes, se identificó carcinoma in situ de alto grado e n una portadora de la mutación BRCA1, y diversas lesiones de riesgo elevado, como cicatrices radiales e hiperplasia lobular atípica. Todas estas lesiones (a excepción de una hiperplasia) se detectaron a través de la pesquisa con IRM, y no mediante mamografía. En este estudio se observó además una menor tasa de detección de neoplasia y una tasa de falsos positivos más elevada en la búsqueda con resonancia magnética en comparación con otros informes previos. Esto puede ser resultado de diferencias en las poblaciones de pacientes con respecto al tipo de mutación y a la penetrancia con respecto a la reducción en el riesgo. Resulta notable el hecho de que ninguna de las pacientes con neoplasias o informes de alto riesgo en la biopsia tuviera su riesgo reducido, y ninguna paciente con reducción previa tuvo biopsia con resultados de malignidad o de alto grado. Si esta tendencia continúa, confirmaría informes previos de que la salpingooforectomía y el tamoxifeno son protectores en pacientes con riesgo genético elevado para carcinoma de mama. Se necesita una muestra más grande para determinar el grado en el cual se beneficiará n diferentes subgrupos de pacientes con riesgo elevado con la pesquisa a través de IRM, y en particular, en las mujeres sometidas a salpingooforectomía o que reciben tamoxifeno. El significado clínico de las lesiones de alto riesgo en pacientes con riesgo genético incrementado de cáncer de mama es desconocido. Los estudios histopatológicos realizados en la población general informan que el diagnóstico por biopsia de hiperplasia atípica está asociado con un incremento de 4.9 a 5.3 veces del riesgo relativo de cáncer de mama. Este estudio preliminar, según los autores, sugiere que las IRM pueden identificar carcinoma mamario in situ y lesiones de riesgo alto que no pueden evidenciarse por el examen clínico o por la mamografía en una población de pacientes con riesgo alto y que el LD puede identificar células atípicas. El protocolo de estudio, aunque complejo, tiene el potencial de aportar respuestas a varias preguntas. Se requieren estudios de pesquisa más grandes para determinar qué subgrupos de mujeres con riesgo el evado se beneficiarán y si la identificación de lesiones malignas y de alto riesgo en un estadio precoz impactará sobre la incidencia y la mortalidad por cáncer de mama.

Frecuencia de los Síntomas de Cáncer de Ovario en Mujeres que Concurren a Centros de Atención Primaria     Los síntomas más graves o más frecuentes que lo esperado y de aparición reciente justifican mayor investigación diagnóstica debido a que es más probable que se asocien tanto con masas ováricas benignas como malignas. JAMA 291(22):2705-2712, Jun 2004 Autores:   Goff BA, Mandel LS, Melancon CH, Muntz HG Institución/es participante/s en la investigación:  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Washington School of Medicine, Seattle, EE.UU.  Título original:  [Frequency of Symptoms of Ovarian Cancer in Women Presenting to Primary Care Clinics]  Título en castellano:

Introducción El cáncer de ovario ha sido llamado el “asesino silencioso”, debido a que se cree que los síntomas no aparecen hasta los estadios avanzados de la enfermedad, cuando las oportunidades de curación son escasas. Sin embargo, varios estudios retrospectivo s indicaron que la mayoría de las pacientes presentan síntomas, si bien no necesariamente de naturaleza ginecológica. Esos estudios fueron criticados por el escaso número de pacientes incluidas y por los análisis retrospectivos utilizados para la recolección de los datos. El objetivo del presente ensayo fue identificar la frecuencia, gravedad y duración de los síntomas asociados típicamente con el cáncer de ovario en una población de mujeres que se presentaron en centros de atención primaria. Las comparaciones se efectuaron con 128 pacientes con masas ováricas que fueron vigiladas por sus síntomas previamente a la cirugía, y antes de que se estableciera el diagnóstico de cáncer o tumor benigno. Material y métodos A las participantes se les entregó una lista de 