Los virus de hepatitis se clasifican en virus A (HAV), B (HBV), C
(HCV), D (HDV), E (HEV) y, posiblemente, G (HGV/GB virus-C). El
HAV y el HEV se transmiten principalmente por vía enteral,
mientras que los virus B, C, D y G se contagian por vía
parenteral. La infección por HAV o HEV no se vuelve crónica,
fenómeno que puede ocurrir luego de la infección por HBV, HCV, HDV
y HGV, particularmente en individuos que adquieren la infección
durante la infancia. La importancia de la infección perinatal y de
sus posibles consecuencias obliga a conocer con exactitud los
mecanismos de contagio. La transmisión perinatal de los virus de
hepatitis puede determinarse en función del momento de infección y
de las posibles vías de contagio durante la gestación y el parto:
en el período preparto (intrauterina); intraparto y posparto; por
infección de células germinales; por pasaje transplacentario de
sangre materna durante el parto; por infección del canal del parto
y por infección durante la lactancia.
HAV y HEV
La frecuencia de transmisión perinatal del HAV es baja. Aunque
se han referido casos de infección preparto (intrauterina), la
infección por este virus tiene lugar principalmente durante el
parto o en el período posparto. La transmisión perinatal del HAV
habitualmente es consecuencia del pasaje del virus en sangre
materna por la ruptura placentaria en el momento del parto.
Alternativamente, el neonato puede infectarse por exposición a
heces de la madre durante el nacimiento. En forma opuesta, la
transmisión perinatal del HEV puede ocurrir en cualquiera de los
tres períodos (antes, durante y después del parto). Además, en
mujeres embarazadas que tienen infección aguda por HEV no es
infrecuente la complicación con aborto y la muerte intrauterina.
HBV y HDV
Debido a la elevada prevalencia de madres portadoras del virus
HBV en los países de Asia, la transmisión perinatal era la ruta
principal de contagio y perpetuación de la infección generación
tras generación antes de que se aplicara inmunoprofilaxis a los
neonatos nacidos de madres portadoras del virus. La infección
preparto e intraparto es común, mientras que el contagio por leche
materna es infrecuente, especialmente en niños que reciben
inmunoprofilaxis.
La incidencia de infección intrauterina por HBV es baja;
representa sólo 2% a 3% de la transmisión perinatal. Algunos casos
pueden obedecer a la infección de células germinales (transmisión
vertical) pero la mayoría son consecuencia del pasaje por placenta
de la sangre materna HBeAg positiva. Este fenómeno se manifiesta
clínicamente con contracciones uterinas y riesgo de aborto o de
nacimiento antes de término. En este contexto, la administración
de inmunoglobulina específica al feto antes del parto, con control
ultrasonográfico, puede ser útil ya que por el momento no se
dispone de otras medidas para proteger al feto de la infección
in utero. El fracaso de la inmunoprofilaxis contra la
transmisión perinatal del HBV puede reflejar infección
intrauterina, dosis inadecuada de gammaglobulina hiperinmune para
neutralizar el virus en la circulación fetal y falta de respuesta
a las vacunas contra hepatitis B.
Además de la virulencia, el inóculo y la ruta de transmisión son
factores que influyen en la eficiencia viral. El período de
incubación se relaciona en forma inversa con el tamaño del
inóculo. En el caso de transmisión perinatal, la dosis de inóculo
es un factor de importante contribución en términos de
infecciosidad. En las mujeres portadoras crónicas, y especialmente
en aquellas que tienen evidencia de ADN viral por ensayos de
hibridación, puede haber transmisión perinatal más fácilmente en
caso de derrame transplacentario de sangre materna o en ausencia
de inmunoprofilaxis del recién nacido. Más aun, el pasaje
transplacentario de HBeAg puede generar tolerancia inmune del
neonato al HBV, con lo cual se facilita el establecimiento de un
estado crónico luego de la infección perinatal.
El HDV es un virus satélite que necesita del HBV para el
ensamblaje de los viriones. No parece existir correlación entre la
transmisión perinatal del HBV y la presencia de HDV en madres
portadoras de HBV.
HCV
Los mecanismos de contagio son muy similares a los descritos
en el caso de infección por HBV. Sin embargo, habitualmente el
título viral es muy inferior, hecho que se asocia con un menor
índice de prevalencia de portadores HCV y menor frecuencia de
transmisión viral perinatal. Hasta la fecha no se han comunicado
casos de infección intrauterina por HCV ni de infección de células
germinales, aunque el pasaje transplacentario es posible. Además
del título más bajo de HCV respecto del HBV, en la diferencia
también podría participar una menor virulencia del primero. La
infección perinatal intraparto ocurre con una frecuencia inferior
al 10%. La viremia materna elevada y el modo de nacimiento son
factores determinantes del riesgo de infección. El nacimiento por
cesárea programada se asocia con la menor probabilidad de
microtransfusión materno-fetal y podría ser una estrategia útil
para evitar el contagio perinatal, en ausencia de inmunoprofilaxis
específica contra el HCV.
La lactancia es relativamente segura porque la cantidad de virus
en leche materna es muy baja y sigue la vía enteral. La integridad
de la mucosa oral y gastrointestinal del niño también podría
contribuir con la baja frecuencia de infección; por último,
pequeñas cantidades de virus podrían ser neutralizadas por
anticuerpos u otras proteínas en leche materna o en tracto
gastrointestinal del neonato. Sin embargo, la lactancia debe
evitarse si la madre tiene mastitis o un absceso mamario porque
puede haber un mayor pasaje de sangre a leche.
