En los últimos años cinco nuevos antipsicóticos atípicos fueron introducidos en los EE.UU.: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol, catalogados en conjunto como fármacos de segunda generación por sus ventajas en comparación con los agentes tradicionales, entre ellos clorpromazina y haloperidol. Los nuevos agentes se asocian con menor frecuencia de síntomas extrapiramidales –como rigidez, temblor y acatisia–, con lo cual la adhesión de los pacientes al tratamiento aumenta s ustancialmente; a su vez, producen discinesia tardía con mucha menor frecuencia. Observaciones recientes también refieren que tienen acción favorable sobre las alteraciones cognitivas y otros síntomas relativos al desempeño de los pacientes. La Food a nd Drug Administration (FDA) ha aprobado la aplicación de estas drogas en la terapia de la manía bipolar, sumándola a la indicación para el tratamiento de la esquizofrenia. Paralelamente, se han introducido nuevas fórmulas (preparados líquidos, para aplicación intramuscular, o tabletas de disolución oral, entre otras) que facilitan el tratamiento de casos particulares. No obstante, los antipsicóticos de segunda generación se han asociado con incremento de peso y posibles efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa.

Clozapina: el primer antipsicótico de segunda generación
Introducido en los EE.UU. en 1989, este agente marcó un cambio profundo en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia que no respondían adecuadamente a los fármacos disponibles en ese momento. La clozapina induce pocos o ningún síntoma extrapiramidal, fenómeno que es característico de los agentes tradicionales, como el haloperidol. Sin embargo, debido al riesgo de agranulocitosis, a lo largo de todo el tratamiento con clozapina debe monitorearse semanalmente el recuento de glóbulos blancos durante los primeros 6 meses y luego cada 15 días. Aunque en la actualidad se la utiliza en pacientes que presentan antecedente de intento de suicidio no se la considera de primera línea debido al efecto adverso señalado y por otras manifestaciones secundarias asociadas; entre ellas, sedación (39%), aumento de la secreción de saliva (31%), taquicardia (25%) y convulsiones (5%).

Antipsicóticos de segunda generación considerados de primera línea Su ventaja principal consiste en que presentan menor tendencia a causar síntomas extrapiramidales. Por lo general, en las dosis habitualmente recomendadas, no ocasionan rigidez, temblor ni acatisia, comunes en el contexto del tratamiento con haloperidol. Los nuevos agentes parecen ser más eficaces, dado que no sólo reducen los síntomas positivos (delirios, alucinaciones) y negativos, sino que mejoran las alteraciones cognitivas, los problemas del estado de ánimo y, posiblemente, el comportamiento agresivo persistente. La FDA aprobó el uso de estos fármacos inicialmente para el tratamiento de la esquizofrenia pero, en la actualidad, en su mayoría también están aprobados para tratar la manía bipolar como monoterapia (olanzapina, risperidona, quetiapina y ziprasidona) o como terapia combinada (olanzapina, risperidona y quetiapina) con litio o ácido valproico. Asimismo, la FDA aprobó el uso de olanzapina para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar y, combinada con fluoxetina, para tratar casos de episodios depresivos asociados con trastorno bipolar.

Mecanismo de acción
Los nuevos agentes tienen afinidad por el sistema neurotransmisor serotoninérgico, además de actuar sobre los receptores D₂ de dopamina. Estas propiedades explicarían la baja incidencia de efectos extrapiramidales y la mejoría de la función cognitiva, acciones que no se observan con los fármacos convencionales. Sin embargo, se considera que varias vías dopaminérgicas están involucradas; es posible que el sistema dopaminérgico mesolímbico intervenga en los síntomas positivos de la esquizofrenia, en tanto que el sistema mesocortical participaría en la aparición de las manifestaciones negativas y en las alteraciones cognitivas. El antagonismo serotoninérgico revierte el antagonismo dopaminérgico en la vía nigroestriada, lo que origina reducción de los efectos adversos extrapiramidales. Existen varios otros componentes de neurotransmisión, como el sistema mediado por glutamato y subtipos de receptores de dopamina y serotonina. Si bien los antipsicóticos también tienen acciones antimuscarínica y antihistamínica y pueden ocasionar bloqueo adrenérgico ?₁ y ?₂, se considera que éstas se relacionan con efectos adversos diferentes. En los trabajos clínicos tradicionalmente se ha considerado que hay respuesta ante la reducción del 20% al 30% de los síntomas. Sin embargo, estos porcentajes sólo pueden reflejar una mejoría moderada; además, las escalas empleadas habitualmente no suele n contemplar la función cognitiva, un elemento esencial en la evolución de los pacientes.

Diferencias en eficacia
A partir de su superioridad respecto del placebo en estudios clínicos controlados, se estima que todos los antipsicóticos de primera línea tienen la misma eficacia para mejorar los síntomas esquizofrénicos. Sin embargo, en estas investigaciones suele n emplearse criterios muy estrictos de inclusión y exclusión, los cuales, por lo general, sólo abarcan a sujetos mayores de 18 años. Por ello, la experiencia clínica con un agente en otras poblaciones de pacientes –por ejemplo, aquellos con patología refractaria– puede ser muy distinta. Asimismo, las diferencias de eficacia pueden depender del parámetro de medición utilizado. Los metaanálisis recientes ofrecen información conflictiva con respecto a las ventajas de los antipsicóticos de primera y segunda generación. En uno de ellos, el cual incluyó 52 estudios controlados, los fármacos de primera generación en dosis más bajas tuvieron la misma eficacia que los agentes más nuevos. Algunos aspectos metodológicos cuestionan la interpretación de los resultados. Aun así, señalan los expertos, los hallazgos coinciden con los de una investigación clínica que comparó olanzapina con haloperidol, en la cual la primera no fue superior al haloperidol en términos de cumplimiento, síntomas, efectos adversos o calidad de vida, aunque la olanzapina fue beneficiosa en la reducción de la acatisia y en la mejoría de la alteración cognitiva. Otro metaanálisis, que abarcó 142 trabajos, refirió que la eficacia de clozapina, risperidona y olanzapina es superior a la de los antipsicóticos de primera generación, y que no habría diferencias entre risperidona y olanzapina. En este metaanálisis, que tiapina, ziprasidona y aripiprazol no fueron estadísticamente distintos en lo que se refiere a la eficacia cuando se los comparó con los agentes tradicionales; no obstante, son pocos los estudios realizados con estos agentes. No hubo indicios de que la dosis de haloperidol afectara los resultados. En la práctica es posible que los síntomas de un paciente respondan mejor a un tratamiento que a otro, es decir que la respuesta no es predecible. Por este motivo, todos los fármacos deben ser evaluados secuencialmente. Las diferencias interindividuales en la respuesta a la terapia son, sin duda, mayores que las discrepancias que se observan en los estudios clínicos controlados. Sin embargo, la información en su conjunto avala, como primera elección, el uso d e risperidona u olanzapina, las cuales presentan probabilidad semejante de mejorar las alteraciones funcionales cognitivas.

