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Disfunción Sexual en Hombres Sometidos a Evaluación de Infertilidad: Estudio Observacional de Cohorte
Saleh RA, Ranga GM, Raina R y colaboradores
Center for Advanced Research in Human Reproduction, Infertility, and Sexual Function, Urological Institute, Cleveland, Ohio, EE.UU.; and Karthekeya Medical Research and Diagnostic Center, Bombay, India
[Sexual Dysfunction in Men Undergoing Infertility Evaluation: a Cohort Observational Study]
Fertility and Sterility 79(4):909-912, Abr 2003
Algunos hombres pueden tener disfunción sexual de naturaleza psicogénica ante el diagnóstico de infertilidad.
En los últimos años la infertilidad ha sido centro de atención, particularmente ante los nuevos avances en la tecnología de fertilidad asistida. Los temas relacionados con infertilidad tienen un impacto significativo, no sólo en la salud y el bienestar de los individuos o las parejas afectadas sino también en la sociedad en general. La infertilidad se correlaciona con estrés psicológico. Los efectos psicológicos de la infertilidad son similares a los del cáncer y las enfermedades cardíacas.
El factor masculino está presente en alrededor del 50% de los casos de infertilidad, y es el responsable único en alrededor del 35%. Hay estudios que indican que los hombres infértiles tienen menos perturbaciones que las mujeres en los índices de funciones emocionales, pero no está claro si esto se debe a la tendencia de los hombres a no informar esta respuesta emocional. Los pocos estudios que examinan los efectos de diagnósticos específicos por género, señalan que los problemas de fertilidad de causa puramente masculina tienen una gran carga psicológica. Además, la incidencia de depresión aumenta significativamente entre los hombres que son totalmente responsables del estado de infertilidad, en comparación con los hombres que son fértiles o que comparten el problema con sus parejas.
Se ha propuesto la explicación de que los hombres infértiles pueden sentirse sexualmente inadecuados y experimentar impotencia temporaria con disminución de la libido. La constante preocupación por el problema puede activar nervios inhibitorios e interferir con la relajación del músculo liso del pene, causando falla parcial o completa de la erección. Se desconoce si el desempeño sexual en los hombres sometidos a evaluación inicial de infertilidad se afecta negativamente por los resultados de laboratorio anormales. Esta información es importante porque ayudará a determinar si se les debe brindar consejo apropiado. El objetivo de este estudio fue examinar la función sexual de los hombres sometidos a evaluación de infertilidad en un centro de diagnóstico de infertilidad masculina.
En el estudio se recolectaron los datos basales y de seguimiento de 412 hombres derivados a una clínica andrológica por el antecedente de infertilidad primaria de más de 12 meses. Estos hombres tenían diagnóstico de infertilidad masculina basado en los resultados anormales del análisis de semen.
La determinación de las funciones sexuales basales (erección y orgasmo) de todos los participantes se realizó a través de una versión abreviada de 5 ítems del International Index of Erectile Function (IIEF-5). Este cuestionario es una herramienta diagnóstica simple y confiable para la evaluación directa de las funciones sexuales masculinas. La respuesta a cada una de las 5 preguntas lleva un puntaje de 1 (casi nunca/nunca) a 5 (casi siempre/siempre). El puntaje IIEF-5 total se calcula por la suma de las respuestas de los ítems, y va de 5 a 25. La evaluación de seguimiento de las funciones sexuales se realizó en los hombres que no pudieron recolectar muestras de semen. Los ítems del cuestionario IIEF-5 fueron modificados para dar información de actividad sexual durante la masturbación y las relaciones sexuales. Se compararon los puntajes IIEF-5 basales y de seguimiento en este último grupo.
Se les solicitó a todos los sujetos que recolectaran muestras de semen por masturbación para evaluación inicial de infertilidad luego de los intentos fallidos de lograr el embarazo después de 1 año de relaciones sexuales. Los especímenes se recolectaron en una habitación privada cercana al laboratorio luego de un período de 48-72 horas de abstinencia sexual. Se realizó análisis estándar de las muestras de acuerdo con las guías de la Organización Mundial de la Salud para determinar la concentración y motilidad del esperma. Se prepararon los frotis para determinar la morfología de los espermatozoides. Se consideraron valores normales, según los parámetros espermáticos estándar, a concentraciones superiores a 20x106/ml de semen, motilidad mayor de 50%, y morfología normal 30% o más. En el estudio se incluyeron hombres con anomalías en uno o más de los parámetros.
Se excluyeron del estudio a los pacientes con puntaje IIEF-5 basal inferior a 20, porque su función sexual estaba deteriorada. El resto (98%) de los pacientes tenían funciones sexuales normales y fueron capaces de recolectar la primera muestra de semen por masturbación sin dificultad. Se les informó a los pacientes si tenían resultados anormales y se los citó para una segunda muestra de semen en 2 semanas. De los 405 pacientes, 46 (11%) fueron incapaces de recolectar semen por masturbación para el segundo análisis (grupo 1), mientras que el resto (89%) no tuvo dificultad (grupo 2).
Los pacientes en el grupo 1 fueron citados para otro intento de recolección de semen por masturbación, con intervalos de 2-3 días (2-4 intentos/paciente). Los pacientes podían optar por recolectar la muestra en sus casas, por masturbación o durante una relación sexual con su pareja (coitus interruptus), enviando la muestra al laboratorio dentro de la hora de la recolección. Los pacientes que no podían recolectar semen de ninguna de estas maneras luego de 2 a 4 intentos fueron ayudados con estimulación vibratoria. Esto se realizó usando vibraciones mecánicas de frecuencia y amplitud suficientes para brindar un estímulo fuerte y prolongado, aplicadas bajo la superficie del glande. Sólo 9 de los 46 pacientes respondieron a los estímulos vibratorios y pudieron recolectar una muestra (grupo 1a), mientras que el resto no lo pudo hacer (grupo 1b).
