Volumen 11, Número 6, Agosto 2003

Expertos Invitados

GAMMAGRAFIA MIOCARDICA CON DOBLE ISOTOPO EN LA DETECCION DE HIPOPERFUSION REVERSIBLE

Dra. Amalia Peix González

Columnista Experta de SIIC
Dra. Amalia Peix González

Especialista en Cardiología y Medicina Nuclear, Jefe de la Sección de Medicina Nuclear, Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, La Habana, Cuba
en colaboración con
Ing. Adlin López Díaz, Lic. Felizardo Ponce Vicente, Dr. Raymid García Fernández, Téc. Ana María Maltas Pineda, Dr. David García Barreto (Sección de Medicina Nuclear, Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular) y Dr. José D. Barrera Sarduy (Departamento de Ergometría y Rehabilitación, Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular)

La Habana, Cuba (especial para SIIC)
La gammagrafía con técnica de doble isótopo 201Tl en reposo / 99mTc-tetrofosmín en estrés es comparable con la gammagrafía con 201Tl con protocolo estrés-redistribución para detectar hipoperfusión miocárdica reversible.

RESUMEN
La técnica de doble isótopo talio-201 (201Tl) en reposo / tecnecio-99m (99mTc)-sestamibi en estrés es útil para evaluar la perfusión miocárdica en pacientes con cardiopatía isquémica. Por otra parte, el 99mTc tetrofosmín es un radiofármaco con características similares al sestamibi, por lo que decidimos usarlo para detectar hipoperfusión miocárdica reversible en un grupo de pacientes con antecedentes de infarto del miocardio y manifestaciones de isquemia. Se incluyeron 20 pacientes con infarto del miocardio previo confirmado y signos clínicos y ergométricos de isquemia, a quienes se les hizo una gammagrafía miocárdica con técnica de doble isótopo (3 mCi de 201Tl en reposo y 25 mCi de 99mTc tetrofosmín en esfuerzo). A cada paciente se le hizo también una gammagrafía con 201Tl y protocolo estrés / redistribución de 4 horas / redistribución de 24 horas. Cualitativamente no hubo diferencias significativas en el número de segmentos miocárdicos con severa disminución de la captación del trazador en estrés que mejoraron en las imágenes de reposo o en la redistribución, aun considerando la redistribución de 24 horas. Con el análisis cuantitativo global de la captación se encontró una reversibilidad similar del defecto con ambos protocolos, aunque si se consideraban las imágenes de redistribución de 24 horas, la mejoría de la captación fue significativa sólo comparando con las imágenes de 201Tl en reposo en el protocolo con doble isótopo (75 ? 8% vs. 81 ? 9% de la actividad pico, reposo vs. redistribución de 24 horas; p ? 0.01) y no con la redistribución de 4 horas en la gammagrafía con 201Tl. Por otra parte, analizando sólo los segmentos con captación severamente disminuida (? 50% de la actividad pico), en ambos protocolos la redistribución de 24 horas mejoró la captación miocárdica significativamente (p ? 0.001 vs. reposo y vs. redistribución de 4 horas). 
Concluimos que la gammagrafía con técnica de doble isótopo 201Tl en reposo / 99mTc-tetrofosmín en estrés es comparable con la gammagrafía con 201Tl con protocolo estrés-redistribución para detectar hipoperfusión miocárdica reversible; pero, en ambos casos, la adición de imágenes de redistribución de 24 horas incrementa su utilidad, principalmente en segmentos severamente hipoperfundidos, si se cuantifica la captación del radiofármaco.

 

Palabras clave: gammagrafía con doble isótopo, cardiopatía isquémica, compuestos marcados con tecnecio.