Diferencias en los efectos adversos
Si bien todos los antipsicóticos de segunda generación se asocian con bajo riesgo de efectos extrapiramidales, no son idénticos entre sí. De hecho, la risperidona presenta mayor tendencia, la cual está relacionada con la dosis, a originar síntomas parkinsonianos. También han suscitado gran atención en los últimos años las manifestaciones secundarias endocrinas y metabólicas, las que incluyen, entre otros, el aumento de peso, diabetes e hiperprolactinemia; es cada vez más evidente que los pacientes con esquizofrenia constituyen un grupo de riesgo particular respecto de estas alteraciones. El aumento de peso es más probable con olanzapina y quetiapina que con risperidona; por el contrario, es menor con ziprasidona y aripiprazol. Un estudio reciente reveló que el incremento de peso producido por la administración de olanzapina tiende a esta bilizarse aproximadamente en la semana 40 de la terapia; alrededor de un tercio de los pacientes pierde peso. La dosis no parece ser un factor predictivo de las modificaciones del peso a largo plazo. La aparición de diabetes tipo 2 parece más probable con el uso de olanzapina, quetiapina o risperidona. No obstante, ziprasidona y aripiprazol son agentes más nuevos, por lo que la información disponible es más limitada. Probablemente, ciertos factores n o relacionados con el tratamiento –entre ellos, edad, historia familiar de diabetes, raza no blanca, obesidad y sedentarismo– sean elementos que contribuyan a la aparición de efectos metabólicos adversos. Asimismo, la esquizofrenia, como lo considera la Canadian Diabetes Association, es un factor de riesgo independiente. Durante el tratamiento con estos fármacos también se recomienda el control del nivel de lípidos. La risperidona es la droga de este grupo que se asocia con mayor probabilidad de inducir hiperprolactinemia. El efecto puede tener consecuencias importantes a largo plazo sobre la funcionalidad sexual y la pérdida de la densidad mineral ósea. La introducción de ziprasidona motivó preocupación debido a la posibilidad de aparición de torsades de pointes, dado que el agente puede prolongar el intervalo QT; razón por la cual este fármaco no debe ser administrado a pacientes que presentan patología ca rdiovascular o desequilibrio de electrolitos, o a quienes reciben otras medicaciones que prolongan el QT. Cabe señalar que, desde la introducción en el mercado, a mediados de 2002, más de 150 000 pacientes recibieron tratamiento prolongado con esta droga , sin que se registrara ninguna manifestación adversa en este sentido.

Diferencias en la dosis
La dosis diaria de risperidona tiende a descender; ocurre lo contrario con la administración de olanzapina y quetiapina. Los resultados de trabajos clínicos no siempre pueden extrapolarse a lo que ocurre en la práctica diaria; ciertas poblaciones particulares –niños o ancianos– pueden requerir una dosis inferior o un ascenso más gradual respecto de lo estipulado en el prospecto del producto.

Preparados más nuevos
La risperidona está disponible en fórmula líquida. Esta droga y la olanzapina también se comercializan en forma de tabletas de rápida disolución, opciones que pueden ser particularmente beneficiosas en niños, ancianos y pacientes que presentan escasa adhesión al tratamiento. La olanzapina se encuentra disponible en combinación con diversas dosis de fluoxetina; este preparado es adecuado para pacientes con trastorno bipolar y episodios depresivos, en quienes la administración de antidepresivos solos puede no ser eficaz. La ziprasidona y olanzapina también están disponibles para inyección intramuscular de acción rápida, lo cual implica una notable ventaja, dado que ambas drogas están indicadas para el tratamiento de la agitación asociada con esquizofrenia o manía bipolar . La risperidona en forma de preparado intramuscular de acción prolongada ofrece particulares ventajas cuando se trata de tratamientos a largo plazo. Sin embargo, se requiere un período de transición de medicación oral de 3 semanas luego de la primera inyección.

Elección del antipsicótico óptimo
La eficacia y perfil de seguridad son los aspectos más importantes a tener en cuenta cuando se elige un antipsicótico. La respuesta a tratamientos previos constituye una guía; cuando este antecedente no existe suele resultar imposible predecir las diferencias entre individuos. La facilidad de uso es uno de los puntos más importantes para asegurar el cumplimiento de la terapia; por este motivo, la posibilidad de una única toma diaria en el caso de risperidona, olanzapina y aripiprazol constituye una ventaja. Otro punto importante es poder comenzar con la dosis terapéutica desde el primer día (posible en el caso de olanzapina y aripiprazol). La disponibilidad de diversas fórmulas es otro elemento a tener en cuenta en casos particulares. Aunque se ha observado que olanzapina y quetiapina se asocian con incremento del peso, no todos los pacientes padecen este efecto adverso. Asimismo, la asociación entre diabetes tipo 2 y olanzapina, risperidona y quetiapina aún no ha sido esclarecida. En lo que se refiere a la dislipemia, ziprasidona y aripiprazol –aparentemente relacionados con menor incremento del peso– no parecen asociarse con una alteración del perfil de lípidos. Con respecto al análisis de costos, no sólo debe considerarse el gasto que involucra la adquisición de la medicación y de otros fármacos, sino también el riesgo de recidiva, la necesidad de internación y el control de los síntomas a largo plazo.

Conclusiones
Los antipsicóticos de segunda generación considerados de primera línea son ampliamente utilizados. Las indicaciones de uso aprobadas por la FDA incluyen esquizofrenia y manía bipolar. Las ventajas principales en comparación con los antipsicóticos tra dicionales incluyen la menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales y la mayor posibilidad de mejoría de los síntomas negativos, de las alteraciones cognitivas y del estado de ánimo. Eficacia y tolerabilidad varían notablemente de un individuo a otro. La introducción de nuevas fórmulas ha beneficiado el tratamiento de ciertos pacientes en particular. Algunos problemas metabólicos requieren controles continuos; por el momento, el riesgo de aparición de diabetes tipo 2 que presenta cada agente no es cuantificable.