Los pacientes del grupo 1 tuvieron puntaje IIEF-5 de 11.2 durante el seguimiento inferior al puntaje basal de 22.6; la extensión de la infertilidad en el grupo 1 fue mayor que el grupo 2; la motilidad espermática del grupo 1 fue inferior al del grupo 2 (en los tres casos alcanzaron significación estadística). La concentración de esperma y el porcentaje de espermas normales en el grupo 1 fueron inferiores a las del grupo 2, pero sin valor estadístico. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la edad.
La concentración de esperma y la motilidad en el grupo 1a fue significativamente inferior a la del 1b. El porcentaje de formas espermáticas normales en el grupo 1a fue inferior al del grupo 1b, pero la diferencia no fue importante. No se vieron diferencias entre los grupos en la edad de los pacientes o en el tiempo de infertilidad. Los 46 pacientes que no pudieron obtener la segunda muestra por masturbación o durante una relación sexual informaron padecer ansiedad severa.
La infertilidad es una crisis emocional y un desafío físico porque interfiere con una de las actividades humanas más básicas. De una lista de 87 ítems de eventos estresantes, la infertilidad se clasificó como una de las situaciones más negativas (semejante al fallecimiento de un hijo o la pareja). En este estudio, 11% de los hombres sometidos a evaluación de infertilidad experimentaron problemas de erección u orgasmo luego de la detección de una anomalía en el resultado de sus exámenes de semen. Como los hombres tenían funciones sexuales normales previas, se especula que la disfunción eréctil en estos casos fue de naturaleza psicogénica, por causa de los resultados obtenidos. La naturaleza psicogénica de la disfunción eréctil en estos pacientes fue evidente por su asociación con mayor duración de la infertilidad y con los mayores niveles de ansiedad.
Los resultados de estudio indican que los parámetros de esperma son inferiores entre los hombres que experimentan disfunción sexual. Esto puede reflejar una reacción emocional adversa a las severas anomalías de la producción de esperma. Ello concuerda con un informe previo de que los hombres experimentan gran distrés cuando la causa de fallo en la concepción se debe a un problema en la producción de esperma. Algunos investigadores dicen que el nexo entre fertilidad y potencia es particularmente fuerte y que la capacidad de procrear es esencial en la identidad masculina. Algunas limitaciones del estudio son que la relación entre infertilidad y disfunción sexual es especulativa, y debe ser tomada con precaución dada la naturaleza retrospectiva del estudio. Además, no es posible decir si la muestra es representativa de hombres infértiles en general. Finalmente, no fue posible obtener información completa acerca del perfil psicológico de los participantes del estudio o sus parejas.
Los resultados identifican la necesidad de brindar consejo psicológico a los hombres infértiles a la vez que asistencia médica. Los consejos pueden ayudar a reducir la ansiedad, explicando que fertilidad no es lo mismo que sexualidad.
Recuperación Testicular de Espermatozoides (TESE) e ICSI en Pacientes con Azoospermia Permanente Posterior a la Quimioterapia
Meseguer M, Garrido N, Remohí J y colaboradores
Laboratorio de Andrología y Banco de Semen, Instituto Valenciano de Infertilidad; Fundación IVI; Departamento de Obstetricia y Ginecología, Departamiento de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Valencia, Valencia, España
[Testicular Sperm Extraction (TESE) and ICSI in Patients with Permanent Azoospermia after Chemotherapy]
Human Reproduction 18(6):1281-1285, 2003
Algunos pacientes con azoospermia permanente posterior a la quimioterapia pueden concebir mediante la recuperación de espermatozoides testiculares y posterior inyección intracitoplasmática de espermatozoides.
Las modalidades terapéuticas actuales mejoraron significativamente las tasas de sobrevida de los pacientes oncológicos jóvenes. Sin embargo, los autores señalan que estas terapias con frecuencia son sumamente agresivas. La quimioterapia y radioterapia afectan la espermatogénesis, mientras que la linfadenectomía puede alterar la eyaculación, con consecuencias particularmente importantes en hombres jóvenes que desean concebir. Por lo tanto, es recomendable el almacenamiento de semen previo a la quimioterapia en este grupo de pacientes. Sin embargo, en muchos casos el procedimiento no se realiza por diversos motivos, y los sujetos que permanecen azoospérmicos después de la quimioterapia son considerados estériles. La combinación de recuperación de espermatozoides testiculares (TESE) y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) en sujetos con azoospermia no obstructiva ofrece una nueva alternativa para estos pacientes. En la presente experiencia, los autores evaluaron los resultados obtenidos en sujetos con azoospermia posterior a la quimioterapia sometidos a TESE e ICSI.