 

ABSTRACT
The dual-isotope technique. rest 201-thallium (201Tl) and stress 99m- technetium (99mTc)-sestamibi) is useful to assess myocardial perfusion in coronary disease patients. 99mTc-labeled tetrofosmin is a radiopharmaceutical whose characteristics are similar to sestamibi. Thus, we decided to use it to detect reversible myocardial hypoperfusion in patients with a background of myocardial infarction and ischemia. A dual-isotope scintigraphy (3 mCi rest 201Tl and 25 mCi stress 99mTc-tetrofosmin) with 24-hour 201Tl redistribution was performed in 20 patients with previously confirmed myocardial infarction and clinical and ergometric signs of ischemia. Each patient also underwent a stress / 4-hour redistribution / 24-hour redistribution 201Tl scintigraphy. The qualitative uptake analysis showed no significant differences in the number of myocardial segments with severe reduction of tracer uptake on stress that improved at rest or in redistribution images, even if 24-hour redistribution images were considered. The quantitative global uptake analysis showed a similar defect reversibility with both protocols; however if 24-hour redistribution images were considered the uptake improvement was significant only when compared with the rest 201Tl images in dual- isotope scintigraphy protocol (75 ? 8% vs. 81 ? 9% of peak activity, rest vs. 24-hour redistribution; p ? 0.01) and not when compared with the 4-hour redistribution in the 201Tl scintigraphy. On the other hand, when only the segments with severely reduced uptake (? 50% of peak activity) were analyzed, the 24- hour redistribution improved myocardial uptake significantly (p ? 0.001 vs. rest and vs. 4-hour redistribution) in both protocols. We conclude that a dual-isotope rest 201Tl / stress 99mTc-tetrofosmin scintigraphy is comparable with stress / redistribution 201Tl scintigraphy to detect reversible myocardial hypoperfusion; however in both cases, the addition of 24-hour images increases its usefulness in severely hypoperfused segments, if the uptake of the radiopharmaceutical is quantified.


Key words: dual-isotope scintigraphy, coronary artery disease, technetium- labeled compounds.

 

GAMMAGRAFIA MIOCARDICA CON DOBLE ISÓTOPO (201TL EN REPOSO / 99mTC-TETROFOSMIN EN ESFUERZO) EN LA DETECCION DE HIPOPERFUSION REVERSIBLE

El protocolo de doble isótopo con talio-201 (201Tl) y tecnecio-99m (99mTc) sestamibi aplicado a la gammagrafía de perfusión miocárdica constituye un método útil para evaluar pacientes con cardiopatía isquémica conocida o sospechada. Berman y cols. [1] lo introdujeron con el objetivo de reducir el tiempo del protocolo reposo/estrés con sestamibi, atendiendo fundamentalmente a la sensibilidad de la técnica para detectar cardiopatía isquémica, determinada principalmente por las imágenes de estrés [1-3].

Por otra parte, tanto las imágenes de reposo con compuestos marcados con tecnecio, como las imágenes de redistribución del 201Tl, ya sea a las 4 horas [4] o a las 24 horas [5], son importantes para determinar la reversibilidad del defecto.

Siebelenk y cols. [6] demostraron que haciendo un análisis cuantitativo de la captación miocárdica con el empleo de una base de datos normal específica para cada radioisótopo, puede interpretarse adecuadamente la reversibilidad de los defectos con la técnica de doble isótopo.

En nuestro servicio empleamos el 99mTc-tetrofosmín, radiofármaco con características similares al sestamibi para la evaluación de la cardiopatía isquémica [7], como parte del protocolo de doble isótopo, con el propósito de determinar hipoperfusión reversible en un grupo de pacientes con infarto del miocardio previo y signos de isquemia por la clínica y la ergometría.

Se incluyeron 20 pacientes (16 hombres y 4 mujeres), con infarto del miocardio previo documentado y edad media de 57 ? 9 años que presentaban angor, episodios de angina estable clase II y signos eléctricos de isquemia en la ergometría. A cada uno se le realizó una gammagrafía secuencial con técnica de doble isótopo: 201Tl en reposo (con inyección de 3 mCi) / 99mTc-tetrofosmín en esfuerzo (inyección de 25 mCi), con redistribución de 201Tl de 24 horas, así como una gammagrafía con 201Tl (inyección de 3 mCi), con protocolo esfuerzo / redistribución de 4 horas / redistribución de 24 horas, dentro de los 15 días posteriores al primer estudio.