Aspectos Neuroendocrinos del Síndrome de Fatiga Crónica     La evidencia disponible sugiere que las alteraciones en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal pueden participar en la fisiopatología del síndrome de fatiga crónica. Sin embargo, la naturaleza de estas anormalidades aún debe establecerse en forma precisa. Neuroimmunomodulation 11(2):65-74, Feb 2004 Autores:   Papanicolaou D, Amsterdam J, Levine S y colaboradores Institución/es participante/s en la investigación:  Department of Medicine/Endocrinology, Emory University, Atlanta, EE.UU.  Título original:  [Neuroendocrine Aspects of Chronic Fatigue Syndrome]  Título en castellano:

Introducción El síndrome de fatiga crónica (SFC), también conocido como síndrome de disfunción inmunológica (CFIDS afecta a individuos de todas las edades, razas y grupos socioeconómicos. Este trabajo resume el consenso del panel de expertos que participaron en el simposio patrocinado por la CFIDS Association of America y los US Centers for Disease Control and Prevention, realizado en marzo de 2001 con el propósito de diluci dar los posibles factores etiológicos y patogénicos en el SFC. 1a. Evidencia de alteración del eje HHA en el SFC La activación del eje HHA y del sistema nervioso simpático son los principales elementos de la respuesta al estrés. La CRH y, en menor medida, la vasopresina son liberadas por el núcleo paraventricular del hipotálamo y estimulan a la hipófisis anteri or a liberar ACTH que, en definitiva, estimula la síntesis de cortisol por las glándulas adrenales. La mayoría de las investigaciones en este contexto mostraron descenso del nivel basal de cortisol en pacientes con SFC pero la evidencia no es unánime. La naturaleza de la patología (en remisión y recidiva), las definiciones empleadas, la duración de la enfermedad, la fase del ciclo menstrual, la presencia de otros trastornos y las alteraciones en el sueño, entre otros factores, podrían explicar en parte la diversidad de resultados en los distintos estudios. 1b. Anormalidades en el eje HHA asociadas con los síntomas característicos del SFC Fatiga, estado de ánimo depresivo, alteraciones del sueño, náuseas, mialgias, artralgias, anormalidades cognitivas y debilidad muscular son manifestaciones presentes en el SFC así como en sujetos con aumento o descenso del nivel de cortisol en sangre . Recientemente se identificaron mutaciones en el gen de globulinas de unión al cortisol en familias con elevada prevalencia de enfermedades similares al SFC. El trastorno podría asociarse con liberación inadecuada de cortisol a los tejidos con un estado de deficiencia hormonal funcional a pesar de niveles normales de cortisol libre en orina de 24 horas. 1c. Diferencias entre las personas con SFC con alteraciones del eje HHA o sin ellas No hay estudios comparativos al respecto. Es posible que la evaluación longitudinal de los enfermos brinde información más precisa en relación con las alteraciones primarias de la patología y los trastornos secundarios a diversos factores de confusión. 2. Evidencia en términos de interacción entre citoquinas y alteraciones neuroendocrinas, intolerancia ortostática y síntomas comunes en pacientes con SFC Las citoquinas inflamatorias, como interleuquina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?) son fuertes estimulantes del eje HHA y participan en el circuito de retroalimentación negativa del eje. Por su parte, el cortisol inhibe la secreción de IL-6 y de TNF-?. Aunque ambas citoquinas se asocian con los síntomas del SFC, la IL-6 ha sido relacionada en particular con somnolencia, fatiga, anorexia, fiebre y cefalea y es un factor primordial en la patogenia del síndrome de privación de glucoco rticoides. Por su parte, las citoquinas inflamatorias y la IL-6 en particular se asocian en forma estrecha con el sistema nervioso autónomo. La IL-6 se acompaña de elevación de los niveles de norepinefrina, ACTH y cortisol. La evidencia en conjunto sugiere una desr egulación del sistema de respuesta al estrés. En este sentido los estudios que analizan la interacción entre SFC e intolerancia ortostática (IO) son interesantes. Se sabe que la reducción de la concentración de cortisol se acompaña de IO e hipotensión en algunos individuos. También es posible que la secreción excesiva de citoquinas inflamatorias induzca IO por medio del aumento de la permeabilidad capilar y de la producción de óxido nítrico. 3. Participación de diferentes estímulos de estrés en la función neuroendocrina en personas con síntomas compatibles con SFC Se considera que una amplia variedad de factores pueden desencadenar SFC. Los primeros estudios sugirieron que la infección por el virus Epstein-Barr (EBV) se asociaba con SFC pero investigaciones posteriores no pudieron confirmar ni avalar esta suposición. Los parvovirus, enterovirus, citomegalovirus, retrovirus y virus herpes también fueron alguna vez involucrados en la patogenia del SFC. Se requiere más investigación para establecer con precisión el papel de virus y otros agentes infecciosos en l a relación entre el estrés y las alteraciones neuroendocrinológicas del SFC. Los traumas físicos y accidentes automovilísticos son otros de los posibles desencadenantes del SFC y trastornos relacionados. Asimismo, los eventos de vida catastróficos y las patologías que ponen en peligro la vida pueden ser seguidas de síntomas compatibles con SFC. Un estudio pequeño retrospectivo encontró mayor prevalencia de abuso sexual, emocional y físico en adultos con SFC y fibromialgia. Varias publicaciones sugirieron que la administración de ciertos fármacos, como drogas hipolipemiantes e interferón ? en pacientes con hepatitis C, podría asociarse con manifestaciones clínicas compatibles con SFC. Se requiere mayor investigación para establecer la posible relación causal entre estos elementos y la aparición de SFC. 4. Evidencia sobre la interacción entre las anormalidades del sueño y la alteración del ritmo circadiano de citoquinas, hormonas del eje HHA, hormona de crecimiento y melatonina en SFC Las alteraciones del sueño se describieron y documentaron en forma objetiva en sujetos con SFC y fibromialgia. Es posible que los trastornos del sueño se asocien con fatiga diurna y otras manifestaciones. La IL-6 y el TNF-? nuevamente podrían estar involucrados. Se ha visto que las situaciones que se asocian con mal sueño y fatiga, como insomnio y edad avanzada, se acompañan de aumento de la liberación de cortisol y alteración del ritmo circadiano de producción de citoquinas. Aunque el origen exacto de la IL-6 en estas circunstancias no se conoce, el tejido adiposo es un fuerte candidato ya que produce esta citoquina; la concentración plasmática de IL-6 se correlaciona en forma positiva con el índice de masa corporal, una medición de adiposidad corporal total. Algunos estudios mostraron que las personas con fibromialgia tienen alteración del sueño con despertar frecuente, sueño liviano y menor sueño profundo. Asimismo, en las personas con fibromialgia hay descenso del nivel de hormona de crecimiento y de prolactina, particularmente en la primera parte de la noche. El papel de la melatonina en la fisiopatología del sueño es incierto. 