HGV/GB Virus-C
Aunque el HGV no es un virus hepatotrópico y no causa
enfermedad hepática significativa puede haber transmisión
perinatal semejante a la del HBV y del HCV. Sin embargo, el
contagio por HGV es mucho más elevado que en estos últimos casos;
oscila entre un 50% y un 70%. Tal como sucede en los adultos, los
neonatos infectados por HGV no tienen disfunción hepática. La
viremia materna y la forma de nacimiento también son factores
importantes en la contagiosidad.
Hasta el presente no se ha comunicado ningún caso de infección
intrauterina por HGV, probablemente porque el virus es incapaz de
infectar células germinales y porque su virulencia es escasa. La
seguridad de la lactancia aún no se ha establecido en forma
precisa.
Conclusiones
La transmisión perinatal de los virus de hepatitis enterales
(HAV y HEV) puede tener lugar durante el parto y en el posparto,
mientras que la vía de contagio de los virus parenterales (HBV,
HCV y probablemente HGV) es principalmente durante el parto. El
HBV es el único de estos virus que puede infectar células
germinales y por ende ocasionar infección intrauterina. La cesárea
es la forma de parto que reduce más el riesgo de infección y este
hecho es particularmente importante en el caso de infección
materna por HCV ya que no existe inmunoprofilaxis específica
contra este agente. Es importante también reducir la viremia en la
madre desde, al menos, 6 meses antes a la gestación programada,
por ejemplo mediante el uso de interferón u otros agentes.
Neumonía Atípica Asociada al Metapneumovirus Humano y SARS
Hong Kong, China
Se describe el caso de un paciente, previamente sano, que desarrolló neumonía aguda durante el brote de síndrome respiratorio agudo severo. El tratamiento antibiótico fue inefectivo y falleció ocho días después del comienzo de la enfermedad.
Emerging Infectious Diseases 10(3):497-500, Mar 2004
Autores:
Chan PK, To KF, Wu A y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación:
The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Shatin, New Territories, Hong Kong, China
Título original:
[Human Metapneumovirus-associated Atypical Pneumonia and SARS]
Título en castellano:
DESCRIBEN UN CASO DE NEUMONIA ATIPICA ASOCIADA A UN VIRUS RECIENTEMENTE DESCUBIERTO DURANTE EL BROTE DE SARS
|
El metapneumovirus humano (HMPV) es un miembro recientemente
identificado de la familia Paramyxoviridae. Las infecciones que
causa se encontraron en todos los grupos etarios y con un amplio
espectro de compromiso del aparato respiratorio, con un síndrome
similar a la influenza, bronquitis, bronquiolitis y neumonitis.
Los autores informan el caso de un paciente que falleció por
neumonía aguda de la comunidad, en el cual el único patógeno
identificado fue el HMPV.
Informe del caso
El paciente era un hombre de origen chino de 40 años
previamente sano. Vivía en Hong Kong y realizaba en forma
frecuente viajes de negocios cortos hacia China continental.
Mientras se encontraba en Shenzhen, a principios de marzo de 2003,
comenzó con fiebre y con expectoración productiva teñida con
sangre. Fue internado y recibió antibióticos parenterales (sin
mayores datos disponibles). Persistió febril con escalofríos y
temblores, sudoración nocturna y disnea progresiva. Volvió a Hong
Kong y buscó asistencia médica en el hospital Prince of Wales 8
días después del comienzo de la enfermedad. Su temperatura era de
37.3ºC, su frecuencia cardíaca de 120 latidos por minuto, tensión
arterial 110/70 mm Hg y presentaba una saturación arterial de
oxígeno del 93% respirando aire ambiental. No se detectó erupción
cutánea y la entrada de aire en el pulmón derecho estaba
ligeramente disminuida. La radiografía de tórax mostró
consolidaciones parcheadas en la zona media derecha e infiltrados
leves en la zona inferior izquierda. El electrocardiograma
evidenció taquicardia sinusal sin cambios isquémicos.
Se lo internó en una sala de aislamiento y recibió oxigenoterapia
y cefuroxima a una dosis de 750 mg cada 8 horas por vía
intravenosa. Los resultados del laboratorio mostraron leucocitosis
(recuento de leucocitos 14.9 x 109/l, valores normales
de referencia [RR] 4.0–10.8 x 109/l) con neutrofilia
(recuento de neutrófilos de 13.5 x 109/L, 91%; RR 41%–
73%) y linfopenia (recuento linfocitario 0.5 x 109/l,
4%; RR 19%–47%). Las pruebas de función hepática, renal, el
recuento de plaquetas y el valor de hemoglobina resultaron
normales. El análisis de los gases arteriales mientras recibía 2
litros de oxígeno mostró una acidosis metabólica compensada (pH
7.39, RR 7.35–7.45; bicarbonato real 15 mmol/l, RR 22–26 mmol/l;
pO2 14.2 KPa, RR 10.0–13.0 KPa).
Su estado clínico mejoró inicialmente con normalización de la
temperatura y frecuencia cardíaca y un valor satisfactorio de
saturación arterial, hasta que a la mañana siguiente refirió
aumento de la disnea que progresó al shock y a la
desaturación arterial grave. Presentó paro cardiorrespiratorio
antes de que pudiese ser trasladado a la unidad de cuidados
intensivos, y las medidas enérgicas implementadas para reanimarlo
no fueron exitosas.
Investigaciones microbiológicas
El día de su internación se tomaron muestras de sangre y
esputo para cultivos de rutina de tipo bacteriano (incluyendo
Legionella pneumophila y micobacterias) y micótico. En la
muestra de esputo se realizó reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) para Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci y
Mycoplasma pneumoniae.