En ambas gammagrafías se obtuvieron tres proyecciones planares en cada adquisición de imágenes: anterior, oblicua anterior izquierda (OAI) de 450 y lateral de 700. Estas fueron divididas en los siguientes segmentos:

  • Anterior: anterolateral, inferior y apical
  • OAI 450: septal, inferoapical y posterolateral
  • Lateral 700: anterior, posterior y apical
Se hizo un análisis cualitativo y cuantitativo de la captación miocárdica. En cuanto al análisis cuantitativo, el segmento miocárdico con el mayor número de conteos se consideró como la región normal de referencia, expresándose la captación de cada radiofármaco en el resto de los segmentos de la proyección, en forma del porciento que representaba en relación con la actividad medida en la región de referencia. Un segmento se consideró anormal si la captación de 99mTc-tetrofosmín o de 201Tl en estrés era ? 2 DE por debajo de la media observada en la misma región para sujetos normales. Los segmentos con captación anormal se clasificaron (sobre la base de la severidad en la reducción de la actividad del trazador) como: defectos moderados (? 50% de la actividad pico) y defectos severos (? 50% de la actividad pico). Un defecto de captación en estrés se consideró reversible si la actividad del trazador aumentó 10% o más en las imágenes de 201Tl en reposo (gammagrafía con doble isótopo), en las de redistribución de 4 horas (gammagrafía con 201Tl) o en las de redistribución de 24 horas (en ambas gammagrafías); y se consideró irreversible si la actividad no aumentó más 10% o aumentó más 10% pero se mantuvo menor del 50% en las imágenes de 201Tl en reposo, redistribución de 4 horas o redistribución de 24 horas.

En cuanto a los resultados obtenidos, no hubo diferencias significativas entre ambas gammagrafías en relación con las características del estrés (porciento de frecuencia cardíaca máxima alcanzada, carga máxima y tiempo de ejercicio realizado) ni en el número de pacientes que presentaron angina o infradesnivel del segmento ST durante el esfuerzo.

Se analizó un total de 120 segmentos. En las imágenes de 99mTc- tetrofosmín en estrés, 51 tuvieron captación normal del trazador, mientras que 69 mostraron captación disminuida. De estos 69 segmentos, el 29% mejoró en reposo; mientras que el 16% sólo lo hizo en las imágenes de redistribución de 24 horas. En las imágenes de 201Tl en estrés, 55 segmentos tuvieron captación normal y 65 mostraron un defecto de perfusión. De estos 65 segmentos el 32% mejoró en las imágenes de redistribución de 4 horas y el 9% sólo lo hizo en las de redistribución de 24 horas. Las diferencias entre ambas gammagrafías no fueron significativas (figura 1).

Figura 1. Análisis cualitativo de la captación miocárdica (referido al número de segmentos hipoperfundidos). Comparación entre la gammagrafía con doble isótopo (primera mitad de la figura) y la gammagrafía con 201Tl (segunda mitad). Las barras de color celeste claro corresponden a las imágenes de estrés; las barras celestes a las de reposo (con doble isótopo) o a las de RD de 4 horas (con 201Tl) y las barras azules a las imágenes de RD de 24 horas. Nótese que no hay diferencia significativa entre ambas gammagrafías. RD: redistribución.

La figura 2 muestra la comparación del análisis cuantitativo de la captación miocárdica global entre ambas gammagrafías.

Figura 2. Análisis cuantitativo de la captación miocárdica global. Comparación entre la gammagrafía con doble isótopo (primera mitad de la figura) y la gammagrafía con 201Tl (segunda mitad). Las barras de color celeste claro corresponden a las imágenes de estrés; las barras celestes a las de reposo (con doble isótopo) o a las de RD de 4 horas (con 201Tl) y las barras azules a las imágenes de RD de 24 horas. Nótese que sólo hay diferencia significativa entre las captaciones en reposo y en RD de 24 horas. RD: redistribución.

No hubo diferencias significativas entre ambas en estrés ni entre las imágenes de redistribución de 4 y de 24 horas en la gammgrafía con 201Tl (79 ± 9% vs. 81 ± 9% de la actividad pico). Sin embargo, la captación miocárdica global mejoró significativamente en las imágenes de redistribución de 24 horas comparadas con las del reposo: 75 ± 8% (en reposo) vs. 81 ± 9% (en la redistribución de 24 horas), p ± 0.01, en la gammagrafía con doble isótopo.