5. Conexión entre el perfil neuroendocrino en depresión (melancólica o atípica) y SFC Hay síntomas comunes en personas con depresión, SFC, fibromialgia y síndromes relacionados. Estas manifestaciones incluyen fatiga, alteración cognitiva y trastornos del sueño. El síndrome más estudiado es el de depresión mayor. Los estudios realizado s a principios de la década del ’70 mostraron categóricamente que un porcentaje importante de sujetos con varios tipos de depresión mayor (25% a 90%) tienen una excesiva actividad del eje HHA y anormalidades en los mecanismos fisiológicos de retroalimentación. En parte es posible que las alteraciones del eje obedezcan a trastornos de la regulación en la respuesta inmunológica y endocrina al estrés. A diferencia de esta asociación, más firme aun en individuos con depresión de tipo melancólico, los estudios dinámicos del eje HHA en personas con SFC han sido contradictorios. Algunos trabajos preliminares revelaron supresión de la respuesta de adrenocorticotropina (ACTH) a la CRH, en forma similar a lo que se observa en pacientes con depresión. Los enfermos con SFC responden menos a las infusiones de ACTH sintética en comparación con sujetos con depresión. Los datos parecen indicar respuestas neuroendocrinas potencialmente contrastantes en pacientes con depresión y SFC. Más aun, estos hallazgos podrían reflejar distintas formas de respuesta al estrés en personas con síndromes diferentes pero que comparten ciertas manifestaciones, como SFC, depresión mayor y síndrome de intestino irritable. 6. Recomendaciones para investigaciones futuras En este contexto deben analizarse por separado aspectos relacionados con el diseño de los estudios y los objetivos esenciales. Relaciones con el diseño Los estudios prospectivos son útiles para evaluar la verdadera influencia de factores estresantes en la aparición de SFC. La mayor parte de los trabajos, a la fecha, prestaron mayor atención a la presunta asociación entre factores de riesgo seleccionados y enfermedad. Los enfermos evaluados habitualmente tienen patología de larga data y la presencia de entidades intercurrentes puede complicar la interpretación de los resultados. Además, las enfermedades crónicas de cualquier etiología pueden inducir per se alteraciones en el sistema inmune-neuroendocrino, con lo cual se complica aun más la obtención de conclusiones firmes. Es por ello que se requieren estudios prospectivos para determinar la verdadera conexión entre el SFC de reciente comienzo y estos factores de riesgo. Los trabajos longitudinales son importantes para conocer la historia natural de la enfermedad y caracterizar las posibles fluctuaciones sintomáticas a lo largo del tiempo. En tercer lugar, las investigaciones de intervención son necesarias para establecer con precisión el papel de diversas estrategias de tratamiento como terapia antidepresiva, inmunomoduladores y otras drogas que afectan la actividad del eje HHA y el nivel de catecolaminas o indolaminas. También deberá analizarse la utilidad y limitaciones de la psicoterapia y de la terapia física. La producción de análogos de CRH con acción agonista y antagonista podría ser de ayuda para establecer más fácilmente la part icipación del eje HHA en el SFC. También deberá evaluarse la función de agentes que influyen sobre diversos neurotransmisores. Los estudios de casos y controles, añaden los expertos, son particularmente útiles para distinguir posibles subtipos de SFC. De hecho, algunos grupos encontraron un aumento de la actividad del HHA en sujetos con SFC mientras que otros encontraron descenso o falta de cambios. Es posible que estas diferencias obedezcan a la presencia de varios subtipos de SFC. La producción de modelos humanos y animales es un punto crucial en la investigación venidera. La posibilidad de recrear modelos que ocasionen temporariamente los síntomas del SFC en el hombre es importante para identificar posibles marcadores biológicos o de comportamiento. Los síntomas del síndrome suelen reducirse sustancialmente durante la gestación. El embarazo se asocia con múltiples cambios hormonales y es posible que la administración de algunas de estas hormonas sea de beneficio en el tratamiento del SFC. El embarazo se acompaña de una elevación marcada en los niveles plasmáticos de gonadotrofina coriónica, estrógenos, progesterona y muchos otros factores producidos por la placenta. Asimismo, se produce una elevación en el nivel sérico de cortisol en el tercer trimestre de la gestación y por este motivo es muy importante conocer en qué momento del embarazo mejoran los síntomas del SFC. Objetivos de los estudios futuros Debido a que el SFC, la fibromialgia, la IO y otras patologías relacionadas son más frecuentes en mujeres, deberá prestarse atención a las repercusiones de la menarca, del ciclo menstrual, menopausia, embarazo y otros eventos que ocurren sólo en mujeres a lo largo de la vida. Tanto el estradiol como la progesterona tienen efectos cognitivos, psicológicos y sobre el comportamiento. Asimismo, en los últimos años surgió importante información en relación con el papel de los andrógenos en la fisiología femenina. Sin embargo, se requieren más estudios para comprender la función de estos últimos en la fisiopatología del SFC. El estado posparto se parece mucho al SFC (activación inmunitaria y fatiga) y se asocia con ciertos cuadros como depresión posparto y tiroiditis posparto. Los trabajos que analicen el estado de ánimo, la capacidad cognitiva, la fisiología del sueño y la fatiga en este período podrían contribuir con la comprensión de la participación de hormonas reproductivas, glucocorticoides y ciertos neuropéptidos. Los estudios polisomnográficos podrían ser también de gran utilidad. El trabajo multidisciplinario es esencial ya que el SFC es una enfermedad sistémica. Barreras metodológicas En todas las investigaciones se deberá incluir un número apropiado de enfermos con diagnóstico preciso de SFC. Sin embargo, éste no es un objetivo fácil de cumplir por los criterios diagnósticos considerados y por la ambigüedad de muchas de las manifestaciones clínicas. Estudios de población recientes mostraron que el SFC no se diagnostica en muchos enfermos: más del 85% de los individuos que reúnen la definición internacional de SFC nunca fueron informados o tratados. La inclusión de enfermos con reciente diagnóstico es necesaria para analizar aspectos relacionados con la etiología, evolución y tratamiento. Cabe destacar que en ciertos individuos el SFC adopta un curso crónico sin remisiones mientras que en otros puede ser episódico con períodos d e remisión y de exacerbación. Dado que la población es muy heterogénea, sólo los estudios longitudinales podrían capturar fluctuaciones en el curso clínico de la enfermedad. La inclusión de grupos adecuados de control y el ajuste según potenciales factor es de confusión son esenciales en cualquier tipo de investigación que se inicie. Conclusiones La formación de equipos multidisciplinarios es de gran importancia para diseñar investigaciones de SFC ya que éste es un síndrome sistémico. Sólo de esta forma se podrá avanzar en la comprensión de la etiología y fisiopatología de este trastorno que afecta a un número considerable de personas. Trastorno Bipolar      Nuevas drogas como el ácido valproico y la lamotrigina resultan efectivas; sin embargo, no parecen ser más eficaces que el litio. New England Journal of Medicine 351(5):476-486, Jul 2004 Autores:   Belmaker RH Institución/es participante/s en la investigación:  Stanley Research Center, Ben Gurion University of the Negev, Beersheva, Israel   Título original:  [Bipolar Disorder]  