20 síntomas que están típicamente relacionados con el cáncer de ovario y que incluían dolor, dificultades para la alimentación, síntomas abdominales, vesicales, intestinales, menstruales, relacionados con el coito y constitucionales. Se les pidió que los evaluaran en una escala de gravedad de 5 puntos. Se recolectaron además datos sobre edad, raza, cantidad de partos, educación, antecedentes médicos y motivos para la visita clínica, durante un período de 6 meses. Un segundo grupo de mujeres que habían sufrido cirugía para remover una masa pélvica u ovárica llenaron un formulario idéntico con respecto a los síntomas durante el año anterior. Las correlaciones estadísticas se consideraron significativas con un valor de p < 0.05. Resultados En los centros de atención primaria, 1 709 mujeres completaron la encuesta a lo largo del período de 6 meses. La edad media fue de 45 años y 430 de las pacientes efectuaron la visita para un examen general, 224 para mamografía y 1 055 por problemas concretos. Entre las mujeres que se presentaron para atención primaria, 95% informaron por lo menos un síntoma en el último año. Los más comunes fueron dolor lumbar (60%), astenia (52%), dispepsia (37%), trastornos del tracto urinario (35%), constipación (33%) y dolor abdominal (28%). El número promedio de síntomas fue 4, y la gravedad promedio estuvo entre 2 y 3. En el 72% de los casos los síntomas se produjeron por lo menos 1 vez por mes. Entre las 128 mujeres con masas pélvicas que completaron la encuesta de síntomas, 84 tenían lesiones benignas o tumores de bajo grado de malignidad. En las pacientes con enfermedad benigna la edad media fue de 55 años, y el 95% habían informado síntomas durante el año previo. El promedio de síntomas fue 4 y el promedio de síntomas recurrentes fue 2. En el grupo con neoplasias malignas la edad media fue de 55 años, y el 94% de las mujeres informaron síntomas durante el año anterior, con el 67% que habían tenido síntomas recurrentes. El promedio de síntomas fue 8 y el de síntomas recurrentes, 4. Comentario Durante la última década, los esfuerzos de investigación se han centrado en los protocolos de detección y diagnóstico de cáncer de ovario en estadios tempranos. Desgraciadamente, alcanzar ese objetivo ha sido dificultoso y hasta el presente no se demostró que las estrategias de vigilancia o las pruebas de pesquisa sistemática hayan reducido la mortalidad debida a cáncer de ovario. Dado que 80% a 90% de las mujeres que presentarán neoplasias de ovario no tienen antecedentes familiares de esa enfermedad y que la pesquisa en la población general todavía no es efectiva, es importante para las pacientes y para los médicos conocer los síntomas del cáncer de ovario para poder establecer el diagnóstico lo más rápidamente posible. Teóricamente el diagnóstico precoz llevará a la detección del tumor en estadios tempranos, cuando la oportunidad de curación es significativamente mayor. Aun si ese diagnóstico precoz por medio de la sintomatología no produce la detección de la enfermedad en estadios tempranos, permitirá efectuar una óptima citorreducción en la enfermedad avanzada. El presente estudio, al igual que otros previos, demuestra que con frecuencia se detectan síntomas en mujeres con cáncer de ovario: el 94% de las pacientes había tenido síntomas durante el año previo y el 67% había presentado síntomas recurrentes. Los síntomas informados con más frecuencia fueron distensión e incremento del tamaño abdominal, astenia, síntomas del tracto urinario y dolor pelviano o abdominal. Las mujeres que se presentan para consulta en los centros de atención primaria tienen también frecuentemente síntomas que pueden ser relacionados con el cáncer de ovario. El 95% había presentado por lo menos 1 síntoma durante el año anterior y el 72% ten ía síntomas recurrentes. A medida que la mujer envejece, casi todos los síntomas se hacen menos frecuentes y menos graves, lo que enfatiza la importancia de no atribuir los síntomas típicos del cáncer de ovario al proceso de envejecimiento. Otro hecho que distingue a las mujeres con cáncer de ovario de aquéllas que