Para la investigación virológica se utilizó un aspirado
nasofaríngeo, se realizó detección rápida de antígenos virales
mediante inmunofluorescencia para la identificación de influenza A
y B; parainfluenza 1, 2 y 3; virus sincicial respiratorio (VSR) y
adenovirus. El coronavirus asociado al síndrome respiratorio agudo
severo (SARS-CoV) se detectó mediante PCR con transcripción
inversa (RT-PCR) mediante iniciadores (primers) que habían
demostrado ser específicos para el nuevo coronavirus detectado a
partir de pacientes con SARS. El aislamiento viral se llevó a cabo
utilizando líneas celulares de riñón de mono rhesus (LLC-MK2), de
carcinoma laríngeo humano, de fibroblastos pulmonares embriónicos
humanos, de riñón de mono y de perro. Se examinaron las monocapas
celulares diariamente en búsqueda de efecto citopático. Luego de
14 días de incubación se examinó el crecimiento de influenza A y
B, parainfluenza 1, 2 y 3, VSR y adenovirus a través de
anticuerpos monoclonales con técnica de inmunofluorescencia.
También se utilizó un sistema de cultivos acoplado con detección
de anticuerpos monoclonales para la detección de citomegalovirus.
Adicionalmente, la muestra de sangre obtenida al ingreso se evaluó
para la presencia de hantavirus y serologías para neumonía atípica
incluidos Legionella pneumophila; M. pneumoniae; C. pneumoniae
y psittaci, influenza A y B; parainfluenza 1, 2, 3; RSV
y adenovirus. Además se realizó la detección de anticuerpos para
SARS-CoV a partir de un ensayo de inmunofluorescencia desarrollado
en el hospital a partir de células Vero infectadas por el
coronavirus. Los resultados de todas las investigaciones
microbiológicas fueron negativos.
Hallazgos post mortem
Se tomaron muestras post mortem de los pulmones,
corazón, riñón, bazo, intestino delgado y músculo. Se constató
congestión pulmonar con edema, pero no se habían formado membranas
hialinas. La infiltración del intersticio por células
inflamatorias fue mínima, encontrándose neumonocitos atípicos
aislados. También se pudieron observar neumonocitos multinucleados
atípicos pero las inclusiones virales definidas no fueron claras.
En arterias pequeñas y arteriolas pulmonares se observaron en
forma frecuente trombos de fibrina, aunque estos trombos no se
encontraron en otros órganos. En el hígado se evidenció necrosis
hemorrágica centrolobular. No se hallaron signos de miocarditis, y
a nivel renal se encontraron lesiones compatibles con necrosis
tubular aguda de bajo grado.
No se hallaron partículas de coronavirus en las muestras de
células pulmonares mediante la observación con microscopia
electrónica. Los resultados de los cultivos celulares fueron
negativos, excepto por un efecto citopático redondeado y focal que
se desarrolló 12 días después de la inyección de muestras del
pulmón izquierdo en células LLC-MK2. Este efecto citopático
progresó en forma lenta hasta el desprendimiento celular, similar
al observado en otras áreas de la monocapa celular con el correr
de los días. El sobrenadante del cultivo celular fue positivo para
un ensayo de RT-PCR basado en iniciadores específicos para el gen-
F del HMPV. La secuencia de nucleótidos del producto de la PCR fue
idéntica al fragmento del gen-F del HMPV. Se pasó el sobrenadante
del cultivo celular por células LLC-MK2 y se observó el mismo
efecto citopático luego de 8 días de incubación. Se hallaron
partículas de HMPV mediante microscopia electrónica a partir del
cultivo celular en pasaje. Para comprobar la presencia de
infección por el metapneumovirus humano la muestra de sangre
obtenida en el momento de la internación se recuperó para la
detección de anticuerpos del HMPV con la técnica de
inmunofluorescencia basada en las células LLC-MK2 infectadas, se
detectó un título de anticuerpos de 1:80.
Conclusiones
El HMPV es un virus humano identificado recientemente asociado
a enfermedad del aparato respiratorio. Hasta el momento se
informaron varios casos de infecciones respiratorias graves,
mientras el espectro completo de características clínicas está
siendo elucidado.
Según los autores, éste es el primer informe en el cual el HMPV
fue el único patógeno identificado a partir de muestras obtenidas
post mortem de un paciente con enfermedad respiratoria
mortal.
Como el caso presentaba un buen estado de salud previo, no existe
evidencia de que su muerte halla sido secundaria a la exacerbación
de una patología cardíaca o pulmonar de base. Se ha encontrado
coinfección en pacientes con patología del aparato respiratorio
asociada al HMPV y se sugirió que puede ser un factor que influya
el resultado clínico. En este caso analizado no se pudo demostrar
evidencia de coinfección con otro patógeno. Aunque el paciente ya
había fallecido antes de que se pudiese obtener una muestra de
suero en el período de convalecencia para la exclusión segura de
la infección por SARS-CoV mediante pruebas serológicas, el
aspirado nasofaríngeo recolectado en el momento de la admisión
hospitalaria y el tejido pulmonar post mortem fueron
negativos para SARS-CoV a través de RT-PCR. Los hallazgos
histológicos en este paciente fueron diferentes de los patrones
clásicos descritos en casos de neumonitis intersticial asociada a
virus. El paciente tenía serología negativa para HIV y no cumplió
con los criterios diagnósticos de púrpura trombótica
trombocitopénica. El evento patogénico que condujo a la formación
de trombos fue poco claro.