Título en castellano:  El trastorno bipolar es uno de los síndromes más distintivos de la psiquiatría y su característica singular es la manía. Esta se caracteriza por la presencia de un estado de ánimo eufórico, hiperactividad con falta de la necesidad de sueño y un optimismo aumentado que a veces es tan extremo que el juicio de los pacientes se encuentra alterado. Los individuos muestran un aumento del deseo sexual, emplean un lenguaje desinhibido en materia sexual y suelen realizar bromas y comentarios que por lo general n o son culturalmente aceptados. Un aspecto clave es que el comportamiento maníaco se distingue de la personalidad usual del sujeto, pero la instauración de aquél puede desarrollarse a lo largo de semanas o meses antes de que el síndrome esté completamente instalado. En ausencia de un tratamiento efectivo, un episodio maníaco, aunque autolimitado, puede durar meses o años. La depresión que alterna con episodios de manía (depresión bipolar) se caracteriza por la presencia de síntomas más familiares. Un episodio maníaco único es suficiente para diagnosticar el trastorno bipolar, en tanto los síntomas maníacos no se produzcan por condiciones tales como el abuso de anfetaminas o la presencia de un feocromocitoma. Algunos pacientes presentan un único episodio maníaco en su juventud y episodios depresivos posteriores de manera frecuente, otros alternan episodios de manía y depresión en forma anual y algunos pueden presentar episodios maníacos cada cinco años y nunca uno depresivo. Definiciones La manía puede ser de distintos grados. Los episodios leves sin síntomas psicóticos y que no resultan peligrosos para el propio individuo o para otras personas se denominan hipomanía. Estos episodios pueden ocurrir en sujetos diagnosticados como enfermos bipolares pero también en pacientes solamente con historia de depresión. El síndrome depresivo mayor con episodios hipomaníacos se denomina trastorno bipolar II para distinguirlo del trastorno bipolar completo denominado trastorno bipolar I. La enfermedad bipolar afecta aproximadamente al 1% de la población mundial y el tipo II es el más prevalente. Los pacientes que presentan 4 o más episodios de manía o depresión al año se denominan “de ciclos rápidos” y son muy difíciles de tratar. Un amplio estudio reciente demostró que el valproato no resultó superior al litio en el tratamiento de estos sujetos. Para las mujeres con trastorno bipolar, el período posparto es de considerable riesgo y la enfermedad que se instala durante el posparto con episodios maníacos que se presentan semanas después de dar a luz es de mal pronóstico. El alcohol y la drogadicción con frecuencia complican el tratamiento de los pacientes ya que se exacerba su consumo durante la fase depresiva, agravando la depresión, y durante la fase maníaca debido a la característica de excitación de este período. Algunos artistas famosos o líderes sociales tienen enfermedad bipolar y muchos de ellos, y algunos médicos, están convencidos de que el tratamiento farmacológico de sus cambios de ánimo puede reducir su creatividad, habiéndose demostrado que, por el contrario, son más creativos los pacientes tratados que los no tratados. Solamente las fases tempranas de la manía son las que aparentemente contribuyen a la creatividad, mientras que la manía totalmente instalada destruye tanto la creatividad como la productividad. Genética Cerca de un 50% de los pacientes con enfermedad bipolar tienen una historia familiar del trastorno y, en algunas familias –denominadas múltiples–, existen varios miembros con la enfermedad a través de distintas generaciones. Los estudios llevados a cabo en gemelos sugieren que la concordancia entre gemelos monocigotas es del 40% al 80% y la de gemelos dicigotas es menor, entre el 10% y el 20%, lo que apunta a un componente genético del trastorno. Sin embargo, no existe un patrón mendeliano y los análisis estadísticos muestran una herencia poligénica. Los progresos en el área genómica ofrecen la esperanza de que se encuentren los genes específicos que confieren una elevación del riesgo para la enfermedad bipolar. El asesoramiento genético de las familias con enfermedad bipolar puede resultar de utilidad, y los estudios premoleculares establecen que el riesgo de la enfermedad en la descendencia es del 10%. Tratamiento Manía aguda La manía aguda es una emergencia médica. Los pacientes pueden parecer racionales en un momento y estar totalmente fuera de control en otro. Es muy importante para el tratamiento obtener información colateral de los parientes, amigos y compañeros de trabajo acerca del comportamiento del sujeto en los días previos a presentar el episodio agudo. Existen numerosos tratamientos que son efectivos para la fase aguda. Los neurolépticos (antipsicóticos) son muy efectivos aunque no son recomendados en las terapias prolongadas debido al desarrollo de discinesia tardía. Los pacientes con enfermedad moderada por lo general detestan estos fármacos, aunque son quienes, a menudo, presentan mayor adhesión al tratamiento. Los nuevos antipsicóticos atípicos (aquellos que carecen de efectos adversos extrapiramidales) son efectivos en los pacientes que cumplen con el tratamiento y poseen menor potencial de inducir depresión, como es el caso de los antipsicóticos típicos. Sin embargo, preocupan los efectos adversos de las nuevas drogas, que incluyen el sobrepeso, dislipidemias e intolerancia a la glucosa. Diversos estudios han establecido que el litio, valproato y la carbamazepina son las drogas de elección en el tratamiento de la manía aguda, pero otros han concluido que actúan muy lentamente en estos pacientes. La terapia por lo general debería iniciarse con un antipsicótico típico o atípico y luego, una vez asegurada la adhesión del paciente, agregar un estabilizador del ánimo como el litio, valproato o carbamazepina. Depresión bipolar Este trastorno por lo general responde a los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la monoaminooxidasa. El lapso para obtener una respuesta clínica oscila entre 3 y 6 semanas y debe considera rse el riesgo potencial de que estas drogas produzcan un viraje (switch) de la depresión a la manía. En estudios preliminares, los ácidos grasos n-3 han demostrado desarrollar una acción antidepresiva y representan una nueva tendencia en el tratamiento de esta enfermedad. Otra molécula natural que se ha estudiado es el inositol. Estabilizadores del ánimo y profilaxis El litio es el estabilizador del ánimo por excelencia y es un fármaco que se ha utilizado en los últimos 50 años. La droga posee un estrecho índice terapéutico y sus niveles plasmáticos deben ser cuidadosamente vigilados. Se pueden presentar efectos adversos graves cuando la función renal se encuentra alterada, con frecuencia cuando se utilizan diuréticos para el tratamiento de la hipertensión. Algunos estudios han mostrado insuficiencia renal progresiva luego de décadas de uso del fármaco, pero algunos han objetado la especificidad del litio como el agente causal en estos casos. La carbamazepina es una droga anticonvulsiva que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad bipolar desde la década de los 80 aunque, si bien ha demostrado además ser eficaz en el tratamiento profiláctico de la manía y la depresión bipolar, la literatura es a veces insuficiente. De todos modos se debe tener en cuenta el prolongado y exitoso uso clínico de este