no lo presentan, es la gravedad y la frecuencia de los síntomas. Comparadas con las mujeres en la población general, el dolor abdominal y pelviano, la distensión, la constipación y el aumento del tamaño abdominal son significativamente más graves entre las pacientes con cáncer de ovario. La duración de los síntomas es otro tema en el que se encontraron diferencias significativas en el presente ensayo, entre mujeres con neoplasias benignas o malignas, en comparación con las que se presentaron en los centros de atención primaria. En genera l, las mujeres con masas ováricas tenían síntomas con mediana de duración de 3 a 6 meses y aquellas que concurrieron a los centros de atención primaria por síndrome de colon irritable u otras enfermedades tenían síntomas con una mediana de duración de 12 meses a 2 años. Otra diferencia importante entre las mujeres con cáncer de ovario y aquellas que no lo tenían fue el número de síntomas que experimentaron. En el presente ensayo, el promedio de síntomas entre las mujeres con cáncer de ovario fue 8, en comparación con 4 en la población de atención primaria, y los promedios de síntomas recurrentes fueron 4 y 2, respectivamente (p = 0.01). También se encontraron diferencias significativas en el promedio de síntomas entre las mujeres con tumores benignos y las que presentaban neoplasias. El promedio de síntomas en las pacientes con tumores benignos fue 4, en comparación con 8 en las pacientes con cáncer de ovario, y el promedio de síntomas recurrentes fue 2 en comparación con 4, respectivamente. Mientras que el presente estudio comprobó que las mujeres que concurrían a centros de atención primaria con frecuencia tenían síntomas difusos que podían estar asociados con cáncer de ovario, la diferencia importante fue que esos síntomas eran menos graves y menos frecuentes cuando se compararon con los de las pacientes que padecían cáncer de ovario. Típicamente, los síntomas aparecen 2 o 3 veces por mes y están frecuentemente asociados con las menstruaciones, lo que podría explicar por qué esos síntoma s difusos comienzan a ser menos comunes y frecuentes a medida que la mujer envejece. Además, las mujeres con cáncer de ovario presentan síntomas de reciente aparición y múltiples manifestaciones que coexisten. El estudio agrega mayor evidencia, concluyen los autores, de que el cáncer de ovario no es una enfermedad silenciosa. Es importante enfatizar que la mayoría de las pacientes que presentaron síntomas de la lista de 20 trastornos estudiados no tenían cáncer de ovario. Sin embargo, este estudio inicial brinda mayor definición de los síntomas típicamente asociados, agregan, con el cáncer de ovario y proporciona información de valor tanto para las mujeres como para sus médicos. Los síntomas más graves, más f recuentes que lo esperado y de más reciente aparición justifican mayor investigación diagnóstica. Es más probable que esos síntomas se asocien con masas ováricas, muchas de las cuales pueden ser malignas. ¿La Nutrición Materna durante el Embarazo y el Peso de Nacimiento Influyen en los Niveles de Factores de Riesgo de Enfermedad Coronaria Durante la Vida Adulta?     Los resultados del presente estudio no proporcionan evidencia que apoye la hipótesis de que el peso de nacimiento o la nutrición materna durante el embarazo se asocien con factores de riesgo para la enfermedad coronaria durante la vida adulta. British Journal of Nutrition 91(3):459-468, Mar 2004 Autores:   Huxley RR y Neil HA Institución/es participante/s en la investigación:  Institute for International Health, University of Sydney, New South Wales, Australia  Título original:  [Does Maternal Nutrition in Pregnancy and Birth Weight Influence Levels of CHD Risk Factors in Adult Life?]  