La muestra incluyó a 12 hombres con una media de edad que ascendió a 34 años tratados con quimioterapia sola o combinada con radioterapia o linfadenectomía retroperitoneal. El período transcurrido entre el tratamiento y la TESE varió entre 4 y 24 años. En todos los casos se comprobó la capacidad de eyaculación. La azoospermia fue confirmada mediante el análisis de 3 muestras de semen, y la eyaculación retrógrada se descartó por análisis de orina posorgasmo. El estudio de los pacientes también incluyó la determinación del volumen testicular mediante evaluación ecográfica, la medición de los niveles plasmáticos de la hormona foliculoestimulante (FSH) y el análisis del cariotipo. Las muestras obtenidas mediante biopsia testicular que presentaron espermatozoides móviles fueron congeladas inmediatamente. Por otra parte, cuando la evaluación microscópica inicial no reveló células móviles, la suspensión fue procesada y controlada nuevamente. La criopreservación no se llevó a cabo ante la ausencia de espermatozoides móviles luego de 2 horas de búsqueda. Por otra parte, los diagnósticos ginecológicos fueron normales con la excepción de un caso de endometriosis severa. El protocolo de estimulación ovárica se inició con la administración diaria de acetato de leuprolide en la fase lútea del ciclo menstrual. En los días 1 y 2 de estimulación ovárica las mujeres recibieron 2 ampollas diarias de gonadotrofina menopáusica humana (hMG) y 2 ampollas de FSH. En los días 3, 4 y 5 de la estimulación ovárica las pacientes recibieron 1 ampolla de hMG y de FSH. A partir del sexto día, la hMG y FSH fueron administradas de acuerdo con los niveles plasmáticos de estradiol y la ecografía ovárica transvaginal. Los criterios para la administración de la gonadotrofina coriónica humana (hCG) comprendieron la presencia de 2 o más folículos con diámetro mayor de 1.9 cm y niveles de estradiol superiores a los 800 pg/ml. La recuperación del oocito fue programada entre las 36 y 38 horas posteriores a la inyección de hCG. La fase lútea se mantuvo mediante la administración vaginal de 400 mg/d de progesterona micronizada. Finalmente, un espermatozoide normal e inmovilizado fue inyectado en un oocito en metafase II. Los oocitos fueron incubados y la fertilización se evaluó a las 18 horas y la división embrionaria a las 24 horas. Los embriones fueron transferidos a la cavidad uterina entre las 28 y 72 horas posteriores a la ICSI. Los embriones supernumerarios fueron congelados para futuras transferencias. La gestación clínica se determinó mediante la detección de saco gestacional con latido fetal a las 7 semanas de embarazo. El diagnóstico prenatal incluyó el análisis del cariotipo fetal mediante amniocentesis entre las semanas gestacionales 16 y 18.
En el 41.6% de los pacientes se recuperó cantidad suficiente de espermatozoides móviles para su criopreservación y posterior ICSI. Las tasas de recuperación exitosa posterior a la TESE ascendieron al 67% en los pacientes con neoplasias testiculares y al 20% en los individuos con patología hematológica. Los sujetos con TESE positiva presentaron mayores volúmenes testiculares máximos (18 ml) con respecto a quienes presentaron TESE negativa (14.3 ml). Sin embargo, los niveles de FSH medios fueron similares, con valores de 30.7 mUI/ml en los primeros y de 21.3 mUI/ml en los últimos. Desde el punto de vista histopatológico, en el 18% de los pacientes con síndrome de células sólo Sertoli, el 100% de los individuos con hipoespermatogénesis severa y el 100% de aquellos con trastornos de la maduración se obtuvieron espermatozoides. En 4 muestras se detectaron espermatozoides maduros. En total se efectuaron 8 procedimientos de ICSI en las 5 parejas con TESE positiva. La tasa de fertilización ascendió al 68%. Con un total de 8 transferencias embrionarias, se produjo una gestación que culminó con el nacimiento de un neonato sano (tasas de gestación y nacimiento del 12.5%).
En algunos pacientes con azoospermia permanente posterior a la quimioterapia, que carecen de muestras de semen congeladas tomadas antes de la terapia, es posible la recuperación de espermatozoides seguida de ICSI. Sin embargo, debido a que ningún parámetro histopatológico puede predecir con exactitud los resultados de la TESE, los autores recomiendan la criopreservación de semen antes de iniciar la estimulación ovárica. La estrategia podría incrementar las probabilidades de gestación, aunque las parejas deben conocer los potenciales riesgos genéticos del procedimiento, que incluyen la posibilidad de mayor riesgo de tumores en la descendencia y las consecuencias de los efectos mutagénicos de la quimioterapia en las células germinales. Por lo tanto, la criopreservación del semen antes de iniciar una terapia gonadotóxica se mantiene como estrategia de elección en estos pacientes, quienes deben ser aconsejados de manera apropiada.
Historia Natural de los Síntomas del Tracto Urinario Bajo a lo Largo de Cinco Años
Temml C, Brössner C, Schatzl G y colaboradores
Department of Preventive Health, City of Vienna; Department of Urology, Krankenhaus Obewart, Oberwart; Department of Urology, University of Vienna; Department of Urology, Donauspital, Viena, Austria
[The Natural History of Lower Urinary Tract Symptoms Over Five Years]
European Urology 43:374-380, 2003
Los síntomas del tracto urinario bajo siguen un curso lento, con tendencia a la mejoría de los síntomas de retención y empeoramiento de los de evacuación.
El conocimiento acerca de la prevalencia de síntomas del tracto urinario bajo (STUB) y su impacto en la calidad de vida aumentó sustancialmente en la última década, si bien la historia natural de los STUB es poco conocida. A pesar de esto, todas las guías de hiperplasia prostática benigna proponen una estrategia expectante para pacientes con síntomas leves a moderados. Es necesario comprender por completo la historia natural de los STUB para poder explicarles a los pacientes acerca las consecuencias y la frecuencia con que se presentan y aconsejarlos en consecuencia. Esta información no puede ser obtenida a través de ensayos clínicos, sino que se requieren estudios longitudinales de pacientes no tratados y de una población representativa. Dada la lenta progresión de la enfermedad, el período de seguimiento es de años, lo que explica la carencia de información disponible.
