Artículos Seleccionados

    Efectos del Tadalafilo sobre la Disfunción Eréctil de Hombres con Diabetes

  Función Eréctil luego de la Prostatectomía Radical: Una Revisión

Meuleman EJ y Mulders PF

Department of Urology, University Medical Center, Nijmegen, Países Bajos 
[Erectile Function after Radical Prostatectomy: A Review]

European Urology 43:95-102, 2003

El abordaje precoz del cáncer de próstata se acompaña de beneficio considerable en la sobrevida, por lo que diversas complicaciones de la cirugía (impotencia e incontinencia) comienzan a ser factores de interés particular. 

Introducción
El cáncer de próstata es el segundo tumor en frecuencia en varones. Desde largo tiempo atrás, la prostatectomía representa la modalidad clásica de tratamiento en pacientes con carcinoma confinado a la glándula. Además del objetivo relacionado con el control de la neoplasia, la cirugía debe contemplar el mantenimiento de la función eréctil y de la continencia urinaria. Sin embargo, la disfunción eréctil (DE) y la incontinencia siguen siendo complicaciones frecuentes e impredecibles, con prevalencias que oscilan entre 80% y 25%, respectivamente. No obstante, la etiología y la fisiopatología de la DE se conocen escasamente. Afortunadamente, existen varias opciones de tratamiento en la DE que se asocian con considerable beneficio y mejoría de la calidad de vida. 

La bibliografía
La revisión de la bibliografía pone de manifiesto dos aspectos esenciales. En primer lugar, llama la atención la discrepancia entre el elevado índice de DE y el impacto aparentemente bajo en la calidad de vida (QoL) sexual. De hecho, la DE no parece ser un problema de mayor preocupación en los enfermos que van a ser sometidos a prostatectomía radical y la mayor parte de los estudios muestra un índice de satisfacción general superior al 80% en relación con el tratamiento. Posiblemente el concepto de QoL sea demasiado impreciso en la estimación de las verdaderas consecuencias de la cirugía sobre la salud sexual. 
En segundo lugar, la literatura difiere considerablemente en los índices de prevalencia de DE luego de la prostatectomía, probablemente como consecuencia de imperfecciones en el diseño de las investigaciones y por diferencias en las poblaciones evaluadas. La mayoría de los estudios se llevó a cabo en forma retrospectiva sin la adecuada consideración de DE previa y de trastornos fisiológicos y psicológicos que podrían afectar la evolución posquirúrgica. La diabetes, hipertensión, enfermedad cardíaca, niveles bajos de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad, tabaquismo, drogas y depresión son indudablemente factores que deben ser tenidos en cuenta en este contexto. 
Por su parte, en la mayoría de los estudios publicados no se utilizaron herramientas de diagnóstico y valoración de la DE, tales como las que se emplean en la actualidad -el International Index of Erectile Funcion (IIEF) y el Sexual Encounter Profile (SEP). Estas mediciones tienen la ventaja de que permiten la evaluación estandarizada de múltiples dominios de funcionalidad sexual. En último lugar, es común que los enfermos no comenten sus dificultades sexuales con el médico. 