Considerando sólo los segmentos con captación severamente disminuida (figura 3), hubo una diferencia significativa en la captación del trazador entre las imágenes en reposo y las de redistribución de 24 horas (33 ± 19% vs. 49 ± 26% de la actividad pico, p ± 0.001) y entre las de redistribución de 4 y de 24 horas (26 ± 14% vs. 49 ± 26% de la actividad pico, p ± 0.001).

Figura 3. Análisis cuantitativo en la captación en segmentos severamente hipoperfundidos Comparación entre la gammagrafía con doble isótopo (primera mitad de la figura) y la gammagrafía con 201Tl (segunda mitad). Las barras de color celeste claro corresponden a las imágenes de estrés; las barras celestes a las de reposo (con doble isótopo) o a las de RD de 4 horas (con 201Tl) y las barras azules a las imágenes de RD de 24 horas. RD: redistribución.

De acuerdo con Berman y cols. [1], considerando una reducción mayor o igual al 70% del diámetro de la luz de la arteria coronaria como criterio para la detección de cardiopatía isquémica, la técnica de doble isótopo mostró una sensibilidad del 96% y una especificidad del 82%; mientras que el grado de reversibilidad del defecto fue comparable para la gammagrafía con doble isótopo (201Tl en reposo / 99mTc-sestamibi en estrés) y la gammagrafía SPECT (siglas en inglés, correspondientes a tomografía de emisión de fotón único) estándar con sestamibi, en protocolo reposo-estrés [1,8,9]. Heo y cols. [2] obtuvieron valores inferiores de sensibilidad y especificidad, pero consideraron que esto era debido al hecho de que fueron incluidos en el estudio muchos pacientes con estenosis coronaria ligera. Por su parte, Fukuzawa y cols. [10] encontraron que todos los pacientes con defectos reversibles en la gammagrafía con doble isótopo (201Tl en reposo / 99mTc-tetrofosmín en estrés) mostraron una mejoría significativa de la motilidad parietal tras la revascularización.

En este sentido, nosotros obtuvimos también una buena concordancia comparando la gammagrafía con protocolo de doble isótopo (201Tl en reposo / 99mTc-tetrofosmín en estrés) con la gammagrafía de 201Tl con protocolo estrés/redistribución de 4 horas para la detección de hipoperfusión reversible, empleando el análisis cualitativo y cuantitativo de la perfusión miocárdica.

La adquisición de imágenes de redistribución de 24 horas incrementa la posibilidad de detectar hipoperfusión reversible y, aunque la gammagrafía con 201Tl es en general el procedimiento de elección si el propósito del estudio es detectar viabilidad, las imágenes de redistribución de 201Tl de 24 horas pueden usarse para determinar isquemia y, por tanto, zonas viables, incluso con el protocolo de doble isótopo [2]. Kiat y cols [11] demostraron que la incorporación de las imágenes de redistribución de 201Tl de 24 horas al protocolo de adquisición separada con doble isótopo (usando sestamibi) identifica un 17% adicional de pacientes y un 12% más de territorios coronarios con defectos reversibles que no podrían ser detectados por gammagrafía reposo/esfuerzo únicamente.

En relación con esto, cuando consideramos la captación miocárdica global hubo una mejoría significativa comparando las imágenes de 201Tl en reposo con las de redistribución de 24 horas (con la técnica de doble isótopo); pero no al comparar la redistribución de 4 horas con la de 24 horas (con la gammagrafía con 201Tl). Una explicación puede ser que, debido a las diferencias en los niveles de energía del 201Tl y del 99mTc, hay también diferencias en la atenuación y en la dispersión, lo cual puede afectar la severidad y la reversibilidad, pero no necesariamente la detección de los defectos de perfusión con el protocolo de doble isótopo [2]. Por ello, en nuestros casos, aunque no hubo una diferencia significativa, se observó una tendencia (p = 0.05) a una mayor captación del trazador en las imágenes de redistribución de 4 horas en relación con las de 201Tl en reposo al comparar ambas gammagrafías.