En 1996, los hombres que participaron en una encuesta de salud en Viena completaron el International Prostate Symptom Score (IPSS) para evaluar la prevalencia de STUB en el país. Los que tenían 45 años o más en 2001, sin terapia previa en 1996, fueron reevaluados en 2001.
En Viena habitualmente se realizan exámenes de salud voluntarios y gratuitos, que incluyen historia clínica completa, evaluación de las medicaciones en uso, examen físico, estudio de caracteres sociodemográficos, análisis de orina y análisis de sangre. Durante 1996 se incluyó en la rutina el cuestionario IPSS, que contiene una pregunta acerca de calidad de vida total, historia urológica detallada y examen de tacto rectal.
Los hombres que participaron fueron invitados nuevamente en 2001 a repetir el examen, si cumplían con los siguientes criterios: 1) edad de 45 años o más en 2001; 2) sin antecedente de cirugía ureteral, vesical o prostática hasta 1996; 3) sin medicación específica para STUB hasta 1996; 4) haber completado todo el cuestionario IPSS en 1996.
Todos los que cumplieron con esos requisitos y aceptaron la invitación completaron nuevamente el cuestionario IPSS, que incluía preguntas acerca de calidad de vida; además respondieron 16 preguntas acerca de STUB (tratamiento, retención urinaria aguda o cateterización, biopsia prostática, etc.) y contestaron otras 10 relativas a incontinencia urinaria. Todos fueron sometidos al mismo examen físico que en 1996. En total, 456 pacientes completaron el seguimiento de 5 años.
En 1996 el puntaje IPSS promediaba 4.6, y el índice de calidad de vida 0.80. Un total de 81 hombres eran asintomáticos, 272 tenían STUB leves, 96 moderados y 7 graves. La mayoría (81%) informó que no tenía deterioro de la calidad de vida o que éste era mínimo, el 17% sentía deterioro moderado, y el 2% refería deterioro severo.
Luego de 5 años, el puntaje IPSS aumentó a 5.5 y la calidad de vida a 1.1. Cuarenta y seis hombres dijeron no tener STUB, 282 tenían STUB leves, 119 moderados y 7 severos. El porcentaje de hombres sin deterioro o con deterioro leve de la calidad de vida era 77%; el que presentaba deterioro moderado, 18%; y el severo, 4.5%.
Transcurridos 5 años, cerca del 80% de los hombres sin STUB o con STUB mínimos aún continuaban asintomáticos o con síntomas leves. En contraposición, la mayoría de los que presentaban STUB moderados o severos permanecieron igual o empeoraron.
Los cambios en IPSS revelaron empeoramiento de alrededor de 2 puntos. Hubo correlación estrecha entre cambios en IPSS y puntaje de calidad de vida. Si bien se observó tendencia hacia el deterioro en todas las preguntas del IPSS concernientes a STUB, muchos pacientes informaron mejoría en algunos aspectos, como la nocturia.
Hasta 1996 ninguno de los pacientes recibía medicación para STUB, y 5 años más tarde tampoco lo hacía el 72.5%. Siete pacientes habían sido sometidos a resección prostática transuretral y el mismo número sufrió de retención urinaria. Mientras que 91% de los pacientes que no tenían síntomas al inicio del estudio permanecían sin tratamiento a los 5 años, el porcentaje declinó a 82% en los que tenían STUB leve, a 40% en aquellos con síntomas moderados y a 20% en los que tenían STUB severos.
La edad se correlacionó con el grado de STUB basal: el IPSS fue de 3.3, 5.7, 6.0 y 5.9, respectivamente, para individuos de 40-49, 50-59, 60-69 y más años. Luego de 5 años los correspondientes puntajes fueron de 4.1, 6.5, 6.6 y 7.8.
Se usaron 3 modelos de análisis para discernir qué parámetros se correlacionaban con STUB. En el primero, la edad y el grado de STUB fueron predictores de inicio de la terapia. En el segundo, ninguno de los parámetros analizados se correlacionó con incremento de IPSS. En el tercero, sólo la presión sistólica se asoció en forma significativa con aumento de IPSS de más de 5 puntos.
Para investigar la historia natural de STUB los autores estudiaron a hombres que fueron seguidos por 5 años. Se usaron cuestionarios estandarizados y chequeos médicos completos e idénticos.
Los resultados obtenidos son comparables con el otro estudio de seguimiento a largo plazo realizado en Europa.
En esta investigación se resalta la importancia de la relación entre síntomas basales en la progresión de STUB e inicio de la terapia. En aquellos con STUB leves o inexistentes al inicio del estudio, sólo 1 de cada 5 hombres progresó a síntomas moderados o severos, y se inició tratamiento en sólo 20%. Por otro lado, sólo 10% de los que tenían síntomas severos al inicio permanecían sin tratamiento a los 5 años.
Hay que resaltar que la mayor parte de la medicación utilizada era en base a hierbas, muy típicas en Austria, y que constituyen cerca del 40% del mercado farmacológico. En el estudio se vio que el inicio de la terapia médica se asociaba estrechamente con los síntomas basales. Sin embargo, en el análisis multivariado, la edad y las molestia causadas por STUB fueron los principales predictores de inicio de terapia.
En uno de los modelos se observó que la progresión de STUB, definida por un aumento de 5 o más puntos IPSS, se correlacionaba con presión arterial. Esto sugiere que hay algún efecto del tonismo adrenérgico en el sistema vascular y en el tracto urinario inferior.