Los signos y síntomas presentes en el paciente estudiado, junto
con el antecedente de viajes al sur de China, cumplió con los
criterios de la OMS de caso probable de SARS, pero no se pudo
hallar evidencia de infección por coronavirus y, en general, los
hallazgos patológicos encontrados en este paciente fueron
distintos de los observados en series de pacientes infectados por
el SARS-CoV.
Aunque el HMPV y el SARS-CoV podrían diferir en la eficiencia de
la transmisión, su papel y el resultado clínico en la enfermedad
del aparato respiratorio necesitan ser diferenciados. Esta
distinción es particularmente importante para el análisis de la
enfermedad y de las muertes asociadas con el brote mundial de
SARS. Los pacientes que cumplen con los criterios para un caso
probable de SARS podrían estar infectados por otros
microorganismos, además del coronavirus.
Estudio Prospectivo Internacional sobre la Bacteriemia Neumocócica: Correlación con la Resistencia In Vitro, Antibióticos Administrados y Resultado Clínico
Pittsburgh, EE.UU.
Los antibióticos betalactámicos son útiles para el tratamiento de la neumonía por Streptococcus pneumoniae no sensible a la penicilina, a pesar de su sensibilidad in vitro, de acuerdo con lo determinado por los valores de corte del National Committee for Clinical Laboratory Standards.
Clinical Infectious Diseases 37(2):230-237, Jul 2003
Autores:
Yu V, Chiou C, Feldman C y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación:
Division of Infectious Diseases, University of Pittsburgh; Mayo Clinic, Rochester, EE.UU.
Título original:
[An International Prospective Study of Pneumococcal Bacteremia: Correlation with In Vitro Resistance, Antibiotics Administered, and Clinical Outcome]
Título en castellano:
CORRELACION ENTRE LA TERAPEUTICA ANTIBIOTICA IMPLEMENTADA, RESULTADOS CLINICOS Y RESISTENCIA ANTIMICROBIANA EN LA BACTERIEMIA NEUMOCOCICA
|
El alarmante incremento en la prevalencia de resistencia a la
penicilina entre Streptococcus pneumoniae ha sido bien
documentado y publicado; como resultado, están ocurriendo cambios
en el tratamiento antibiótico empírico de la neumonía adquirida en
la comunidad. Existe escasez de datos sobre los resultados de
pacientes infectados con neumococos no sensibles a la penicilina.
Algunos estudios sugirieron que esta resistencia antibiótica en
S. pneumoniae no es relevante desde el punto de vista
clínico, mientras que en otros se informaron tasas de mortalidad
más elevadas entre los pacientes infectados por estos
microorganismos. Sin embargo, en todos estos estudios existen
diferentes limitaciones, como diseño retrospectivo, carencia de
datos clínicos, pequeño tamaño de las muestras, inclusión de
pacientes no bacteriémicos y el fracaso para la estratificación de
la gravedad de la enfermedad.
De esta manera, los autores realizaron un estudio de observación
prospectivo, internacional y a gran escala que incluyó pacientes
con bacteriemia neumocócica. Evaluaron los factores de riesgo para
el surgimiento de resistencia a los fármacos, realizaron pruebas
de sensibilidad in vitro para los aislamientos a partir de
la sangre y, más importante, registraron datos acerca de los
antibióticos administrados, así como el tiempo de
antibioticoterapia en relación con el inicio de los síntomas,
dosis, duración del tratamiento y vía de administración. El
objetivo primario propuesto por los investigadores fue la
evaluación del impacto clínico de la resistencia emergente de
S. pneumoniae a los fármacos para clarificar las
recomendaciones antibióticas para la neumonía adquirida en la
comunidad.
Materiales y métodos
Diseño del estudio
Se incluyeron en forma consecutiva 844 pacientes adultos
internados por bacteriemia neumocócica en 21 hospitales de 10
países (Sudáfrica, 29.6% de los casos; Estados Unidos, 13.6%;
Suecia, 12.1%; España, 11.7%; Nueva Zelanda, 11.7%; Taiwan, 5.7%;
Argentina, 5.2%; Brasil, 3.9%; Hong Kong, 3.9%; y Francia, 2.6%)
desde diciembre de 1998 y hasta enero de 2001.
Las instituciones participantes y los investigadores no fueron
seleccionados al azar, ya que se reclutaron profesionales que
habían llevado a cabo estudios clínicos sobre la neumonía
neumocócica, y facultativos localizados en hospitales de países o
ciudades que informaron prevalencia notoria de neumococos no
sensibles. Además, tenían que estar lo suficientemente motivados
para participar en un estudio a gran escala sin financiamiento
formal.
Se observó a los pacientes por 14 días o más luego del comienzo de
la bacteriemia para evaluar el resultado clínico, incluidas la
mortalidad y las complicaciones de la infección. El estudio fue de
observación en el sentido de que los agentes antimicrobianos y
demás terapéuticas instauradas fueron manejadas por los
facultativos a cargo de los pacientes y no por los investigadores.
El criterio de valoración fue la mortalidad a los 14 días luego de
la obtención del primer hemocultivo positivo para S.
pneumoniae.
Serotipificación y pruebas de sensibilidad in vitro
En total se dispuso de 793 (94%) de 844 aislamientos sanguíneos
para las pruebas de sensibilidad in vitro y
serotipificación. Se congelaron todos los aislamientos y fueron
remitidos al Veterans Affairs Pittsburgh Special Pathogens
Laboratory, en donde se confirmó la presencia de la bacteria
para cada uno de los aislamientos.