Etiología
La función eréctil antes de la intervención es, sin duda, el factor de mayor predicción pronóstica. Debido a que el cáncer de próstata habitualmente se detecta entre la sexta y la octava décadas de la vida, cabe asumir que en el 50% de los pacientes con cáncer de próstata puede haber DE antes de la intervención. La preservación de la inervación es otro elemento determinante en el mantenimiento de la función eréctil. Estudios recientes en animales mostraron que la resección nerviosa bilateral se asocia con descenso significativo de la óxido nítrico sintetasa, con lo cual se compromete la función del músculo liso y del endotelio en el cuerpo cavernoso. 
La posibilidad de realizar un procedimiento que respete la anatomía nerviosa tiene que ver con el estadio tumoral, la experiencia del cirujano y el número de intervenciones que se llevan a cabo en una determinada institución. Una investigación reciente reveló que el índice de complicaciones posquirúrgicas directas y tardías se reduce considerablemente cuando la operación la practica un médico que hace muchas intervenciones por año en un hospital con un número elevado de dichas cirugías. 
Es indispensable, no obstante, que este concepto no se anteponga a la necesidad de lograr el control de la neoplasia. Debido a que el plexo neurovascular se localiza muy cercanamente a la cápsula de la próstata, la preservación de dichas estructuras sólo es posible cuando el tumor es limitado y no puede ser un objetivo primario en enfermos con patología localmente avanzada. La concentración sérica de antígeno prostático específico, el examen rectal, la ecografía transrectal, el grado histológico Gleason, el número de ganglios afectados y la evaluación microscópica de los márgenes son parámetros a tener en cuenta en el momento de decidir el tipo de cirugía. El uso cada vez más frecuente de estas valoraciones permite que entre 60% y 80% de los pacientes con reciente diagnóstico tengan enfermedad confinada a la próstata. 
El conocimiento preciso de la anatomía es otro elemento esencial. Hasta 1982, cuando Walsh y Donker describieron la anatomía periprostática, la prostatectomía no era una opción bien vista porque se asociaba con una elevada incidencia de impotencia y de incontinencia urinaria. Además, cuando la intervención se realizaba por vía retropubiana se acompañaba de hemorragia importante. Gracias al mejor conocimiento anatómico se lograron superar estos inconvenientes y la menor pérdida de sangre permite una mejor visualización de los márgenes. 
La DE ocurría esencialmente porque se desconocía la localización de los nervios cavernosos. Los avances tecnológicos incluyen, entre otros, el uso de anteojos de aumento, análisis intraoperatorio de las muestras, injerto nervioso y respeto de la vesícula seminal. 
En la demarcación de las estructuras nerviosas, la estimulación intraquirúrgica podría facilitar la identificación pero los resultados no han sido alentadores. Aunque se sugirió que la respuesta eréctil que sigue a la remoción tisular podría predecir la funcionalidad sexual luego de la cirugía, el porcentaje de hombres que conserva la potencia sexual es aún insatisfactorio, incluso en presencia de respuesta eréctil intraoperatoria. 
El beneficio de la preservación neural puede obedecer a la correcta selección de los enfermos y no a la técnica per se. Los hombres con DE prequirúrgica y con neoplasias más avanzadas son menos frecuentemente sometidos a cirugía con conservación neurológica. Además, la respuesta a la estimulación no necesariamente se correlaciona con la localización anatómica precisa de los nervios cavernosos. La manipulación quirúrgica, las modificaciones en la inervación del piso pelviano y el proceso de cicatrización son algunos de los factores adicionales que pueden influir considerablemente en la aparición de DE. 
En teoría, un procedimiento que restaure la integridad neural podría asociarse con beneficio notable, tal como lo establecieran Quinlan y colaboradores en 1991 cuando encontraron resultados positivos con el injerto nervioso en ratas. El procedimiento se aplicó y evaluó en el hombre hacia fines de la década del noventa. El grupo de Scardino publicó su experiencia con injerto de nervio sural después de la ablación deliberada de los dos grupos neurovasculares durante la prostatectomía radical. El procedimiento parece asociarse con recuperación de la función eréctil entre cuatro a cinco meses después de la intervención y podría ser una estrategia aplicable en pacientes seleccionados. 

Tratamiento
Es crucial que el enfermo conozca de antemano las posibles complicaciones. Debe saber además que la recuperación natural de la erección puede no ocurrir hasta 24 meses después de la cirugía. Esto no significa que la rehabilitación deba ser demorada. Por el contrario, la literatura muestra que debe ser iniciada cuanto antes. La administración intracavernosa de prostaglandina E1 (PGE1) o la terapia oral con sildenafilo solas o en combinación con otros dispositivos locales parecen mejorar considerablemente el pronóstico a largo plazo, al promover mejor oxigenación tisular y al evitar la fibrosis. 
En pacientes que no logran recuperar en forma natural la erección existen diversas estrategias que pueden ser de ayuda. Sin embargo, es esencial el correcto programa de educación del enfermo y su pareja ya que el índice de abandono a la terapia es elevado. Los pacientes suelen preferir la medicación oral (73.8% de los casos) o la aplicación de PGE1 intrauretral. Menos frecuentemente aceptan la inyección intracavernosa o los implantes peneanos. El abordaje debe contemplar, entonces, una serie de pasos desde la terapia oral y maniobras mecánicas seguidas del tratamiento intracavernoso o intrauretral hasta el implante de prótesis. 
Las opciones de terapia farmacológica incluyen los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5), como sildenafilo y el agonista dopaminérgico de acción central, apomorfina sublingual. 