compuesto. Otras drogas de eficacia similar y discutida son los anticonvulsivos valproato y divalproex sódico. Un gran estudio reciente mostró que la profilaxis con litio fue más efectiva que con valproato en la prevención del suicidio en pacientes con enfermedad bipolar. Informes de casos y pequeños estudios indicaron que el topiramato es eficaz en el tratamiento de la enfermedad bipolar, aunque un estudio no pudo demostrar que fuera superior al placebo. Otra droga efectiva es la lamotrigina, especialmente en la fase depresiva de la enfermedad. Las benzodiacepinas son útiles en el tratamiento de la manía ya que reducen la tensión y mejoran el sueño; sin embargo, no presentan un verdadero efecto antimaníaco. La gabapentina no ha demostrado ser eficaz en estudios bien diseñados, a pesar de los informes previos que indicaban lo contrario. La zonisamida y el felbamato son nuevos antiepilépticos que han mostrado alguna eficacia en informes de casos, pero todavía no han sido estudiados de manera controlada. Algunos estudios mostraron que los neurolépticos típicos eran eficaces en el tratamiento de la profilaxis de la enfermedad bipolar, pero el riesgo de discinesias tardías ha limitado su uso. Los neurolépticos atípicos como la clozapina, olanzapina, risperidona y ziprasidona poseen eficacia, al menos en algunas fases del trastorno bipolar. El diseño de ensayos con medicamentos para el tratamiento de la enfermedad bipolar enfrenta hoy una controversia ética que afectará la realización de los estudios en el futuro puesto que la FDA ha insistido en el control con placebo para los ensayos psiquiátricos. Dado que un episodio de manía aguda puede poner en peligro la vida del paciente, éstos deberán ser excluidos de los estudios controlados con placebo. Fisiopatología Hasta la fecha, los intentos de descubrir un marcador bioquímico de la enfermedad han sido múltiples, pero en vano. Quizás el hallazgo más específico como replicable es el de un estudio que constató una disminución post mortem de la densidad neuronal y glial en regiones específicas del lóbulo frontal de pacientes con enfermedad bipolar. Aunque la tomografía computarizada y la resonancia magnética nuclear sólo se limitan a estudios estructurales, la resonancia magnética funcional y la tomografía por emisión de positrones pueden aportar datos muy importantes. No obstante, en la actualidad , ningún estudio de neuroimágenes puede establecer un diagnóstico de certeza para la enfermedad bipolar. Conclusiones Si bien nuevas drogas como el ácido valproico y la lamotrigina resultan efectivas en el tratamiento de la enfermedad bipolar, no parecen ser más eficaces que el litio. Una nueva tendencia diagnóstica a considerar las condiciones moderadas que incluyen los cambios del humor como variantes de la enfermedad bipolar pueden conducir a mejorar el tratamiento de algunos pacientes. La utilización de los nuevos antipsicóticos a típicos en el tratamiento y en la profilaxis de la enfermedad parece promisoria, desdibujando las fronteras terapéutica y diagnóstica entre la enfermedad bipolar y la esquizofrenia; sin embargo, no puede ignorarse la aparición de nuevos efectos adversos de estas moléculas. Narcolepsia y Somnolencia Diurna Excesiva      La narcolepsia es un trastorno del sueño poco conocido y por lo tanto mal o tardíamente diagnosticado. Como persiste de por vida puede tener consecuencias en diferentes ámbitos, por lo que debe recibir la debida atención. BMJ 329(7468):724-0, Sep 2004 Autores:   Zeman A, Britton T, Douglas N y colaboradores Institución/es participante/s en la investigación:  Western General Hospital, Edinburgo; King's College Hospital, Londres; Royal Infirmary, Edinburgo; Ridge Medical Centre, Bradford, Reino Unido  Título original:  [Narcolepsy and Excessive Daytime Sleepiness]  Título en castellano:  El exceso de somnolencia durante el día es común pero, aun así, es poco lo que se estudia acerca del sueño y sus trastornos en las escuelas de medicina. En esta revisión los autores brindan una actualización acerca de la biología, diagnóstico y tratamiento de la narcolepsia, una causa importante y con frecuencia mal diagnosticada de somnolencia. También se tratan las principales causas de somnolencia diurna y se dan pautas para la evaluación de los pacientes que la presentan. El artículo se basa en búsquedas en la bibliografía, realizadas para producir guías basadas en evidencia para el diagnóstico y tratamiento de la narcolepsia en niños y adultos. Las guías elaboradas fueron revisadas por diez expertos en el tema. Características clínicas de la narcolepsia La narcolepsia es un trastorno neurológico crónico que afecta la regulación del sueño y causa somnolencia excesiva y, en la mayoría de los casos, cataplexia. El exceso de somnolencia comprende una sensación de sueño durante gran parte del tiempo y un a fuerte, y en ocasiones irresistible, urgencia por dormir, que recurre a lo largo del día. Esta sensación aumenta en situaciones monótonas, y son características las siestas en momentos inapropiados. Las siestas de la narcolepsia suelen durar desde minutos hasta una hora. La cataplexia se refiere a la pérdida parcial o generalizada, generalmente bilateral, del tono muscular y de la energía en respuesta a las emociones. Los ataques generalizados pueden producir un colapso, si bien se suele mantener el alerta. Otros síntomas comunes son: parálisis del sueño (incapacidad de moverse por 1-2 minutos al inicio o al final del sueño), alucinaciones hipnagógicas (experiencias vívidas, como ensueños, al empezar a dormir), alteración del sueño nocturno (asociado a aumento de la tasa de alteraciones conductuales en el sueño como, por ejemplo, sonambulismo), y comportamiento automático (continua realización de una tarea con tendencia al error en un momento de somnolencia). Los síntomas secundarios son visión borrosa, diplopía, y dificultades con la memoria y concentración. La somnolencia es la principal molestia que experimentan los pacientes con narcolepsia. La combinación de somnolencia excesiva durante el día con cataplexia sugiere fuertemente el diagnóstico de narcolepsia. Una vez establecidos, los síntomas suelen persistir de por vida. Epidemiología La prevalencia de narcolepsia con cataplexia es de 3-5/100 000 en la población europea. Si se incluyen los pacientes sin cataplexia, esta proporción aumenta en aproximadamente un tercio. El trastorno suele iniciarse en la adolescencia y afecta a ambos sexos por igual. Los miembros de la misma familia tienen más riesgo de padecerla. Neurobiología del sueño y la narcolepsia El sueño es un proceso estructurado. En la primera hora de sueño la actividad cerebral pasa por una serie estereotipada de etapas, hacia la de "ondas lentas" en la polisomnografía. Luego, la actividad cerebral cumple las etapas en forma inversa hacia un estado de apariencia eléctrica similar a la del estado de vigilia, acompañado de movimientos rápidos de los ojos (REM) y profunda relajación de los músculos de los miembros; si una persona se despierta en esta etapa, es probable que afirme que estaba soñando. Este ciclo se repite unas 4-5 veces en el curso de la noche, con disminución de los ciclos de ondas lentas y aumento de las etapas REM en los ciclos sucesivos. Estos procesos están regulados a nivel del tallo cerebral, tálamo y prosencéfalo basal, a través de sistemas neuronales que interactúan entre sí, mediados