Se utilizó el término "no susceptible o no sensible" cuando la
concentración inhibitoria mínima (CIM) del neumococo para la
penicilina fue intermedia (CIM 0.12-1.0 µg/ml) o indicadora de
resistencia (CIM ≥ 2 µg/ml). La resistencia de alto nivel se
definió como la CIM ≥ 3 µg/ml.
Definiciones
Se definió como "enfermedad crónica subyacente" la presencia
de insuficiencia cardíaca, hepatopatía, nefropatía, patologías
pulmonares o diabetes mellitus. La "enfermedad subyacente o factor
de riesgo asociado con inmunosupresión" quedó definida por
infección por VIH, receptor de trasplante, neoplasia hematológica,
enfermedad autoinmune, esplenectomía o realización de
quimioterapia dentro de las cuatro semanas previas al comienzo de
la bacteriemia, y "tratamiento antibiótico previo" se definió la
utilización de antibióticos durante uno o más días dentro de los
tres meses previos al desarrollo de la bacteriemia.
Terapéutica antibiótica
Se definió tratamiento "concordante" o "discordante" como la
recepción, durante los dos primeros días luego de que se obtuviese
la sangre para cultivo, de un único antibiótico con actividad o
inactividad in vitro contra S. pneumoniae,
respectivamente.
Se evaluó la gravedad de la enfermedad mediante el uso de los
puntajes APACHE II y el de bacteriemia de Pitt al momento de los
resultados positivos de los hemocultivos. El puntaje de Pitt se
calculó durante las primeras veinticuatro horas luego de la
internación sobre la base de los signos vitales y el estado
neurológico. De esta manera, se definió "enfermedad crítica" como
al puntaje de Pitt mayor que 4. El APACHE II se calculó solamente
para aquellos pacientes que se internaron en la Unidad de Cuidados
Críticos.
Se consideró la presencia de bacteriemia nosocomial si se obtuvo
el primer resultado positivo de los hemocultivos luego de 3 días
de internación.
Análisis estadístico
Los datos clínicos y de laboratorio para el análisis se
ingresaron en una base de datos computarizada. Se analizaron los
datos categóricos mediante la prueba exacta de Fisher o chi
cuadrado. Se utilizó un modelo de regresión logística para el
examen de factores de riesgo múltiples sobre la resistencia a la
penicilina y la mortalidad. En este informe, un valor de p < 0.05
se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
El estudio incluyó 844 pacientes consecutivos de entre 15 y 97
años (mediana: 51 años). El 48.2% tenía por lo menos una
enfermedad crónica subyacente, y el 42.1% tenía una enfermedad
subyacente o factor de riesgo asociado con inmunosupresión; 32.4%
de los casos incluidos tenía más de una enfermedad subyacente. El
19.3% fue considerado como "enfermos críticos" de acuerdo con la
definición señalada; el 20.2% de los pacientes fue internado en la
Unidad de Cuidados Críticos con un puntaje de APACHE II medio de
18.4 (valores extremos: 3-45).
Se dispuso de 793 aislamientos neumocócicos para las pruebas de
sensibilidad in vitro, de los cuales 15% tuvieron una
sensibilidad intermedia a la penicilina y el 9.6% fueron
resistentes. En 13 aislamientos la CIM para penicilina fue ≥ 3
µg/ml, por lo que se los consideró muy resistentes. La prevalencia
de neumococos no sensibles a penicilina varió, por regiones, desde
el 57.4% de los aislamientos en Taiwan hasta el 2.6% en Argentina.
El 20.3% de los pacientes habían recibido 1 antibiótico o más en
forma previa con una mediana de duración de 8 días, dentro de los
tres meses de ocurrido el episodio de bacteriemia neumocócica,
entre ellos penicilina y sus derivados, cefalosporinas y
macrólidos, en orden decreciente.
Trescientos ochenta y nueve pacientes recibieron solamente un
antibiótico durante al menos los dos primeros días luego de
haberse obtenido las muestras para la realización de hemocultivos,
pero los datos evaluables para la idoneidad de la
antibioticoterapia estuvieron disponibles en 360 casos. Así, el
93.1% recibió tratamiento concordante y el 6.9% restante, terapia
discordante.
Al realizar el análisis univariado, los factores de riesgo
asociados con la presencia de resistencia a la penicilina
estadísticamente significativos fueron enfermedad hepática,
cáncer, tratamiento con corticosteroides, receptores de
trasplantes, enfermedades crónicas subyacentes, patología
subyacente o factor de riesgo asociado con inmunosupresión y
neumonía intrahospitalaria. En el análisis multivariado, solamente
se hallaron dos factores con significación estadística: las
enfermedades subyacentes o los factores de riesgo asociados con
inmunosupresión (p = 0.0001) y la administración previa de
antibióticos (p = 0.009).
La tasa de mortalidad de los pacientes estudiados fue del 16.9%.
La hospitalización previa, enfermedad subyacente crónica,
enfermedad subyacente o factor de riesgo asociado con
inmunosupresión (especialmente la infección por HIV), infiltrados
bilaterales en la radiografía de tórax al ingreso, meningitis,
complicaciones supurativas y la edad avanzada fueron los factores
asociados con mortalidad en forma significativa en el análisis
univariado. Al efectuarse el análisis multivariado, la edad mayor
de 65 años (p = 0.0001), la gravedad de la enfermedad (p = 0.0001)
y la presencia de enfermedad subyacente asociada con
inmunosupresión (p = 0.0001) persistieron con valor estadístico
significativo.