Si se consideran únicamente aquellos segmentos con severa reducción de la captación miocárdica del trazador, la adquisición de imágenes de redistribución de 24 horas fue útil para detectar hipoperfusión reversible en ambas gammagrafías. Esto se explica porque la isquemia severa demora más en desaparecer y por tanto es más difícil detectarla si sólo se comparan las imágenes en estrés con las de reposo o las de redistribución de 4 horas, según el protocolo empleado.

La mayor ventaja de la técnica de imagen con doble isótopo es una menor duración del estudio que con el protocolo convencional reposo/esfuerzo usando compuestos marcados con tecnecio-99m, donde el intervalo entre los procedimientos de reposo y estrés es generalmente de 3 a 4 horas.

 

LIMITACIONES DEL ESTUDIO

  • Se empleó la técnica de imágenes planares, que si bien ofrece mayor especificidad para el diagnóstico de cardiopatía isquémica que la técnica SPECT, es inferior en cuanto a su sensibilidad. No obstante, consideramos que puede ser una opción aun válida en los casos en que no se dispone de cámara gamma SPECT.
  • La no inclusión en el protocolo de la realización de un estudio angiográfico, lo que habría incrementado el valor del trabajo al permitir correlacionar los defectos de perfusión por territorios con los resultados de la coronariografía.
Consideramos que la gammagrafía con doble isótopo 201Tl en reposo / 99mTc-tetrofosmín en estrés es comparable con la gammagrafía con 201Tl con protocolo estrés / redistribución para detectar hipoperfusión miocárdica reversible; pero, en ambos casos, la adición de las imágenes de redistribución de 24 horas incrementa su utilidad, principalmente si se considera el análisis cuantitativo de la captación en segmentos severamente hipoperfundidos.

 

ACTUALIZACION DEL TEMA

La técnica de doble isótopo continúa siendo una alternativa útil para la gammagrafía de perfusión miocárdica, tanto desde el punto de vista del pronóstico en la cardiopatía isquémica [12-14], como de la determinación de zonas de miocardio viable [15-19] o de su contribución al diagnóstico de la enfermedad [20]. En el primer caso, Hachamovitch y cols. [12] encontraron que un resultado normal estuvo asociado con una muy baja tasa de eventos «duros» (0.4% por año), que aumentaba significativamente en función del resultado del SPECT, por lo que concluían que este estudio incrementa el valor pronóstico y contribuye a una mejor estratificación de riesgo en pacientes con electrocardiograma normal, con un adecuada balanza de costos.

Por otra parte, Amanullah y cols. [14] demostraron que es igualmente útil en la estratificación pronóstica en pacientes con hipertrofia de ventrículo izquierdo, en quienes hallaron que aquellos con gammagrafía normal tuvieron una reducida tasa de infarto miocárdico no fatal y muerte cardíaca (menor de 1% por año de seguimiento); mientras que la tasa de eventos cardíacos aumentaba significativamente en función del resultado de la gammagrafía: 4.9% en pacientes con resultados ligeramente anormales y 10.3% en aquellos con resultados moderada a severamente anormales.

En cuanto al diagnóstico de la cardiopatía isquémica, un trabajo relativamente reciente [20] retoma el viejo dilema de si el supradesnivel del segmento ST representa la existencia de una zona aneurismática o es simplemente isquemia. Personalmente, esta última alternativa nos parece muy atractiva, sobre todo si se considera el supradesnivel del ST que aparece en el curso del esfuerzo. Kang y cols. [20] encontraron que el sitio del máximo infradesnivel del ST durante el esfuerzo no identifica con certeza la localización de los defectos de perfusión miocárdica; mientras que cuando el supradesnivel del ST fue mayor en las derivaciones anteriores, el 96% de los pacientes mostraron defectos de perfusión en el territorio de la arteria descendente anterior.

Cuando fue más marcado en las derivaciones inferiores, el 100% de los casos tenía defectos de perfusión en el territorio de la coronaria derecha.