Terapia oral
En general, la respuesta al tratamiento oral depende de la edad, dosis, magnitud de daño de la inervación cavernosa e intervalo que transcurre entre la cirugía y el inicio del tratamiento farmacológico. En pacientes sometidos a prostatectomía, el sildenafilo es menos eficaz que en hombres comparables no intervenidos, con DE (31% versus 63%). Los mayores índices de recuperación de la función sexual se observan en los más jóvenes y en aquellos en quienes la cirugía respeta las estructuras nerviosas bilaterales. De hecho, sólo el 15% de los pacientes con destrucción neurológica intraoperatoria logra recuperar la función eréctil. Por su parte, el sildenafilo no parece eficaz hasta que transcurren 9 meses de la operación, por lo que la falta de respuesta precoz no debe eliminar esta opción de terapia. A los 6 meses de la cirugía, el índice de respuesta es del 26% pero se eleva a un 60% entre los 18 y 24 meses posquirúrgicos. Recientemente se demostró excelente eficacia a largo plazo. A los tres años, el 71% de los enfermos aún tenía respuesta adecuada. La mitad de los abandonos del tratamiento obedeció a la recuperación espontánea de la erección y el resto a pérdida progresiva del efecto de la medicación. 

Alprostadilo intrauretral
El Medicated Transurethral System for Erection (MUSE) consiste en un aplicador que permite colocar el fármaco en la uretra. Se considera que el mecanismo de acción es a través de su absorción y pasaje a los cuerpos eréctiles por los vasos comunicantes, entre el cuerpo esponjoso y el cuerpo cavernoso. El índice de éxito es cercano al 40%. La combinación de esta estrategia y sildenafilo podría ser de mayor utilidad en enfermos que no responden a opciones individuales. 

Tratamiento por inyección
El dispositivo aspirador y la inyección intracavernosa (IIC) son alternativas eficaces de segunda línea. Se asocian con un buen índice de éxito a largo plazo. 

Prótesis peneanas
En presencia de DE luego de pasados dos años desde la cirugía y en ausencia de éxito con otras alternativas de tratamiento, se justifica intentar el implante de una prótesis. El índice de satisfacción del enfermo y su pareja es elevado especialmente cuando el paciente no presenta falsas expectativas en relación con los objetivos del procedimiento. 

Conclusión
Los parámetros más importantes para predecir la función sexual luego d la prostatectomía son la funcionalidad eréctil antes de la intervención y el tipo de procedimiento que puede realizarse en cada enfermo en particular. Por el momento, la ventaja del implante nervioso es incierta pero existen alternativas farmacológicas y no medicamentosas que se asocian con un índice de éxito interesante. Cabe recordar que la DE puede persistir hasta dos años después de la intervención. La rehabilitación precoz es importante en este contexto.

Dimensiones Renales Normales para una Población Particular

Alteraciones del Semen en los Hombres Infectados por el HIV-1

Dulioust E, Le Du A, Costagliola D y colaboradores

Laboratoire de Biologie de la Reproduction, Service de Gynécologie-Obstétrique, y Service de Médecine Interne, Hôpital Cochin-APHP; INSERM EMI 0214; Hôpital Européen Georges Pompidou-APHP; Hôpital Necker-Enfants Malades-APHP, París, Francia
[Semen Alterations in HIV-1 Infected Men]

Human Reproduction 17(8):2112-2118, 2002

El semen de los pacientes HIV positivos tiene menor recuento total de espermatozoides y menor volumen, pero mayor número y concentración de células no espermáticas.