La terapia discordante con penicilinas, cefotaxima y ceftriaxona
(pero no cefuroxima) no resultó en una tasa de mortalidad más
elevada. De forma similar, el tiempo necesario para la
defervescencia de los síntomas y la frecuencia de complicaciones
supurativas como meningitis, empiema, endocarditis, pericarditis y
abscesos pulmonares no estuvieron asociados en forma
estadísticamente significativa con la concordancia de tratamiento
antibiótico betalactámico (p = 0.13), si bien fue más elevada que
la observada en los pacientes que recibieron terapia concordante.
Discusión
Aunque el surgimiento de resistencia antibiótica en neumococos
es una preocupación bien documentada, el impacto de la resistencia
a la penicilina sobre el resultado de la neumonía neumocócica ha
sido contradictorio.
En este estudio, 195 (24.6%) de 793 aislamientos de neumococos no
fueron sensibles a la penicilina (CIM para resistencia intermedia,
0.12 – 1 µg/ml; CIM para resistencia ≥ 2 µg/ml) de acuerdo con
los valores de corte del National Committee for Clinical
Laboratory Standards (NCCLS). En el análisis multivariado se
encontró que el uso previo de antibióticos y la presencia de
enfermedad subyacente o factores de riesgo asociados con
inmunosupresión se asociaron en forma significativa desde el punto
de vista estadístico con la resistencia a la penicilina.
La tasa de mortalidad a los 14 días fue de 16.9%, similar a la
informada en otros estudios de bacteriemia neumocócica. En el
estudio multivariado, la edad mayor a 65 años, la gravedad de la
enfermedad y las enfermedades subyacentes, incluida la
inmunosupresión, estuvieron asociadas en forma significativa con
la mortalidad en este grupo de estudio.
Los pacientes que se trataron con cefuroxima y que se hallaron
infectados por neumococos con resistencia in vitro a este
antibiótico mostraron tasas de mortalidad significativamente
elevadas tanto en el análisis univariado como en el multivariado.
Luego de la estratificación de los pacientes de acuerdo con la
gravedad de la enfermedad, el efecto de la discordancia
terapéutica con cefuroxima se volvió más pronunciado en casos que
no se hallaban en estado crítico. Por otro lado, la terapéutica
discordante con ceftriaxona o cefotaxima no evidenció un aumento
en la tasa de mortalidad, a pesar de la gravedad de la patología.
Un análisis de la farmacodinamia de la cefuroxima administrada en
dosis de 750 mg 3 veces por día revela que la concentración de la
droga excede 2 µg/ml para el 50% del intervalo entre dosis. La
cobertura de una CIM de 4 µg/ml para el 50% del intervalo entre
dosis requiere la administración endovenosa de 1 500 mg cada 8
horas. De esta manera, los datos hallados por los autores son
coherentes con el concepto de que se debería administrar este
antibiótico a mayores dosis cuando se esté ante la presencia de
neumococos resistentes a cefuroxima. Por el contrario, las dosis
parenterales estándar de amipicilina, penicilinas, cefotaxima y
ceftriaxona logran concentraciones mayores a la CIM para el 75% al
100% del intervalo entre dosis tanto para neumococos sensibles
como resistentes.
Una de las limitaciones del estudio es que puede cuestionarse que
la baja incidencia de resistencia a la penicilina encontrada
podría no ser representativa de la población general. Sin embargo,
se incluyeron en forma específica hospitales en países que han
informado resistencia de alto nivel, como Francia, España, Hong
Kong y Taiwan.
Una segunda limitación es que este estudio tuvo un diseño de
observación, y que no se pudo controlar el tipo de antibiótico
administrado. Una tercera limitación fue que los macrólidos no
fueron ampliamente usados como monoterapia, por lo que los autores
no pudieron evaluar la resistencia in vitro sobre la
mortalidad para estas dos clases de antibióticos. Es de destacar
que tanto los macrólidos (33%) como las quinolonas (10%) se
utilizaron frecuentemente como componentes de una
antibioticoterapia combinada.
Los autores concluyen que, con la excepción de cefuroxima, los
puntos de corte de la NCCLS para S. pneumoniae no fueron
predictores de resultados clínicos. Aunque la resistencia in
vitro se encuentra en aumento entre los neumococos, parecería
que este incremento no se ha vuelto relevante desde el punto de
vista clínico para el tratamiento de la neumonía neumocócica.
Además, los investigadores confirman que los agentes
betalactámicos, incluida la penicilina, son todavía efectivos para
el tratamiento de la neumonía neumocócica resistente a la
penicilina.
Infección por Escherichia coli Productora de Toxina Shiga: Progresos Actuales y Desafíos Futuros
Kolkata, India
Estudio de revisión sobre las características epidemiológicas de esta infección, formas de transmisión, mecanismos patogénicos y procedimientos diagnósticos.
Indian Journal of Medical Research 118:1-24, Jul 2003
Autores:
Khan A, Datta S, Das SC y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación:
National Institute of Cholera & Enteric Diseases, Eastern Regional Station, Indian Veterinary Institute, Kolkata, India
Título original:
[Shiga Toxin Producing Escherichia coli Infection: Current Progress & Future Challenges]
Título en castellano:
|
Antecedentes históricos
Escherichia coli productora de toxina shiga (ECTS),
particularmente el serotipo O157:H7 fue reconocida como patógeno
entérico humano nuevo en 1983, luego de las dos primeras epidemias
documentadas en los EE.UU. de una enfermedad gastrointestinal
distinta, caracterizada por colitis hemorrágica (CH) junto con
casos esporádicos de síndrome urémico hemolítico (SUH) informados
ese mismo año.