Referente a la determinación de miocardio viable, Paeng y cols. [15] consideran que para optimizar el uso del estudio de 201Tl reposo/redistribución en el SPECT con doble isótopo (201Tl / 99mTc-sestamibi), es importante tener en cuenta el grado de reserva de perfusión existente, la cual obtienen mediante el score de la diferencia de perfusión: perfusión en reposo – perfusión en estrés. Un score bajo representa isquemia ligera o no inducible; mientras que un score elevado indica isquemia inducible. En general obtuvieron que la redistribución de 24 horas del 201Tl tiene una capacidad predictora de viabilidad significativamente mejor en los casos con bajo score, es decir, con miocardio disfuncionante con defectos de perfusión persistentes. Esto es útil para el manejo de los pacientes previo a la revascularización, pues es precisamente en los casos con defectos severos de perfusión y poco cambio de la perfusión en el protocolo reposo/esfuerzo donde interesa estar realmente seguro de si existe o no tejido viable antes de decidir un proceder terapéutico invasivo.

En general, nosotros consideramos que la adición de imágenes de redistribución tardía de 201Tl es importante si el objetivo del estudio es la detección de miocardio viable.

El gated-SPECT es aplicable también al protocolo con doble isótopo [17-19], tanto con el empleo de 99mTc-sestamibi como de 99mTc- tetrofosmín, lo que permite, al tener en cuenta el aporte simultáneo de perfusión y función y el análisis del engrosamiento sistólico de pared, mejorar la detección de miocardio viable y contribuir a obtener resultados de mayor sensibilidad diagnóstica al descartar defectos de atenuación como los que pueden aparecer debido a la mama en el segmento anterior en el caso de las mujeres, o por atenuación diafragmática en la pared inferior en los hombres.

Para concluir, un interesante trabajo de Narula y cols. [19] señala que es posible evaluar perfusión, función ventricular y reserva contráctil sin emplear la ecocardiografía si se aplica un protocolo gated-SPECT con 201Tl reposo / redistribución de 4 horas y 99mTc- sestamibi con dobutamina. Las imágenes de 99mTc-sestamibi fueron adquiridas una hora luego de infusión de la máxima dosis de dobutamina y nuevamente durante la infusión de dobutamina a baja dosis para evaluar reserva contráctil. De esta forma pudieron clasificar los segmentos miocárdicos en hibernados, atónitos, remodelados y necróticos; mientras que observaron reserva contráctil, representada por la mejoría en el movimiento de pared / engrosamiento con la dobutamina a baja dosis, en el 83% de los segmentos atónitos, 59% de los hibernados, 35% de los remodelados y 13% de los necróticos.

 

CONCLUSION

En resumen, consideramos que el protocolo con doble isótopo conserva su lugar en la cardiología nuclear actual, ya que permite, en un solo estudio y sobre todo si se aplica el gated-SPECT, combinar las ventajas del talio-201 y de los compuestos marcados con tecnecio-99m para la detección de viabilidad miocárdica y para la evaluación pronóstica de pacientes con cardiopatía isquémica.


BIBLIOGRAFIA

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  3. Kiat H, Germano G, Friedman J, Van Train K, Silagan G, Wang FP, et al. Comparative feasibility of separate and simultaneous rest thallium/stress 99mTc-sestamibi dual-isotope myocardial perfusion SPECT. J Nucl Med 1994;35:542
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  19. Narula J, Dawson MS, Singh BK, Amanullah A, Acio ER, Chaudhry FA, et al. Noninvasive characterization of stunned, hibernating, remodeled and nonviable myocardium in ischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2000;36:1913
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  • RESISTENCIA A LA INSULINA, DIABETES MELLITUS E INFLAMACION: SU ASOCIACION CON LA ENFERMEDAD VASCULAR 

    Joshua Barzilay

    		 Joshua Barzilay
    Columnista Experto de SIIC

    Institucion:
    Kaiser Permanente of Georgia and Emory University School of Medicine, Tucker, Georgia, EE.UU.

     

    Hacia fines de la década del noventa surgió un nuevo paradigma para la comprensión de la diabetes mellitus (DM) y de la resistencia a la insulina (RI). Este modelo considera ambos estados como situaciones inflamatorias. Además, ofrece un nuevo marco para explicar la fuerte asociación de la DM y la RI con la enfermedad vascular, con lo cual se abre la posibilidad de generar nuevas opciones de tratamiento.

    Esta revisión se divide en tres partes. Primero, describiré los estudios que llevan a la idea de que la DM y la RI son patologías inflamatorias. En segundo lugar analizaré como la inflamación relaciona la DM, la RI, la arteriosclerosis y la enfermedad microvascular.