Título en castellano:  Introducción Durante los últimos 20 años se ha acumulado evidencia proveniente de estudios epidemiológicos en animales y en seres humanos en apoyo de las hipótesis de orígenes fetales, las que proponen que la nutrición fetal y materna subóptima pueden tener impacto profundo y sostenido sobre la salud de las personas en la vida adulta. Muchos de los datos que apoyan estas hipótesis derivan de estudios de cohortes retrospectivos que informan la asociación entre bajo peso de nacimiento, utilizado como marcador indirecto de nutrición materna y fetal deficiente con niveles aumentados de enfermedad coronaria y sus factores de riesgo asociados en los adultos. Si bien muchos estudios publicados relacionan el impacto del estado de la nutrición materna sobre la edad gestacional, el peso de nacimiento y otras mediciones de crecimiento fetal se conoce mucho menos acerca del posible impacto de la dieta materna durante el embarazo, sobre la salud de los descendientes en la vida adulta. Los datos disponibles, comentan los autores, provienen fundamentalmente de un pequeño número de estudios ecológicos y observacionales, apoyados por la evidencia proporcionada por ensayos de manipulación dietaria animal durante la gestación. Material y métodos Entre abril y agosto de 1942 y marzo y agosto de 1944, se realizó en Oxfordshire, Reino Unido, el Oxford Nutrition Survey que incluyó dos grupos de mujeres embarazadas que fueron seguidas hasta después del parto. El primer grupo estuvo integra do por 120 mujeres embarazadas que estaban en el tercer trimestre de gestación; el segundo grupo incluyó 253 mujeres gestantes en distintas etapas del embarazo (14% en el primer trimestre, 44% en el segundo y 42% en el tercero). Se registró el peso de nacimiento, la clase social de los padres y los indicadores medioambientales durante las etapas tempranas de la vida en formularios de informes de casos. Además, se determinaron las concentraciones plasmáticas de marcadores bioquímicos de nutrición materna, como hemoglobina, recuento de eritrocitos, proteínas, vitaminas A y C, fosfatasas y tiamina. Entre los 373 partos se observaron 361 nacidos vivos y 12 mortinatos. Entre los descendientes se pudo evaluar a 137 individuos que continuaban residiendo en el Reino Unido. Los participantes fueron invitados a concurrir a una institución para su evaluación clínica, allí se les efectuó una prueba de tolerancia oral a la glucosa, se les extrajeron 15 ml de sangre venosa en ayunas y 3 muestras consecutivas de la primera emisión de orina de la mañana. Las variables estadísticas independientes se consideraron predictoras de la variable dependiente, si alcanzaban significación con un valor de p < 0.05 en los modelos de regresión. Resultados Para el presente estudio de seguimiento se rastrearon e incluyeron 137 descendientes cuyas madres habían participado en el Oxford Nutrition Survey. Los análisis de la información bioquímica recolectada durante esa época indicaron que una gran cantidad de esas mujeres tenían recuentos de eritrocitos e índices por debajo de los valores normales esperados para las mujeres embarazadas, lo que sugiere una posible deficiencia dietaria en la ingesta de hierro. De igual manera, más de la mitad de las mujeres tenían concentraciones de fosfatasas fuera de los valores normales de referencia, lo que podría indicar posible deficiencia de calcio y vitamina D. No se encontraron evidencias estadísticas que sugirieran diferencias de clase social entre los participantes del estudio actual (la mayoría tenía un nivel socioeconómico elevado), la edad media fue de 55.4 años, 60 eran varones y 77 mujeres, y 1/3 de los hombres y 1/5 de las mujeres eran fumadores. La información sobre el peso medio de nacimiento estuvo disponible en el 96% de los participantes y fue de 3 293 gramos. En los análisis univariados, el peso de nacimiento se correlacionó positivamente con los niveles maternos de riboflavina, el número d e partos de la madre, y con el índice entre niños y adultos en la casa, y se asoció en forma negativa con la concentración de hemoglobina materna. Se les efectuó la prueba de tolerancia oral a la glucosa a 94 individuos, 2 personas diabéticas fueron excluidas del análisis. En los exámenes univariados, ninguna evidencia sugirió que el peso de nacimiento estuviera relacionado con los niveles de gluco sa plasmática a los 0, 30 o 120 minutos después de una carga de glucosa. La determinación de los componentes del perfil