por diferentes neurotransmisores. En primer lugar se descubrió que la narcolepsia reflejaba una desregulación de la etapa REM: las personas que la padecen entran en esta etapa muy rápidamente cuando se quedan dormidas, en ocasiones de inmediato, y los fenómenos de cataplexia, parálisis d el sueño y alucinaciones hipnagógicas serían intrusiones del fenómeno de la etapa REM en la etapa de vigilia. En segundo término se halló que muchas personas con narcolepsia son HLA DR2 positivas, lo que sugiere que la autoinmunidad podría tener algún papel en el trastorno. La tercera fase se inició con el descubrimiento de un nuevo péptido neurotransmisor hipotalámico, llamado "orexina" o "hipocretina", y posteriormente se detectó que una anomalía hereditaria del receptor de membrana de una de las dos formas de la molécula de hipocretina, la hipocretina-2, causaba narcolepsia genéticamente determinada en los perros. Más tarde se descubrió que la hipocretina-1 estaba marcadamente reducida en el líquido cefalorraquídeo de personas con narcolepsia asocia da a cataplexia. Entre otras funciones, la hipocretina estabiliza los estados de conciencia y evita los cambios inapropiados; su depleción ayuda a explicar la rápida transición entre el estado de vigilia y el REM y la tendencia de estos estados a fragmen tarse en la narcolepsia. Diagnóstico diferencial de la somnolencia diurna excesiva Hay que diferenciarla del sueño nocturno insuficiente (con mejora de los síntomas, por ejemplo, los fines de semana), apnea obstructiva del sueño (ronquidos), trastornos del ritmo circadiano (luego de viajes), hipersomnolencia idiopática (sueño nocturno prolongado y largas siestas durante el día), síndrome de las piernas inquietas (movimiento continuo de las piernas por la noche, y movimientos repetitivos durante el sueño), depresión, lesiones craneanas, uso de ciertas drogas (hipnóticos, anticonvulsivos), etc. La somnolencia diurna excesiva que se presenta junto con cataplexia es muy probable que se deba a narcolepsia. Muy rara vez la narcolepsia puede ser el síntoma de presentación de otros trastornos del sistema nervioso central, que generalment e involucran al hipotálamo, y en tal caso habrá otros signos y síntomas endocrinos o neurológicos asociados. En ocasiones la epilepsia puede ser confundida con narcolepsia. Lo más frecuente es la falta de diagnóstico o el diagnóstico erróneo de la narcolepsia. Evaluación clínica del exceso de somnolencia diurna Es importante el interrogatorio, para averiguar: 1) si el paciente está realmente somnoliento o si sólo está cansado, para lo cual puede ser de utilidad la escala de somnolencia de Epworth, 2) si el paciente duerme lo suficiente y en forma regular, 3 ) si el paciente ronca o deja de respirar cuando duerme, 4) si hay antecedente de debilidad ante el estímulo emocional, 5) si hay antecedente de molestias en las piernas por la noche, 6) si hay evidencia de depresión, 7) si está consumiendo drogas que pu edan contribuir a la somnolencia, 8) si existen otras condiciones que puedan alterar el sueño. Además es importante hacer preguntas acerca del sueño a la pareja. El examen físico no suele dar mayor información. Si bien no existe una única prueba de laboratorio para la narcolepsia, es aconsejable la recolección de información objetiva a través de pruebas de sueño: evaluación de la calidad del sueño a través de polisomnografía y de la somnolencia diurna con la prueba múltiple de latencia del sueño realizada al día siguiente. La presencia de somnolencia diurna excesiva, catalepsia y una prueba múltiple de latencia del sueño positiva constituyen un diagnóstico definitivo de narcolepsia. La presencia de dos de estas características hacen que el diagnóstico sea probable. Tratamiento de la narcolepsia La narcolepsia es una condición de por vida, con muchas consecuencias. Los pacientes y las personas que los rodean en todos los ámbitos deben contar con toda la información disponible. Los hábitos regulares de sueño nocturno y la atención de la higiene del sueño ayudan a minimizar la somnolencia diurna excesiva, y las siestas planificadas durante el día podrían servir para optimizar el desempeño durante el día. La somnolencia puede ser reducida con el uso de estimulantes del tipo de las anfetaminas, o del “promotor de la vigilia” modafinilo. La cataplexia se puede reducir con el uso de drogas antidepresivas, que suprimen la etapa REM. Fluoxetina, Terapia Cognitiva-Conductista, y su Combinación para Adolescentes con Depresión     La combinación entre la fluoxetina y terapia cognitiva-conductista es la opción terapéutica más favorable para los adolescentes con trastorno depresivo mayor. JAMA 292(7):807-820, Ago 2004 Autores:   March JS Institución/es participante/s en la investigación:  Department of Psychiatry, Duke University Medical Center, Durham, EE.UU.  Título original:  [Fluoxetine, Cognitive-Behavioral Therapy, and their Combination for Adolescents with Depression]  Título en castellano:  El trastorno depresivo mayor (TDM) de la adolescencia es muy frecuente –su prevalencia es de 1 en 20– y se asocia con significativa morbilidad. La depresión también ejerce un importante papel en el comportamiento suicida y el suicidio del adolescente con este trastorno, el cual es la tercera causa de muerte entre estos pacientes. Cuando en 1998 se diseñó el Estudio para el Tratamiento de la Depresión en el Adolescente (TADS [Treatment for Adolescents with Depression Study]), la literatura empírica avalaba la terapia cognitiva-conductista (TCC) para el tratamiento del TDM e n jóvenes. Pero, en contraste, Emslie y colaboradores (1997), en un estudio controlado y aleatorizado que comparó la fluoxetina con el placebo y con la falta de eficacia demostrada por los antidepresivos tricíclicos, estableció las bases para la terapia farmacológica única. Aunque los resultados observados con la fluoxetina fueron posteriormente convalidados por otros estudios –lo que llevó a la FDA a aprobar la droga para el TDM en jóvenes– los metaanálisis revelaron la existencia de una combinación de riesgos y beneficios con el tratamiento farmacológico. Dado que los antidepresivos son utilizados en los jóvenes junto con fármacos de primera elección, es muy importante, entonces, que la convalidación a partir de los estudios con TCC y fluoxetina se desarrolle con una muestra efectiva de adolescentes afectados por depresión. En estudios previos, los índices de respuesta para la TCC y la medicación fueron aproximadamente del 60%; en adultos, la combinación de la TCC con farmacoterapia ha demostrado mayor eficacia que la monoterapia con ambos tratamientos. El TADS es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, diseñado para evaluar la efectividad de los tratamientos en adolescentes con TDM. En una primera etapa se efectuó la comparación entre 4 grupos de pacientes, los cuales fueron aleatoriamente asignados a los siguientes tratamientos: 1) fluoxetina; 2) TCC; 3) fluoxetina y TCC; y 4) placebo. Material y métodos El estudio incluyó una muestra de 439 voluntarios con diagnóstico de depresión según el DSM-IV. Los criterios de inclusión fueron tener entre 12 y 17 años de edad, posibilidad de recibir atención como paciente ambulatorio, diagnóstico de TDM según el DSM-IV, un puntaje de 45 o más en la escala CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale), un coeficiente intelectual (IQ) de 80 o superior y no