La aparición de ECTS como patógeno humano relevante plantea la
pregunta de si este nuevo organismo es un recién llegado, o si ha
estado siempre presente y no había sido detectado o reconocido. A
partir de los informes de síntomas típicos de SUH y de anticuerpos
contra E. coli O157:H7 en el suero de los pacientes, se
obtuvo alguna evidencia de que este patógeno pudo haber sido el
agente causal entre 1973 y 1983. El SUH, sin embargo, ha sido
reconocido como una entidad clínica distinta durante muchos años y
es posible que muchos casos fueran debidos a la ECTS O157. Es
difícil detectar cuándo ocurrió el primer caso de infección por
ECTS, pero está claro que actualmente el número de infecciones se
encuentra en aumento, debido parcialmente al incremento de la
vigilancia y a los desarrollos recientes en las técnicas de
aislamiento y detección.
Distribución geográfica
Las infecciones por ECTS fueron informadas en diferentes
partes del mundo, el 75% de los episodios esporádicos de SUH
tuvieron ligar en Europa, América del Norte, Canadá y América
Latina, especialmente en Argentina. Es prevalente en todo Canadá y
más común en los estados del norte que en los del sur de los
EE.UU. En Europa continental, la infección por ECTS se informó en
16 países, en donde dicha cepa se ha convertido en un importante
problema de salud pública. En el Reino Unido, especialmente en
Inglaterra, Gales, Escocia e Irlanda del Norte, se observó aumento
importante del número de aislamientos de ECTS O157 durante la
última década. En la mayoría de los países asiáticos la ECTS no es
aún un problema importante de salud pública, con excepción de
Japón, en donde se informaron 29 epidemias entre 1991 y 1995.
Características clínicas
ECTS puede causar en forma rutinaria síndromes clínicos
llamativos como CH o SUH en diferentes sistemas orgánicos. El SUH
se define por una triada de anemia hemolítica, trombocitopenia e
insuficiencia renal, si bien las manifestaciones clínicas
iniciales incluyen oligoanuria, edema, palidez y, a veces,
convulsiones. Las infecciones por ECTS pueden también producir una
variante de SUH, relacionado en ocasiones con púrpura
trombocitopénica idiopática (PTI), que es más común entre los
adultos.
El período de incubación de la diarrea producida por la ECTS es
generalmente de 3 a 4 días, si bien se han descrito períodos de
incubación de 1 a 8 días en algunas epidemias. El signo inicial es
generalmente la diarrea no sanguinolenta, precedida por dolor
abdominal y fiebre de corta duración en muchos pacientes. Los
vómitos aparecen en la mitad de los afectados, y dentro de los 2
días la diarrea presenta sangre y el paciente experimenta dolor
abdominal en aumento. Ese estadio dura generalmente 4 a 10 días y
en la mayoría de los individuos la diarrea desaparece sin secuelas
aparentes, aunque en el 10% de los niños menores de 10 años la
enfermedad progresa hacia SUH. Si bien el SUH tiene lugar en todos
los grupos etarios, su incidencia es mayor entre niños, lactantes
y ancianos y es causa de insuficiencia renal aguda entre la
población pediátrica.
ECTS en la industria alimentaria
Una de las más importantes medidas de control para la
contaminación de los alimentos con ECTS es la cocción, si bien el
microorganismo es con frecuencia tolerante al calor, en
comparación con otras E. coli. De todas maneras, los
regímenes de temperaturas a 70ºC durante 2 minutos parecen ser
efectivos para la descontaminación. Varios estudios han demostrado
que el incremento de las temperaturas de secado luego de la
fermentación, puede reducir significativamente el número de ECTS
en los alimentos.
La aplicación de aerosoles de ácidos orgánicos es otro abordaje
para descontaminar las carnes en los mataderos, si bien estos
tratamientos pueden reducir la contaminación pero no eliminarla.
Los conservadores químicos como benzoato, cloruro de sodio y
nitrato de sodio, así como la radiación ionizante, parecen ser
efectivos para eliminar ECTS sin alterar los productos
alimentarios.
Epidemiología
La infección por ECTS puede ser descrita como episodios de
diarrea que se detectan en la misma zona a lo largo del tiempo, y
se denomina carácter endémico de la infección; esto sucede en
Canadá, Inglaterra, Gales, Escocia e Irlanda del Norte. La
infección también puede tener carácter epidémico, lo que se define
como un conjunto de epidemias al mismo tiempo dentro de un país o
estado, como sucedió entre mayo y diciembre de 1996, en 11 826
casos en Japón que produjeron 12 muertes.
Formas de transmisión
Las investigaciones revelaron que el ganado en pie es el
vehículo más común de transmisión, si bien otros alimentos como
mayonesa, jugo de manzana no pasteurizado, hamburguesas
fermentadas, leche de vaca, queso, yogur, papas crudas, vegetales,
maíz cocido y huevas de peces, se han incriminado en varias
epidemias. La ingestión de agua probablemente contaminada con
heces bovinas puede estar implicada en algunas epidemias, al igual
que la transmisión de persona a persona; ésta última puede estar
involucrada en una cantidad importante de casos esporádicos.
Factores de virulencia bacteriana
El factor de virulencia principal y la característica
definitoria de la ECTS es la toxina shiga (TS) que lleva a CH y a
SUH en los pacientes infectados. La familia de TS contiene dos
grupos principales, sin reactividad inmunológica cruzada,
denominados TS 1 y 2. Cada cepa de ECTS puede expresar sólo la
TS1, la 2 o ambas, y la TS1 es idéntica a la toxina de Shigella
dysenteriae. Los miembros de la familia de TS son toxinas
compuestas que comprenden una subunidad A y una B. La constitución
básica de las subunidades A y B se conserva en todos los miembros
de la familia de TS. Las estructuras genéticas de las TS poseen
una base común que consiste en una unidad transcripcional única,
que codifica inicialmente la subunidad A y luego la B.