lipídico en ayunas se analizó en 92 individuos, y el peso de nacimiento tampoco se correlacionó con ese perfil lipídico. Además, en los análisis univariados el peso de nacimiento no tuvo correlación con las concentraciones en ayunas de cortisol, leptina, fibrinógeno o el índice entre la albúmina y las globulinas entre esos individuos. Discusión El presente estudio proporcionó una oportunidad inusual de investigar el posible impacto de los marcadores bioquímicos de la dieta materna en el embarazo, sobre el perfil de riesgo para la enfermedad coronaria en los descendientes adultos. Los hallazgos globales de esta cohorte de estudio de hombres y mujeres de mediana edad nacidos durante la Segunda Guerra Mundial proporcionan apoyo limitado para la hipótesis de que el peso de nacimiento y la nutrición materna durante el embarazo se asocian con ni veles de factores de riesgo fisiológico en la vida adulta. Además, la evidencia fue escasa para sugerir que los componentes individuales de la dieta materna, junto con el medio ambiente uterino puedan afectar el peso de nacimiento. Estos datos concuerdan con la evidencia proveniente de las revisiones sistemáticas de estudios aleatorizados con intervenciones dietarias en el embarazo, las que en su conjunto sugieren que sólo la suplementación con proteínas tiene beneficio significativo, pero moderado, sobre el peso de nacimiento. En el presente ensayo de seguimiento, el peso de nacimiento no se relacionó con los valores de glucosa en ayunas, proinsulina e insulina, lo que confronta con algunos informes previos de asociaciones inversas entre el peso de nacimiento y las mediciones más tardías de tolerancia a la glucosa. No se encontró tampoco ninguna relación entre el peso de nacimiento y los componentes del perfil lipídico, hallazgo que resulta controvertido con otros provenientes de estudios publicados previamente. Una gran cantidad de mujeres embarazadas durante la guerra, cuyos descendientes participaron en este ensayo de seguimiento, se encontraban en el límite de presentar anemia y posible deficiencia de calcio, pero en general sus ingestas de proteínas y de la s distintas vitaminas era adecuada. No se encontró evidencia a partir del estudio de los descendientes adultos, de que ninguno de los marcadores bioquímicos de la nutrición materna estuvieran asociados con subsecuentes factores de riesgo fisiológico, hal lazgo que plantea una controversia con estudios previos, que sugerían que la anemia materna se relacionaba con el aumento de la presión sanguínea entre los descendientes. La principal limitación del presente estudio, comentan los autores, es el pequeño tamaño de la muestra, lo que produce baja potencia estadística y posible selección e inclusión de factores de confusión estadística, debido en parte a las dificultades para identificar y encontrar individuos que tuvieran más de 50 años de edad. Debe haber habido también mayor posibilidad de participación de los individuos más sanos que aceptaron formar parte del ensayo, el llamado “efecto de voluntario sano”, lo que es sugerido por un exceso de representación de participantes provenientes de las clases sociales más altas. Estas limitaciones no son específicas del presente ensayo y es probable que sean compartidas por estudios históricos de cohortes similares que hayan intentado examinar los orígenes de las enfermedades de la adultez en etapas tempranas de la vida. Los autores concluyen que se encontró escasa evidencia que apoye la hipótesis de que la nutrición materna durante el embarazo y el peso de nacimiento sean determinantes de los factores de riesgo para la enfermedad coronaria entre los descendientes adulto s. Si bien estos hallazgos se contraponen con la mayoría de los estudios publicados, que informan asociaciones entre peso de nacimiento y enfermedades posteriores, recientemente se examinó la influencia de los sesgos de publicación en esas asociaciones y se demostró que son un contribuyente importante para la estimación de la relación inversa entre el peso de nacimiento y la presión arterial subsecuente. Es por lo tanto posible, agregan, que