tomar antidepresivos. Se permitió el tratamiento concurrente con psicoestimulantes (metilfenidato o anfetaminas) para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD). Los criterios de exclusión fueron presentar diagnóstico anterior o actual de trastorno bipolar, trastornos graves de la conducta, presente situación de consumo o dependencia de drogas de abuso, trastornos generalizados del desarrollo, del pensamiento, tratamiento concomitante con psicotrópicos fuera del estudio, dos cursos fallidos con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), escasa respuesta a la TCC, intolerancia a la fluoxetina, paciente o padre no angloparlante, y embarazo o negativa a emplear el control de la natalidad. Intervenciones A partir de un esquema de dosificación flexible, un farmacoterapista, mediante el empleo de la escala de gravedad de la CGI (Clinical Global Impressions) y la evaluación de eventos adversos significativos, estableció que las dosis de placebo y fluoxetina fueran de 10 mg/día al comienzo del estudio, con incremento a 20 mg/día en la primera semana y, de ser necesario, hasta un máximo de 40 mg/día en la octava semana. En el TADS la TCC requirió 15 sesiones de entre 50 y 60 minutos durante las primeras 12 semanas. En este contexto, se intentaron adaptar individualmente las necesidades de los pacientes, integrando a los padres y a la familia a las sesiones. En estas ses iones se incluyeron aspectos educativos y causas de la depresión, y se establecieron objetivos junto con el adolescente, el control del estado de ánimo, el aumento de las actividades placenteras, la resolución de problemas sociales y la reestructuración cognitiva. Diagnóstico y medidas de los resultados El diagnóstico de TDM y las comorbilidades asociadas al comienzo del estudio se establecieron mediante el Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version. Las dos escalas principalmente utilizadas para evaluar los resultados fueron la CDRS-R, la cual se basa en una síntesis de la información extraída por el entrevistador tanto del adolescente como de los padres, y la CGI al momento de finalizar con el tratamiento. Resultados Un total de 2 804 pacientes fueron entrevistados telefónicamente; 1 088 de ellos dieron su consentimiento para la evaluación de criterios de inclusión y exclusión; posteriormente, 439 fueron aleatorizados para recibir las distintas modalidades terapéuticas. El motivo más frecuente para la exclusión fue la utilización de medicación psicotrópica (8.8%), no cumplir con los criterios del TDM (17.5%), TDM inestable y generalizado (11.7%) y perder más del 25% de los días de asistencia a la escuela en los 2 meses previos (13.2%). De los excluidos, 1.6% no habían mejorado con el tratamiento médico con fluoxetina o no presentaron tolerancia la droga, el 1.1% no había mejorado con 2 cursos sucesivos de ISRS y el 0.8% no había presentado mejoría con TCC. De los 439 pacientes, 411 (94%) fueron analizados al menos 1 vez con la CDRS-R después del inicio del estudio; 48 de estos pacientes (10.9%) abandonaron el estudio antes de la semana 12, y 42 (9.6%) abandonaron el estudio prematuramente, dado que debieron recibir tratamientos fuera de lo establecido en el protocolo. Por lo tanto, 359 pacientes (82%) permanecieron, y 351 (80%) fueron evaluados dentro del grupo que les fue asignado en la semana 12. De las 15 sesiones posibles de TCC el promedio de las sesiones completadas fue de 11, tanto en el grupo TCC como en el grupo TCC más fluoxetina. La dosis promedio de fluoxetina más elevada fue de 28.4 mg/día en el grupo de TCC más fluoxetina, de 33.3 mg/ día en el grupo que recibió sólo fluoxetina y de 34 mg/día (equivalentes) para el grupo placebo. Características demográficas y clínicas La edad promedio fue de 14.6 años; el 45.6% de la muestra estuvo integrada por varones; el 73.8% era de raza blanca; el 12.5% de raza negra; y el 8.9% eran hispanos (incluidos los de raza blanca y negra). La amplitud de la CDRS-R osciló desde los valores de depresión leve (45 puntos) hasta depresión grave (98 puntos). El 86% de los pacientes presentó sólo 1 episodio de depresión, con una duración mediana de 40 semanas. Más de la mitad de la muestra (52.1%) presentó al menos 1 episodio comórbido. El 13.67% (60 pacientes) cumplimentó los criterios del DSM-IV para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y, de éstos, el 4.8% (21 pacientes) fue medicado con un psicoestimulante aprobado. Medidas de efectividad Comparada con el placebo, y con la CDRS-R como parámetro, la combinación de fluoxetina con TCC resultó más eficaz, de manera estadísticamente significativa (p = 0.001). En comparación con la fluoxetina sola (p = 0.02) y la TCC sola (p = 0.01), el tratamiento de la fluoxetina con TCC fue superior. Además, el tratamiento con fluoxetina sola superó a la TCC como monoterapia (p = 0.01). La tasa de respuesta de la fluoxetina combinada con la TCC fue del 71.0% (IC95, 62-80%); la de la fluoxetina sola fue del 60.6% (IC95, 51-70%); la de la TCC, del 43.2% (IC95, 34-52%); y la del placebo, del 34.8% (IC95, 26-44%). Según el análisis que tomó como referencia a la CGI, los dos tratamientos que incluyeron fluoxetina fueron estadísticamente superiores a la TCC y al placebo. El pensamiento suicida clínicamente importante, presente en el 29% de la muestra al inicio del estudio, mejoró significativamente en los 4 grupos tratados. La fluoxetina combinada con la TCC mostró la reducción más importante (p = 0.02). De los 439 pacientes, 7 (1.6%) intentaron cometer suicidio, sin que ninguno llegara a lograrlo. Discusión Dada la tendencia de los ensayos clínicos patrocinados por la industria a excluir a los pacientes que presentan enfermedades psiquiátricas concurrentes, cabe señalar que el 50% de la muestra presentó uno o más trastornos comórbidos. Aproximadamente 5 00 000 adolescentes de los EE.UU. cometen anualmente intentos de suicidio, de los cuales 2 000, la mitad de los que sufren depresión mayor, lo logran. Persiste el debate sobre si la medicación con ISRS puede estar asociada con aumento del riesgo de suicidio. Por lo general, esta asociación no ha sido probada en los adultos. El debate fue recientemente actualizado, dado que en 2003 un estudio refirió la asociación de riesgo aumentado de suicidio con el uso de paroxetina. El presente trabajo mostró que no hubo muertes durante las primeras 12 semanas (y ninguna hasta la fecha de publicación), siendo el número de intentos suicidas demasiado pequeño como para efectuar el análisis estadístico; y que el impacto del tratamiento con fluoxetina sobre la reducción de la ideación suicida fue idéntico al del placebo, lo que sugiere que la droga no aumenta las ideas de suicidio. El presente trabajo será incluido en el reanálisis que llevará a cabo la FDA sobre el riesgo de suicido con los ISRS. Conclusiones En primer lugar, dada la alta prevalencia, morbilidad y mortalidad asociadas con el TDM, la identificación de los adolescentes deprimidos y la aplicación de tratamiento basado en la evidencia debe ser obligatorio para los sistemas de salud. En segund o lugar, más allá de los intentos por restringir el acceso a los medicamentos, el manejo clínico del TDM con fluoxetina debe ser alentado. Por último, dadas las tasas de mejoría cuando este tratamiento se combina con la TCC, ésta debe estar disponible co mo parte de un tratamiento integral del adolescente con depresión.