Además de la resección prostática transuretral, la retención urinaria aguda es la consecuencia más importante de STUB y la obstrucción al flujo vesical. Los factores de riesgo más importantes de retención urinaria aguda fueron edad, STUB, hipertrofia prostática benigna y disminución del flujo.
En conclusión, en este estudio se demuestra la lenta progresión de la enfermedad. El aumento anual de IPSS fue de 0.18 puntos (4%), con deterioro anual de la calidad de vida de 7.6%. No todos los aspectos de STUB progresan de igual manera. Los síntomas de retención tienen mayor tendencia a mejorar con el tiempo comparados con los síntomas de evacuación. El comienzo de la terapia se relacionó con los síntomas iniciales. En el análisis multivariado, la edad y el grado de molestias por STUB fueron los principales predictores de inicio del tratamiento.
Efecto de la Edad del Hombre en la Fertilidad: Evidencia de Disminución en la Fertilidad Masculina con el Aumento de la Edad
Hassan MA, Killick SR
The University of Hull, Post Graduate Medical Insitute and Hull & York Medical School, Hull, Reino Unido
[Effect of Male Age on Fertility: Evidence for the Decline in Male Fertility with Increasing Age]
Fertility and Sterility 79(3):1520-1527, Jun 2003
La edad del hombre se asocia con declinación significativa en la fertilidad, independientemente de la edad de la mujer, frecuencia de coitos, estilo de vida y factores de riesgo de subfertilidad.
La mitad de las parejas que buscan un embarazo tienen éxito dentro de los 3 meses, y el 85% lo logran al año. La subfertilidad se define como un tiempo de espera de embarazo (TEE) > 12 meses, a pesar de mantener relaciones sexuales frecuentes sin protección. Una de cada seis parejas es subfértil (30% de las cuales no tiene una causa médica identificable) y más del 70% concibe dentro de los siguientes 24 meses sin recurrir a ayuda médica. Las diferencias en características individuales y de estilo de vida podrían ejercer influencias en la subfertilidad y el éxito del tratamiento.
Es bien conocido el efecto de la edad de la mujer en la fertilidad, pero se desconoce el efecto que tiene la edad del hombre. Las evaluaciones de esperma y de parámetros endocrinos por grupos de edad no han sido precisas, ya que no reflejan la capacidad fertilizante del esperma o la fecundabilidad. Los estudios que investigan el efecto de la edad en la fecundidad han sido criticados en su metodología. Las parejas de profesionales cada vez retrasan más el embarazo; los cambios demográficos hacen que personas mayores empiecen nuevas relaciones y puedan desear tener más niños. El efecto de la edad en la fertilidad es clínicamente importante. Para evaluar y cuantificar los efectos exclusivos de la edad de la mujer y del hombre en la fecundidad, los autores refieren haber intentado evitar algunos de los defectos de los estudios previos al usar la edad al inicio del tratamiento de infertilidad (el tiempo en que la pareja interrumpió la anticoncepción), y ajustar los factores de confusión.
Se llevó a cabo una encuesta en Hull y Yorkshire Este entre septiembre de 2000 y mayo de 2001. Las mujeres que concurrían a las clínicas de cuidado prenatal completaban un cuestionario en el que se interrogaba acerca del TEE (intervalo de relaciones sexuales sin protección hasta el logro del embarazo), uso de anticonceptivos, planificación del embarazo, problemas previos de fertilidad o en embarazos, enfermedades o cirugías ginecológicas, y factores de estilo de vida (edad, peso, altura, tabaquismo, consumo de alcohol, té y café, uso de drogas ilícitas, edad de la pareja, consumo de alcohol, tabaco y drogas ilícitas de la pareja, problemas de salud o fertilidad o antecedente de cirugías de la pareja, y frecuencia de relaciones sexuales).
Luego de esto, las mujeres fueron entrevistadas para asegurarse de que habían comprendido la información requerida. A un grupo se les solicitó que volvieran a responder al cuestionario en otra ocasión, para asegurar la concordancia de las respuestas. En la muestra se incluyeron 2 112 cuestionarios.
Los resultados medidos fueron TEE promedio, tasas de anticoncepción, riesgo relativo de subfecundidad por grupos de edad usando la edad de la pareja al momento de la suspensión de la anticoncepción, luego de ajustar factores de confusión. Se correlacionaron las edades de las mujeres y de los hombres con TEE y luego se agruparon. Se evaluaron las diferencias en variables individuales y de estilo de vida entre los grupos de edad para identificar factores que pudieran sesgar el efecto de la edad en el TEE.
De las 1 976 mujeres que respondieron el TEE, 57.1% concibió dentro de los 3 meses y 81.2% dentro del año. De las 372 (18.8%) parejas subfértiles, 190 (9.6%) concibió dentro del segundo año. El 10.6% de las mujeres eran adolescentes; 11.9% eran mayores de 35 años. De los hombres, 3.0% eran adolescentes, y 7.9% tenían más de 45 años.
La progresiva declinación de la fecundidad con la edad de la mujer o del hombre se hizo más evidente cuando la edad del hombre era de 45 o más años. Las mujeres mayores de 35 años tenían TEE del doble de las menores de 25. Los hombres de más de 45 años tenían una fecundidad significativamente reducida comparada con los hombres menores de 25 (TEE 5 veces más prolongado). El efecto de la edad del hombre en el TEE no se modificó luego de ajustar factores de confusión. El mismo efecto de aumento de la edad del hombre en el TEE se encontró en las parejas de las mujeres jóvenes; las parejas compuestas por un hombre mayor y una mujer joven tenían TEE cuatro veces superiores a las parejas jóvenes. Esta disminución en la fecundidad confirmó que el efecto negativo del aumento de la edad del hombre es independiente del efecto de la edad de la mujer. Lo mismo se vio cuando se incluyeron embarazos planificados y no planificados, y a aquellos que tenían factores de riesgo de subfertilidad o que concibieron luego de tratamientos de fertilidad. Se obtuvieron resultados similares cuando en el análisis se consideró la edad al momento de la concepción y al abandonar el tratamiento anticonceptivo.