los hallazgos negativos informados en el presente ensayo, no s e deban solamente a la potencia estadística limitada y a la selección de factores de confusión, sino que reflejen la falta de cualquier asociación real entre la nutrición materna y el peso de nacimiento con la salud cardiovascular en etapas posteriores de la vida. Actividad de las Metaloproteinasas de la Matriz en Biopsias del Lecho Placentario del Primer Trimestre en Embarazos Complicados y No Complicados     Este estudio confirma la presencia de metaloproteinasas de la matriz 2 y 9 en biopsias del lecho placentario durante el primer trimestre del embarazo, pero no apoya el concepto actual de deterioro en su actividad en el período inicial del embarazo. Placenta 25(4):253-258, Abr 2004 Autores:   Huisman M, Timmer A, Zeinstra M y colaboradores Institución/es participante/s en la investigación:  Departments of Obstetrics and Gynaecology; Pathology and Laboratory Medicine, University Hospital Groningen, Países Bajos  Título original:  [Matrix-Metalloproteinase Activity in First Trimester Placental Bed Biopsies in Further Complicated and Uncomplicated Pregnancies]  Título en castellano:  Introducción La disfunción placentaria puede ser explicada en parte por la falta de adaptación de las arterias uterinas espiraladas, por la invasión inadecuada del trofoblasto y por el deterioro en la implantación. Esta invasión de citotrofoblastos está regulada parcialmente por la secreción de proteasas, y en particular de las metaloproteinasas de la matriz (MMP). Estas son una familia de enzimas que tienen requerimientos de cinc y que desempeñan un papel principal tanto en procesos normales como patológicos. L as MMP pueden dividirse en cuatro grupos: colagenasas, gelatinasas o colagenasas de tipo IV, estromelisinas y metaloproteinasas de matriz. Se cree que las aberraciones en la actividad de las MMP durante el período inicial del embarazo desempeñan un papel en la fisiopatología de enfermedades asociadas con el embarazo como la preeclampsia (PE) y el retardo del crecimiento intrauterino (RCIU). Sin embargo, no se ha detectado una relación directa. Debido a esto los investigadores formularon la hipótesis de que la actividad de las MMP en la decidua está comprometida en el primer trimestre del embarazo, que se complicará más tardíamente con tras tornos de tipo hipertensivo o retardo del crecimiento. Materiales y métodos Por vía vaginal se realizó la toma de muestra de vellosidades coriónicas entre la décima y la duodécima semanas de gestación en 700 pacientes. La toma de muestra se efectuó principalmente por la edad materna o por el riesgo de síndrome de Down. Se se paró la decidua de las vellosidades y se conservó a -20°C hasta la realización de procesamientos adicionales. De esas 700 muestras, se realizó una selección de 13 gestaciones que fueron complicadas por trastornos hipertensivos como PE, síndrome HELLP o RCIU. Cada uno de los casos fue igualado con dos controles de acuerdo con la edad materna, el número de gestaciones y a la edad gestacional al momento de la toma de muestras. La presencia de MMP se determinó mediante electroforesis sobre gel, empleando un gel de poliacrilamida al 10%. Posteriormente se realizó electroforesis en una cámara fría a 4ºC y su incubación. Luego de la tinción con Coomassie Blue, la actividad proteolítica se evidenció por la presencia de zonas claras en un fondo azul oscuro, lo que indicó la lisis del gel. Se efectuó además una técnica inmunohistoquímica para la detección de MMP-2, MMP-9 y citoqueratina 7. Para determinar la actividad de las MMP-1, 2, 3, 8, 9 y 13 se empleó un ensayo de captura enzimática específico. Resultados El examen microscópico de los tejidos teñidos con hematoxilina-eosina demostró la presencia de células de la decidua. La tinción para citoqueratina 7 reveló una reacción positiva en 19 de las 39 muestras analizadas; 15 tuvieron un puntaje “+” y 3, “+ +” para la cantidad de trofoblasto en el tejido. Estas muestras positivas provinieron de casos y de controles y no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de trastornos