Varios estudios han demostrado que el semen de la mayoría de los hombres infectados por HIV-1 contiene el virus, aun cuando éste sea indetectable en sangre. El HIV-1 es hallado en el plasma seminal y en los leucocitos seminales, mientras que la asociación estrecha con los espermatozoides es objeto de debate. El ARN y el ADN viral pueden ser detectados con alta sensibilidad en los distintos componentes del semen, comentan los expertos; por ello las técnicas de reproducción asistida pueden llevarse a cabo con un elevado nivel de seguridad, usando poblaciones de espermatozoides en las que no se detecta el virus. La necesidad de examinar muestras de volumen suficiente para garantizar la seguridad virológica determina la especial importancia que cobran en estos pacientes las características del semen. Este ensayo evalúa dichas características en individuos HIV positivos sin síntomas de sida que solicitaron ayuda médica para procrear. 
El estudio incluyó a 189 hombres HIV-1 positivos, con parejas femeninas seronegativas para HIV-1, que deseaban procrear. La población control consistió en 79 varones HIV negativos que habían provisto una muestra de semen antes de un intento de fertilización in vitro. La edad de los pacientes HIV positivos estaba comprendida entre 24 y 58 años (mediana 36.8 años) y la duración de la infección variaba entre 2 y 19 años. Al momento de tomarse la muestra, el 94% de los pacientes se hallaba bajo tratamiento antirretroviral de al menos 1 año de antigüedad. Los controles tenían entre 22 y 50 años (mediana 35.9 años). Ninguno de los participantes tenía síntomas de infección urogenital al momento de proveer la muestra. Dado que la edad y el tiempo de abstinencia sexual pueden influir sobre las características del semen, se formaron pares entre hombres infectados y controles que fueran similares en esos parámetros (79 pares). Las muestras de semen se obtuvieron por masturbación en el laboratorio y se colocaron en recipientes estériles. En cada caso se midió volumen, pH, consistencia, motilidad, vitalidad y morfología de espermatozoides, concentración de células espermáticas y no espermáticas, y recuento bacteriano. 
La comparación entre pacientes HIV positivos y controles sanos no reveló diferencias significativas respecto de la consistencia o el pH del semen, la concentración de espermatozoides, su morfología o el porcentaje de viabilidad. El volumen de eyaculado fue significativamente menor en los pacientes infectados (media 3.2 ml vs. 3.7 ml, respectivamente). El número total de espermatozoides fue significativamente inferior en los pacientes que en los controles (media 296.9 millones vs. 417.6 millones, respectivamente). La concentración de células no espermáticas fue significativamente mayor en los pacientes HIV positivos (media 3.9 millones/ml vs. 1.6 millones/ml), y lo mismo sucedió con el recuento total de estas células (11.5 millones/ml vs. 5.7 millones/ml). Los pacientes infectados tenían porcentajes significativamente menores de espermatozoides rápidamente progresivos (tipo a) que en el caso de los controles (media 11.7% vs. 17.4%). En cambio, el porcentaje de espermatozoides de progresión lenta (tipo b) fue significativamente mayor en los infectados (27.9% vs. 20.6%). Los resultados de los cultivos bacteriológicos fueron similares en ambos grupos. El análisis de Spearman reveló una correlación negativa significativa entre duración estimada de la infección por HIV y volumen de eyaculado. 
Los hombres con una infección de más de 10 años tenían un volumen de eyaculado significativamente inferior que aquellos con menor duración de la infección (mediana 2.7 ml vs. 3.5 ml). En cambio, las concentraciones de espermatozoides fueron significativamente mayores en el primer grupo, lo cual determinó que el recuento total de espermatozoides no se viera afectado por la duración de la infección. No se observaron diferencias claras en las características del semen en función del tipo de régimen antirretroviral utilizado al momento de tomarse las muestras. El volumen de eyaculado fue el único parámetro seminal correlacionado de manera significativa con el recuento de células CD4+ sanguíneas. La concentración de espermatozoides fue significativamente menor cuando el recuento de células CD4+ estaba por debajo de 200/mm3. Estas diferencias persistieron luego de ajustar los datos por edad y duración de la abstinencia sexual. El porcentaje de motilidad tipo b y el porcentaje de espermatozoides morfológicamente normales correlacionaron negativamente con el ARN viral en plasma. La vitalidad espermática era significativamente menor en los pacientes con más de 1 000 copias/ml de ARN que en aquellos con menor carga viral. 
Este estudio demuestra que varias características del semen están alteradas en los pacientes HIV positivos, señalan los autores. El hallazgo más contundente fue una reducción de la motilidad espermática en más de un tercio de los infectados. Otra de las anormalidades más obvias fue el aumento en la concentración y recuento total de células no espermáticas. También se hallaron reducciones significativas en el volumen de eyaculado y el recuento total de espermatozoides. Dado que la mayoría de los pacientes había estado bajo terapia antirretroviral por más de 1 año, es posible que algunas de las alteraciones seminales sean consecuencia de ese tratamiento. Sólo unos pocos participantes en el estudio no se hallaban bajo terapia antiviral, lo cual impide toda comparación entre pacientes tratados y no tratados. Es probable que las alteraciones observadas en el semen de los pacientes HIV positivos no sean tan graves como para comprometer la fecundidad, concluyen los autores. Sin embargo, pueden tener consecuencias prácticas para el tratamiento de las parejas que desean procrear y en las que sólo el hombre está infectado. 