Las mujeres que tardaron más en concebir y los hombres que demoraron más en embarazar a sus parejas eran significativamente mayores al momento de la concepción. Sin embargo, sólo aquellos con TEE > 24 meses eran significativamente mayores al momento de empezar a buscar el embarazo. Las diferencias se mantuvieron al ajustar por estilo de vida.
Las tasas de concepción disminuyeron progresivamente con el aumento de la edad. Dentro de los 6 meses concibieron 75.5% de las mujeres menores de 25 años comparadas con 58.4% de las de más de 35; y 76.8% de los hombres con menos de 25 años embarazaron a sus parejas comparados con 52.9% de los de más de 45. La proporciones de subfecundidad aumentaron constantemente con la edad de la mujer y del hombre. El riesgo relativo de TEE de más de 1 o más de 2 años para parejas con hombres mayores de 45 años fue 4.6 veces y 12.5 veces, respectivamente, comparados con los hombres menores de 25.
La fecundidad puede ser estudiada mediante biomarcadores, o mejor aún usando mediciones relacionadas con el resultado. La medición de elección para estudiar casos putativos de subfecundidad es el TEE. En contraste con estudios de parejas que están planificando el embarazo, los autores eligieron una población de parejas embarazadas. Esto evitó los problemas de seguimiento de los estudios prospectivos y los de memoria de los retrospectivos.
Los estudios que usan TEE relacionado con el embarazo evalúan sólo la subfertilidad resuelta, porque excluyen a los que no lograron concebir o abandonaron los intentos. Estas muestras subestimarán el efecto negativo de la edad en el TEE porque es menos probable que las parejas mayores sigan intentando buscar el embarazo.
Las parejas con más TEE eran relativamente mayores al momento de la concepción, lo que pudo sesgar el efecto de la edad al momento de la concepción en TEE. Para evitar esto se usó la edad al inicio de los intentos de embarazo. Se ajustaron factores de confusión. El efecto de la edad se evaluó de dos maneras: primero comparando el promedio del TEE para los grupos de edad, para identificar diferencias en el TEE con el aumento de la edad, y comparando las edades promedio en bandas de TEE para detectar variaciones en la edad con el aumento del TEE. Luego, comparando las tasas de concepción dentro de los 6 y 12 meses y estimando los odds ratios de TEE superior a 12 y a 24 meses entre los grupos de edad para demostrar si variarían con el aumento de la edad. Se usó en el análisis la edad al momento de la concepción como al inicio de la búsqueda de embarazo.
El efecto de la edad de la mujer en la fertilidad es conocida y se confirmó en este estudio. Las mujeres mayores demoraron más en concebir y las tasas de concepción disminuyeron con la edad.
La revisión de la literatura del efecto de la edad del hombre en la fertilidad arroja resultados contradictorios. Los parámetros espermáticos estándares y los parámetros endocrinos no son indicadores precisos de función espermática, es decir, de capacidad de fertilización.
Es mejor estudiar el efecto de la edad en la fecundidad por medio del TEE. Los estudios previos del TEE fueron criticados porque usaban la edad al momento de la concepción o porque no tenían en cuenta el efecto de confusión de la edad de la mujer. Al utilizar la edad al momento del inicio de los intentos de embarazo y al ajustar para el efecto de confusión de la edad de la mujer, frecuencia de coitos y otros parámetros, en este estudio los autores dicen haber demostrado el efecto definitivamente negativo y estadísticamente significativo de la edad del hombre en la fecundidad. Se detectó un aumento de 5 veces el TEE en hombres de mayores de 45 años si se usaba la edad al momento de la concepción o del inicio del intento de embarazo. Los odds ratios de más de 1 o más de 2 años para embarazar a la pareja aumentaron significativamente con la edad.
Este efecto de la edad del hombre en la fecundidad no puede ser atribuido a la edad de la mujer, porque no se modificó luego de los ajustes en los modelos de regresión. El mismo efecto se observó cuando el análisis se restringió a hombres menores de 25 años.
Radioterapia de Intensidad Modulada con Dosis Altas en el Cáncer de Próstata. Toxicidad Temprana e Impacto Bioquímico en 772 Pacientes
Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M y colaboradores
Departments of Radiation Oncology, Medical Physics and Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York, EE.UU.
[High-Dose Intensity Modulated Radiation Therapy for Prostate Cancer: Early Toxicity and Biochemical Outcome in 772 Patients]
International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 53(3):1111-1116, 2002
La radioterapia de intensidad modulada con dosis elevadas reduce significativamente las toxicidades renal y rectal tempranas y tardías.
La radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D) con dosis altas mejora el control local y la sobrevida de los pacientes con cáncer de próstata localizado. Las dosis de 75.6 Gy y superiores mejoran los resultados en sujetos con riesgos pronósticos favorable, intermedio y desfavorable. Aunque la tasa de toxicidades tardías graves (grado 3 y 4) es baja con estos regímenes, las toxicidades de grado 2 rectales y urinarias aumentan con dosis comprendidas entre los 64.8 y 81 Gy en las técnicas de RTC-3D convencionales. Varios investigadores demostraron que el volumen de tejido normal expuesto a mayores dosis de radiación podría representar el factor más importante que afecta la aparición tardía de toxicidad grado 2. Dado que el incremento de la dosis está asociado con riesgo de toxicidad superior a mayor volumen de tejido sano tratado con dosis elevadas, los autores implementaron la radioterapia de intensidad modulada (RTIM) para mejorar la conformabilidad de la distribución de la dosis y facilitar su aumento en pacientes con cáncer de próstata localizado. Con anterioridad observaron que la optimización de la técnica se asoció con menor incidencia de eventos adversos tempranos y tardíos. En la presente experiencia exponen los resultados preliminares de tolerancia al tratamiento de 772 individuos tratados con dosis de 81 y 86.4 Gy.
Los pacientes con edades comprendidas entre los 46 y 86 años fueron tratados entre 1996 y 2001. Según la clasificación del American Joint Committee on Cancer, el 46% de la muestra se encontraba en estadio T1c, el 26% en el T2a, 17% en el T2b y el 11% en el T3. Todos presentaron diagnóstico histológico de adenocarcinoma prostático, clasificado de acuerdo al sistema de Gleason. Las concentraciones plasmáticas del antígeno prostático específico (PSA) se determinaron mediante radioinmunoensayo. La técnica isocéntrica incluyó los campos de irradiación posterior (0°), posterior derecho (75°), oblicuo anterior derecho (135°), anterior izquierdo (225°) y oblicuo posterior izquierdo (285°). Los parámetros empleados para lograr la distribución de la dosis deseada incluyeron la uniformidad de la dosis en el volumen blanco de planificación (VBP) y límites de 40% y 58% de la dosis en las paredes rectal y vesical, respectivamente. En la región superpuesta entre el VBP y los órganos críticos, la restricción fue establecida al 88% de la dosis para recto y 98% para vejiga. Los perfiles de intensidad de los 5 haces generados por el sistema de planificación del tratamiento permitieron el cálculo de la distribución de la dosis. La terapia fue suministrada en fracciones diarias de 1.8 Gy. Además, 426 sujetos con agrandamiento prostático recibieron durante 3 meses tratamiento antiandrogénico para reducir su tamaño. El 90% de los pacientes recibió 81.0 Gy, y el resto, 86.4 Gy. Los controles posteriores a la radioterapia se efectuaron en intervalos de 3 a 6 meses durante 5 años. La toxicidad tardía fue clasificada de acuerdo con la escala de morbilidad del Radiation Therapy Oncology Group. Así, el grado 1 representa efectos adversos mínimos, el grado 2 indica síntomas que resuelven con tratamiento farmacológico, el grado 3 corresponde a complicaciones que requieren intervenciones quirúrgicas menores y el grado 4 incluye complicaciones que necesitan internación y procedimientos de mayor complejidad. Por otra parte, la recidiva PSA fue definida por la elevación del marcador en 3 oportunidades consecutivas luego de alcanzar un nadir posterapéutico. Además, la muestra fue clasificada en grupos pronósticos de acuerdo con las variables pretratamiento que afectaran de manera independiente la sobrevida sin recidiva PSA. Los parámetros incluyeron PSA inferior a 10 ng/ml, estadio T1-2 y puntaje de Gleason menor de 6. La presencia de los 3 indicadores ubicó al paciente en el grupo de pronóstico favorable. El aumento de 1 y 2 valores o más correspondió a los grupos de pronóstico intermedio y desfavorable, respectivamente.
Resultados
La radioterapia fue inicialmente bien tolerada. El 4.5% de los pacientes presentó toxicidad rectal aguda grado 2, el 28% experimentó síntomas urinarios grado 2, mientras que un individuo sufrió retención urinaria (grado 3) hacia el final del tratamiento. Por otra parte, el 1.5% presentó sangrado rectal de grado 2 a los 9 meses de finalizada la terapia. El 0.5% de la muestra evidenció toxicidad rectal de grado 3 que requirió 1 o más transfusiones o procedimientos de cauterización. La probabilidad actuarial a los 3 años de toxicidad rectal tardía de grado 2, 3 o 4 ascendió al 4%. El análisis no reveló diferencias en la toxicidad rectal en los grupos tratados con 81 Gy o 86.4 Gy. El 10% de la muestra experimentó uretritis crónica grado 2 que requirió tratamiento farmacológico a los 6 meses de finalizada la RTIM. El 0.5% presentó estenosis uretral que requirió dilatación (grado 3). Por otra parte, la probabilidad actuarial a los 3 años de toxicidad urinaria tardía grado 2, 3 o 4 ascendió al 15% (11% con la dosis de 81 Gy y 19% con la dosis de 86.4%). Por último, el 52% de los pacientes con erecciones apropiadas para la penetración mantuvieron la función a los 2 años del tratamiento. En otro orden, las probabilidades de sobrevida sin recidiva PSA a los 3 años ascendieron al 92%, 86% y 81% en los grupos de riesgo favorable, intermedio y desfavorable, respectivamente. Finalmente, el empleo de terapia antiandrogénica no tuvo un impacto demostrable en el parámetro bioquímico.
El presente informe preliminar confirma la seguridad de la RTIM en una cantidad importante de pacientes con cáncer de próstata localizado y sustenta las observaciones previas de los autores respecto de la disminución de las toxicidades rectal y urinaria temprana y tardía. El procedimiento permite reducir el volumen de estructuras sanas afectadas por la radiación durante el proceso terapéutico, fenómeno que en definitiva mejora la calidad de vida. La investigación continua del impacto de mayores dosis de radioterapia en este grupo permitirá la detección de la meseta en la curva que relaciona dosis y respuesta, finalizan los autores.