    Comento además, el papel de la dieta occidental como posible causa de inflamación. Por último, discuto las consecuencias de este nuevo modelo en el tratamiento de la enfermedad.

    Diabetes como una enfermedad inflamatoria
    En la década del ochenta se reconoció que la arteriosclerosis es un proceso inflamatorio y que el endotelio interviene en forma crucial en este estado.1,2 En general, el endotelio participa en forma central en la homeostasis vascular3 a través de varios mecanismos. Primero, libera factores vasodilatadores y vasoconstrictores con la finalidad de mantener el tono vascular y la fluidez de la sangre. El óxido nítrico (NO) es uno de los vasodilatadores más importantes, liberado por el endotelio. El endotelio también regula la homeostasis mediante su participación en la trombosis y fibrinólisis. Finalmente, el endotelio interviene activamente en la inflamación. Recluta glóbulos blancos en los sitios de lesión mediante la producción de moléculas de adhesión que permiten que dichas células se adhieran a su superficie y por la secreción de citoquinas. La disfunción del endotelio (DE) surge como consecuencia de un estado de desequilibrio entre estas múltiples funciones. La DE se asocia con vasoconstricción, adherencia de leucocitos, activación de plaquetas, trombosis, alteración de la coagulación e inflamación vascular. La infiltración de monocitos y macrófagos en la íntima y media origina las primeras lesiones en el proceso de la aterosclerosis. La liberación sostenida de factores de crecimiento y de marcadores de inflamación juega un papel muy importante en el desarrollo y ruptura de las placas de ateroma en coronarias.

    Coincidentemente con la idea de que la aterosclerosis es un proceso inflamatorio, en la década del noventa se descubrieron otros hechos importantes. En primer lugar, se comprendió que la obesidad, especialmente la adiposidad central abdominal, se asocia con la secreción de citoquinas inflamatorias y proteínas,4-6 entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la leptina, la adiponectina y la interleuquina (IL) 6.

    En respuesta a niveles altos de IL-6 se estimula la expresión del gen de la proteína C reactiva (PCR). La PCR es miembro de una familia de proteínas denominadas reactantes de fase aguda, cuyos niveles aumentan en respuesta a la inflamación. En segundo lugar, se hizo evidente que los factores de la coagulación tienen participacción importante en la respuesta inflamatoria7,8 y que dichos factores también son reactantes de fase aguda. Finalmente, la investigación experimental demostró que las citoquinas afectan la sensibilidad a la insulina. Por ejemplo, el TNF-α genera un estado de RI al reducir la autofosforilación del receptor de insulina y los transportadores GLUT-4 en las células musculares, con lo cual se compromete la captación de glucosa por estas células.9- 13 En virtud de toda esta nueva información, fue lógico preguntarse por ese entonces si la DM también se asociaría con inflamación. La mayoría de los pacientes adultos con DM tiene sobrepeso, muchos tienen elevación de los factores de coagulación y muchos presentarán o tienen aterosclerosis. Además, la mayor parte de los adultos con diabetes tiene, por definición, RI. John Pickup (en Londres, Reino Unido) fue el primero en evaluar la asociación entre la DM y la inflamación. Demostró que los individuos con RI tienen niveles altos de proteínas inflamatorias respecto de los sujetos sin RI. La diferencia es aún más notoria en pacientes con enfermedad cardiovascular.14,15 Luego de las observaciones del doctor Pickup, varios grupos de investigación expandieron los hallazgos iniciales. No tardó en demostrarse que los enfermos con IR/DM tenían alta concentración de PCR,16,17 del inhibidor-1 del activador de plasminógeno,18,19 de factor VII18 así como también mayor recuento de leucocitos20,21 y nivel elevado de TNF- α22,23 en comparación con los enfermos sin RI/DM. Los estudios en parientes de pacientes diabéticos sin diabetes también revelaron mayor nivel de factores inflamatorios respecto de los sujetos sin parientes diabéticos.18,23 En forma global, estos resultados sugieren que los individuos con diabetes y con RI tienen niveles de proteínas inflamatorias en sangre por encima de lo normal.