Disfunción Sexual en Hombres después del Tratamiento de los Síntomas de la Vía Urinaria Inferior: Evidencias de un Estudio Aleatorizado Controlado    

Brookes ST, Donovan JL, Peters TJ y colaboradores

Departamento de Medicina Social, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido
[Sexual Dysfunction in Men After Treatment for Lower Urinary Tract Symptoms: Evidence From Randomised Controlled Trial]

British Medical Journal 324:1059-1061, 2002

Comparada con el tratamiento láser, la cirugía convencional por síntomas de la vía urinaria inferior en hombres tuvo efectos beneficiosos sobre aspectos de la función sexual.

La información disponible señala que la cirugía convencional de la hiperplasia prostática benigna (resección transuretral de la próstata, RTUP), produce disfunción sexual; casi tres cuartas partes de los hombres tratados experimentan eyaculación retrógrada y más del 13% presenta impotencia. La preocupación por la morbilidad asociada con este tratamiento condujo al desarrollo de otro menos invasivos, incluyendo la terapia con láser. Los autores investigaron los síntomas de disfunción sexual informados antes del tratamiento y después de él en hombres con síntomas de la vía urinaria inferior tratados con cirugía convencional, láser y manejo conservador. 
El estudio multicéntrico aleatorizado y controlado, incluyó hombres que realizaron consultas urológicas y que presentaban síntomas de la vía urinaria inferior sin complicaciones. Fueron excluidos aquellos cuya expectativa de vida era inferior a los 6 meses y tenían evidencias de cáncer de próstata, vejiga neuropática, concentración sérica de creatinina > 250 µmol/l o volumen prostático superior a 120 cm3. Los asignados al tratamiento conservador recibieron asesoramiento adicional y entrenamiento vesical. Para el estudio de la función sexual los pacientes completaron un cuestionario. Además, se evaluaron los síntomas con una escala validada de síntomas prostáticos de siete ítems, y se estudió la calidad de vida. 
Sobre el total de 340 hombres evaluados, 117 fueron asignados al tratamiento quirúrgico convencional, 117 a la terapia con láser y 106 al manejo conservador. Las características sociodemográficas iniciales de los tres grupos eran similares. Con frecuencia se informaron disfunción eréctil y eyaculatoria, sobre todo en las edades más avanzadas. Durante el seguimiento, 277 hombres devolvieron el cuestionario. 
En general se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para cada una de las disfunciones, pero no en el grado de afección de la vida sexual. Los hombres sometidos al procedimiento quirúrgico convencional tuvieron más probabilidades de mejorar su función eréctil que los que recibieron el tratamiento conservador; la comparación entre la cirugía estándar y el láser no mostró diferencias significativas. 
Los hombres operados con la técnica convencional también informaron dolor o molestias durante la eyaculación con menor frecuencia respecto de los que recibieron el tratamiento con láser o el manejo conservador. La función eyaculatoria fue significativamente peor en los operados con la técnica estándar en comparación con aquellos bajo tratamiento conservador. 
Se investigaron nuevos casos de disfunción sexual entre los que no habían informado esta complicación en la evaluación inicial. 
Después de la cirugía, sólo un hombre (5% de los que no habían informado disfunción en la evaluación inicial) refirió nueva disfunción eréctil y tres manifestaron impotencia. Se registró un nuevo caso de dolor o molestias durante la eyaculación después de la cirugía convencional, 5 luego del tratamiento con láser y 8 con el tratamiento conservador. 
Algunos aspectos de la disfunción sexual, refieren los autores, mejoraron después de la cirugía convencional en hombres con síntomas urinarios. Este estudio contradice la mayoría de las evidencias que indican que la resección transuretral de la próstata puede causar mayor disfunción sexual que los tratamientos mínimamente invasivos como el láser. Los autores observaron que la resección transuretral produjo una mejoría en la función eréctil y disminución del dolor y las molestias durante la eyaculación. Se informaron pocos casos de impotencia. 
En ningún caso el tratamiento con láser fue significativamente mejor que la resección transuretral para el mantenimiento o la mejoría de la función sexual. 
Además, los resultados sugieren fuertemente la necesidad de utilizar mediciones válidas y confiables de la función sexual informada por los pacientes inicialmente y durante el seguimiento. El tratamiento mínimamente invasivo, como el láser, no tendría menos impacto sobre la función sexual que la resección transuretral, concluyen los autores. Los hombres mayores que requieren tratamiento por síntomas de la vía urinaria inferior y que desean conservar o mejorar su función sexual tal vez deberían considerar la resección transuretral. Si bien la cirugía convencional y el tratamiento con láser se asocian con disminución de la eyaculación, otros aspectos de la función sexual, en particular la función eréctil y el dolor o las molestias durante la eyaculación, mejoran significativamente después de la cirugía convencional.