hipertensivos, RCIU y controles. Mediante el empleo de electroforesis sobre gel en 4 muestras al azar se observaron dos bandas de 72 kD y de 90 kD, correspondientes a la proMMP-2 y proMMP-9, respectivamente. Estas bandas se pudieron demostrar también con un mínimo de 25 ?g de sustrato, lo que se correspondió con 1 ?g d e proteínas. El ensayo para la actividad de las diferentes MMP se realizó primero en un subgrupo de muestras de ambos grupos (embarazos complicados n = 4 y no complicados con igual número de muestras) y no se pudo medir actividad de las MMP-1, 3, 8 y 13. En el caso de la MMP-2, la concentración total se detectó en una gama que varió desde 0.4 a 12.0 U/μl. Sin embargo, no se detectaron diferencias significativas entre las gestaciones complicadas y sus controles. Se detectó actividad total de MMP-9 en 6 de las 39 muestras, con valores que oscilaron entre 1.4 a 26.7 U/μl. Al comparar los resultados para los puntajes de citoqueratina 7 y la actividad de MMP-2 o de MMP-9 total para los casos y sus controles, no se pudo hallar relación entre unos y otro s. La inmunohistoquímica para MMP-2 y MMP-9 de dos muestras seleccionadas mostró una clara tinción para MMP-2 en el caso de una gran actividad para MMP-2 en el ensayo. Se pudo ver la tinción de las células de la decidua y la del trofoblasto. La actividad de MMP-9 fue baja en ambas muestras, pero en aquella en la cual el trofoblasto fue abundante, la tinción para esta MMP fue intensa. La menor tinción para MMP-2 se relacionó con una menor actividad. En comparación con los embarazos complicados, no se pudieron demostrar diferencias significativas. Discusión Una característica esencial de la placentación humana es la interacción entre el trofoblasto invasor con la vasculatura uterina. A partir de los resultados de esta investigación, los autores señalan que entre la décima y la duodécima semana del embarazo, ya se pueden detectar la MMP-2 y la MMP-9 en muestras deciduales. Al igual que lo hallado por otros investigadores, se estableció la expresión de ambas metaloproteínas en las células deciduales y en el trofoblasto extravellositario. En vistas de las diferencias descritas en el tercer trimestre y el supuesto papel de las MMP en el período temprano del embarazo es notable que no se hallaran diferencias entre los casos y los controles. Sin embargo, es necesario tener en cuenta diversos factores. En primer lugar, puede ser que el área más importante para la acción de las MMP sea a nivel de la superficie celular y las actividades en los homogenatos de los tejidos no sean informativas. También es posible que, aunque las proMMP-2 y proMMP -9 están presentes y la actividad total pueda medirse, no discriminan entre embarazos complicados y normales. Estos resultados son diferentes de los hallados en embarazos en el tercer trimestre, en los cuales sí se hallaron diferencias. Puede ser demasia do temprano en la gestación para detectar diferencias en la actividad MMP en la decidua. Una tercera posibilidad es que la actividad de las MMP en las células deciduales no esté comprometida en los embarazos complicados, pero sí en las células del trofoblasto, como lo observado en la placenta a término. Sin embargo, no hay diferencias en la relación entre la presencia de trofoblasto y la actividad de la MMP-9 en esta serie de casos en comparación con los controles, aunque sí se evidenció una intensa expresión de la MMP-9 mediante inmunohistoquímica en presencia de trofoblasto abundante. Finalmente, la actividad de las MMP es un equilibrio entre las pro MMP con sus inhibidores y activadores. Aunque la medición de la actividad total de las MMP puede no diferir, es posible que haya tenido lugar un cambio en el equilibrio de la actividad en las células trofoblásticas hacia la decidua o viceversa, en embarazos complicados. Los autores concluyen que este estudio no apoya el concepto actual de deterioro en la actividad de las MMP en el embarazo temprano en aquellas gestaciones que se complican en un tiempo posterior. Trabajos Distinguidos, Obstetricia y Ginecología , integra el Programa SIIC de Educación Médica Continuada