Diagnóstico de Hipogonadismo en el Anciano
Vermeulen A y Kaufman JM
Department of Internal Medicine, Section of Endocrinology, University Hospital, Gent, Bélgica
[Diagnosis of Hypogonadism in the Aging Male]
The Aging Male 5:170-176, 2002
La sintomatología inespecífica y multifactorial del hipoandrogenismo en el anciano dificulta su diagnóstico.
Problemas diagnósticos
Mientras que el diagnóstico de hipoandrogenismo de origen prepuberal generalmente no presenta mayor problema, la detección de la entidad en el anciano es mucho más difícil. En el primero, el cuadro clínico se caracteriza por retraso de la pubertad, talla elevada, ginecomastia, testículos pequeños, subdesarrollo muscular y de la masa ósea y aumento de la masa grasa abdominal. En el anciano, la sintomatología se produce de forma lenta y progresiva, con manifestaciones sutiles y variables. Factores como la disminución de la masa corporal, obesidad abdominal, disfunción eréctil, disminución de la libido, falta de energía y alteraciones del carácter son inespecíficas; esta sintomatología con frecuencia acompaña el proceso de envejecimiento normal. Actualmente no se cuentan con marcadores prácticos y útiles de actividad androgénica tisular; por lo tanto, los profesionales dependen de los niveles plasmáticos de andrógenos como parámetros indirectos. Sin embargo, existen diversas dudas con respecto a los requerimientos de andrógenos en el anciano y al impacto de la disminución de la testosterona. En ausencia de argumentos convincentes respecto de la alteración en los requerimientos hormonales con el envejecimiento, los autores consideran que el rango normal de los niveles de testosterona (TT) libre en adultos jóvenes también es válido para los ancianos. Los límites inferiores normales de la TT total, libre y biodisponible ascienden respectivamente a 320 ng/dl, 6.5 ng/dl y 150 ng/dl. Sin embargo, debido al incremento en la capacidad de unión de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) asociada al envejecimiento, el nivel de TT total en ancianos corresponderá a menores valores de hormona libre y bioactiva en los jóvenes.
Evidencia de la deficiencia de andrógenos
La sustitución hormonal posterior a la supresión de los niveles endógenos de TT con un análogo de la hormona liberadora de gonadrotrofina mostró que, al menos en jóvenes, era necesaria una dosis que produjera niveles de TT mayores de 300 ng/dl para mantener la masa magra. Con niveles plasmáticos de 253 ng/dl se observó reducción en la masa magra con aumento de la masa grasa. Los regímenes que produjeron niveles plasmáticos de TT de 570 ng/dl se asociaron con disminución de la masa grasa y del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad e incremento de la masa corporal magra. Los resultados indican que los niveles plasmáticos de TT menores de 300 ng/dl producen síntomas clínicos de deficiencia androgénica. Otros investigadores comprobaron que la sustitución hormonal sólo ejerce un efecto importante sobre la densidad mineral ósea en pacientes con niveles de TT menores de 300 ng/dl. Con respecto al valor de la hormona luteinizante, aunque sus niveles suelen aumentar en los ancianos con hipoandrogenismo, no siempre es el caso. Esta es una consecuencia de la disminución en la amplitud de los pulsos de la hormona en estos individuos.
Medición de la TT libre o biodisponible
La TT biodisponible puede obtenerse mediante la precipitación con sulfato de amonio de la hormona unida a la SHBG. Este es el método más apropiado para evaluar la TT biodisponible, debido a que es independiente de la presencia de esteroides que interfieren con la unión entre la hormona y la SHBG. Esta fracción en jóvenes normales representa entre el 45% y 50% de la TT total, con un límite inferior normal de 150 ng/dl. Sin embargo, los autores destacan la lentitud del procedimiento. Por otra parte, la medición directa de la TT libre mediante radioinmunoensayo ofrece valores que constituyen sólo una fracción de la TT libre obtenida mediante diálisis al equilibrio. El índice de TT libre, producto de la división de la TT total entre la SHBG no es un método válido para la estimación de la TT libre en hombres. La fracción de la última puede obtenerse mediante diálisis al equilibrio, que en los jóvenes corresponde al 2% de la TT total. Debido al incremento de la capacidad de unión a la SHBG asociada con la edad, en los ancianos el valor variaría entre el 1% y 1.5%. Sin embargo, el método es lento y delicado. Por último, ante la ausencia de niveles importantes de esteroides que compitan por los sitios de unión de la SHBG, la TT libre puede calcularse a partir de la TT total, la SHBG determinada mediante radioinmunoensayo y la concentración de albúmina. Los resultados son comparables con los obtenidos mediante diálisis o precipitación. La precisión de los resultados requiere la utilización de métodos confiables para la determinación de TT y SHBG, la medición de la última en suero fresco, la ausencia de esteroides exógenos que compitan con los sitios de unión de la SHBG y la obtención de las muestras en ayunas entre las 8 y las 10 de la mañana.
Conclusión
El diagnóstico del hipogonadismo asociado al envejecimiento debe basarse en la sintomatología clínica y en los marcadores bioquímicos. Aunque la evidencia no demuestra que los requerimientos de andrógenos en los ancianos sean diferentes de los de hombres más jóvenes, el tema todavía es polémico. Por lo tanto, finalizan los autores, el diagnóstico de hipogonadismo en el anciano todavía tiende a ser arbitrario.
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