Hipospadias en Hijos de Mujeres Expuestas a Dietilestilbestrol In Utero: Estudio de Cohorte

Klip H, Verloop J, Van Gool JD y colaboradores

Department of Epidemiology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Países Bajos 
[Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study] 

The Lancet 359: 1102-1107, 2002

Los hijos de madres expuestas in utero a la hormona parecen tener más riesgo de desarrollo de hipospadias. Aunque el riesgo absoluto es pequeño, el efecto transgeneracional merece mayor análisis.

La exposición al dietilestilbestrol (DES) podría ejercer efectos adversos en la tercera generación a partir de la exposición. De hecho, se han referido efectos transgeneracionales del DES en animales, pero el impacto en el hombre no se conoce. El DES es un estrógeno sintético potente ampliamente prescrito entre 1938 y 1975 en mujeres embarazadas con amenaza de aborto. Estudios epidemiológicos en la década del ’70 mostraron que el uso de DES durante la gestación se asociaba con fuerte riesgo de adenocarcinoma cervical y vaginal en mujeres expuestas in utero al preparado. 
Además, las hijas presentaban, con mayor frecuencia, alteraciones del tracto reproductivo, asociadas con trastornos de la fertilidad. En hijos varones, las consecuencias fueron más controvertidas aunque la información en conjunto apuntó a un riesgo más alto de trastornos del aparato urogenital (quistes de epidídimo, testículos hipotróficos y varicocele). 
Los autores recuerdan que la hipospadias es un defecto congénito del sistema urogenital en el cual la uretra se abre en la cara ventral del pene o en el escroto. La prevalencia estimada en los Estados Unidos es de 2 a 6 por mil varones nacidos vivos y se ha incrementado en las últimas décadas. La alteración se acompaña de trastornos miccionales, infertilidad y estrés psicológico por la imagen corporal. A pesar de que pueden corregirse quirúrgicamente, las complicaciones urológicas suelen persistir. 
Aún no se conocen todas las posibles causas de hipospadias; los defectos genéticos en los receptores de andrógenos o en las enzimas involucradas en el metabolismo de la testosterona originan sólo una minoría de ellas. Tampoco se sabe mucho acerca de los problemas de salud en niños nacidos de mujeres expuestas al DES in utero. En Holanda están registrados 24 casos de niños con hipospadias nacidos de 1 153 mujeres expuestas al DES antes del nacimiento, lo cual representa una prevalencia 5 veces más alta que la esperada; sin embargo, por no disponerse de un grupo control, los resultados no son concluyentes. 
El estudio de cohorte holandés abarcó 26 428 mujeres con problemas de fertilidad diagnosticados en doce clínicas dedicadas a fertilización in vitro (FIV) en los Países Bajos entre 1980 y 1995. El estudio se diseñó con el objetivo fundamental de determinar el riesgo tardío de cáncer de ovario y de otras neoplasias relacionadas con el tratamiento con hormonas. 
En 1997, las mujeres vivas fueron invitadas a participar en el subestudio; el índice de respuesta fue del 67% (16 284 mujeres y 8 934 hijos). Se consideraron los niños nacidos después de 26 semanas de gestación como mínimo. 