Papel de la TS en la patogénesis de la enfermedad
Una posible ruta de la TS, producto de la colonización
bacteriana desde la luz intestinal hacia los tejidos adyacentes y
la corriente sanguínea, es a través de lesiones en la barrera
mucosa intestinal causadas por efecto directo de la TS u otros
factores, tales como interrupciones entre las células epiteliales
adyacentes; una vía alternativa se llevaría a cabo a través de las
células epiteliales intactas.
Una vez que ha entrado en la corriente sanguínea, la TS se dirige
a los tejidos que expresan el receptor glucolipídico apropiado,
que en las células eucariotas es la globotriaosilceramida (GB).
Luego de alcanzar las membranas celulares blanco, se cree que las
moléculas de toxina ingresan por medio de un proceso de
endocitosis a cargo del receptor. El traslado intracelular
subsecuente tiene un impacto mayor sobre los efectos biológicos de
la TS, ya que en algunas células la toxina se une a vesículas con
lisosomas que producen la degradación de la toxina. Sin embargo,
en otras células que son particularmente sensibles a la TS, las
vesículas endosómicas que contienen toxina son transportadas por
vía retrógrada a través del aparato de Golgi hacia el retículo
endoplásmico.
La TS producida en el intestino se asume que es translocada en la
sangre, si bien la toxina no se detectó nunca en la sangre de los
pacientes con SUH. La GB está presente en altas concentraciones en
los tejidos renales humanos y la TS es citotóxica para las células
endoteliales renales. Se cree que la TS lesiona las células
endoteliales glomerulares, llevando a estrechamiento de la luz
capilar y a oclusión glomerular microvascular por medio de
plaquetas y fibrina. La disminución del índice de filtración
glomerular es presuntamente responsable de la insuficiencia renal
aguda típica del SUH.
Los datos epidemiológicos sugieren que la TS 2 es más importante
que la TS 1 para el desarrollo de SUH, aunque algunos estudios no
encontraron asociación estadísticamente significativa.
Si bien el mecanismo más simple involucra la acción directa de la
TS sobre las células endoteliales renales, varios estudios han
apoyado la idea de una participación de las citoquinas en el
proceso.
Detección de la ECTS
Existen tres cultivos característicos para distinguir la ECTS
O157 de las otras E. coli, que se basan en la incapacidad
de dicha ECTS O157 para fermentar el sorbitol dentro de las 24
horas; la imposibilidad de producir betaglucuronidasa, y el escaso
crecimiento bacteriano a temperaturas superiores a los 44ºC.
Las pruebas inmunológicas, particularmente el ELISA, han jugado un
papel fundamental en la pesquisa de la ECTS O157 así como de las
no O157, a partir de muestras de sangre y de materia fecal.
Los exámenes de ADN y las pruebas por PCR son dos de los
principales métodos basados en el ADN para investigar la ECTS.
Varios genes y secuencias de ADN, que incluyen los genes de la TS,
el gen contenedor y el supresor, y el gen de la betaglucuronidasa,
fueron postulados como objetivos para detectar la ECTS a través de
los métodos anteriormente citados.
La investigación epidemiológica de la ECTS es complicada debido a
la falta de heterogeneidad entre las cepas responsables de la
mayoría de las infecciones, ya que es difícil diferenciar una cepa
epidémica de una esporádica. Los métodos disponibles para
subtipificación de la ECTS varían en cuanto a su rapidez,
complejidad técnica, costo, y capacidad y confiabilidad para
distinguir las cepas de acuerdo con el genoma. Los métodos
fenotípicos discriminan las cepas sobre la base de propiedades
expresadas, tales como el serotipo, el tipo fágico, el fenotipo de
la toxina y los patrones de resistencia antibiótica. Los análisis
genotípicos utilizan ya sea el genoma entero o componentes
específicos, como por ejemplo los genes de la TS o del ARNm, y el
perfil de los plásmidos.
Estrategias terapéuticas
El uso de antibióticos para tratar a los pacientes con
infecciones por ECTS es bastante controvertido, ya que se ha
encontrado que, en el mejor de los casos, los agentes
antimicrobianos presentan escaso efecto clínico. Incluso pueden
incrementar las posibilidades de adquirir SUH, aunque algunos
autores japoneses hallaron que la fosfomicina puede disminuir
dicha incidencia. Están siendo desarrolladas estrategias
terapéuticas basadas en la interacción entre la TS y el receptor
GB3. El resto del armamento terapéutico lo constituyen los
antidiarreicos, los inhibidores de la motilidad y el mantenimiento
de la hidratación.
Actualmente no existen vacunas disponibles para prevenir la
enfermedad debida a ECTS, si bien varias están siendo investigadas
en animales.
Conclusión
La característica patogénica de la ECTS para la producción de
CH o SUH ha sido objeto de intensa investigación, desde que se la
reconoció como una nueva clase de enteropatógeno humano en 1983.
La posibilidad de que la incidencia de infección por ECTS,
concluyen los autores, pueda incrementarse debido a su
introducción en el tracto intestinal de muchos animales domésticos
debería llevar a considerar la inmunización universal de los niños
humanos con toxoide basado en la TS o vacuna adsorbida de toxoide
e intimina, por lo que el desarrollo de vacunas efectivas puede
constituir el mayor desafío para el futuro.
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Trabajos Distinguidos, Infectología
, integra el Programa
SIIC de Educación Médica Continuada
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