En cada caso se determinaron las causas de la infertilidad y se conocieron los detalles de los procedimientos de fertilización asistida. Se comparó la prevalencia de hipospadias entre niños nacidos de madres con exposición al DES o sin ella antes del nacimiento. 
Se registraron 12 casos de hipospadias en la cohorte. Cuatro de 205 varones nacidos de mujeres expuestas in utero al DES se compararon con 8 de 8 729 nacidos de madres no expuestas: índice de prevalencia (IP) de 21.3. Debido a que ningún niño con hipospadias tenía un hermano con el mismo trastorno, se recalculó el IP colocando las madres (no los hijos) en el denominador de la ecuación. De esta forma, el IP fue del 20.7. 
De los 12 varones con la alteración, 7 habían sido concebidos mediante FIV, incluyendo uno concebido mediante inyección intracitoplasmática de esperma y uno a través de la transferencia de embriones congelados y descongelados. Todos los pacientes habían sido sometidos a una o más operaciones. Los casos más graves ocurrieron en niños nacidos de madres expuestas in utero al DES. 
Los grupos, con exposición o sin ella, no difirieron en relación con los métodos de concepción, con el origen de la infertilidad (materno o paterno), edad materna en el momento del embarazo y número de gestaciones con mellizos. Un porcentaje mayor de mujeres expuestas versus no expuestas tenía infertilidad de causa uterina o cervical. Los hijos nacidos de las madres expuestas al DES tuvieron gestaciones de menor duración y un porcentaje significativamente más alto nació con muy bajo peso. 
El riesgo de hipospadias fue 20 veces mayor en el grupo de hijos de madres con exposición a DES aun después del ajuste según edad materna, duración de la gestación y peso al nacer. Los hijos concebidos mediante técnicas de reproducción asistida no presentaron mayor riesgo de hipospadias en comparación con los hijos concebidos en forma natural. Edad materna más alta, gestación de menor duración (37 semanas o menos) y muy bajo peso al nacer (igual o por debajo de los 2.499 kg) fueron factores asociados positivamente, aunque no en forma significativa, con mayor riesgo de hipospadias. 
Los resultados confirman que los hijos de madres expuestas in utero al DES tuvieron un riesgo mucho mayor de hipospadias. Los autores recuerdan que, en estudios anteriores, sólo el muy bajo peso al nacer y el retardo en el crecimiento intrauterino (peso al nacer ajustado según edad gestacional) se asociaron sin duda con mayor riesgo de esta alteración urológica. Los hallazgos sugerían que una alteración precoz de la función de la placenta y, posiblemente, la liberación hormonal anómala podrían afectar el desarrollo fetal. 
Aunque los resultados del estudio actual son firmes, sólo se detectaron 12 niños con hipospadias en la cohorte total, por lo que se requiere confirmación futura en estudios epidemiológicos más amplios. Aun cuando el índice de prevalencia es elevado, el riesgo absoluto de hipospadias en hijos varones nacidos de mujeres expuestas al DES antes del nacimiento es bajo, afirman por último los especialistas

Variaciones en Morbilidad luego de la Prostatectomía Radical