    La prueba más firme de la asociación entre DM, RI e inflamación surgió, sin embargo, a partir de estudios prospectivos. El primero de ellos, Atherosclerosis Risk in Community Study, en 1999, 24 mostró que el riesgo de DM al cabo de 7 años de seguimiento era el doble en pacientes con mayor número de leucocitos respecto de individuos con bajo recuento de glóbulos blancos. Un estudio en mujeres reveló que la incidencia de DM podía anticiparse por los niveles de PCR y de IL-6. 25 Por su parte, un estudio de mi autoría, en adultos de 65 años o más, demostró que la PCR predecía la incidencia de DM.26 Desde entonces se publicaron otros estudios adicionales que mostraron que los niveles de marcadores inflamatorios, tales como el recuento de glóbulos blancos, PAI-1, PCR y gammaglobulinas, predicen DM.27- 36 Esta relación se observa en personas jóvenes y de mayor edad, en sujetos no blancos, en americanos, europeos y mejicanos. Los hallazgos sugieren firmemente que la inflamación interviene en forma crucial en la patogénesis de la DM.

    Resistencia a la insulina, diabetes mellitus, inflamación y enfermedad vascular
    Una vez establecido que la RI/DM tiene un componente inflamatorio surgió el interrogante acerca del papel de la inflamación en las complicaciones de la DM y, en particular, acerca de su participación en la aparición de DE y la posibilidad de que la inflamación sea el factor de conexión entre estos estados. El primero en sugerir que esto realmente era así fue John Yudkin (Londres, Reino Unido), quien encontró niveles altos de PAI-1, un marcador de DE, en personas con DM respecto de aquellas sin DM. 37,38 Un trabajo posterior reveló que otros marcadores de DE, como la fibronectina y el factor von Willebrand, se relacionan con mediciones de RI. 39 En otras palabras, la RI y los indicadores de DE aparecen agrupados.

    Varios estudios posteriores evaluaron la relación entre la RI y la DE. En una investigación en adultos sanos sin DM o hipertensión, Gerald Reaven (de la Universidad de Stanford) demostró que el nivel de moléculas de adhesión solubles -un marcador de DE- está aumentado en relación directa con la RI. 40 Luego mostró que la concentración de dimetilarginina asimétrica (ADMA) -un inhibidor de la sintetasa de NO (NOS)- se correlaciona con la RI. 41 La ADMA disminuye la actividad de la NOS endotelial y, en definitiva, es causa de alteración de la vasodilatación. En un trabajo con individuos de edad avanzada sin DM conocida, la mayor concentración de insulina (marcador de RI) se asoció con el nivel de la forma soluble de la molécula de adhesión intercelular. 42

    Un mecanismo por el cual la RI puede iniciar o aumentar la DE es mediante la PCR. Cuando las partículas de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) son opsonizadas por la PCR, son mejor captadas por los macrófagos, que se transforman en células espumosas en el espacio subendotelial. 43 Las partículas de LDLc aumentan las proteínas que inducen mayor producción de ADMA. 44 La PCR también estimula a los macrófagos para producir factor tisular y activar el complemento en las placas de ateroma. 45 Finalmente, la PCR aumenta la producción de moléculas de adhesión por parte de las células endoteliales, fenómeno que contribuye con la mayor adhesión de los leucocitos a las paredes de los vasos. 46

    Un segundo mecanismo por el cual la RI puede ocasionar DE es a través de la liberación de ácidos grasos proinflamatorios a partir del tejido adiposo. Los individuos con RI tienen elevación sanguínea de ácidos grasos libres. 47 Estos activan la proteínquinasa C, que inhibe la producción de la fosfatidilinositol-3-quinasa.48 La última está involucrada en la producción de NOS.

    En un tercer mecanismo intervendría la mayor producción de radicales libres. Los radicales libres, moléculas con electrones no pareados, son útiles en muchos procesos celulares que generan energía y nos protegen al atacar virus y bacterias. Cuando se producen en exceso, estos radicales libres secuestran electrones (u oxidan) y dañan las proteínas, grasas y ADN, con lo cual ocasionan lesión celular. Los radicales libres oxidan las partículas de LDLc y las tornan tóxicas para el endotelio. El endotelio es especialmente vulnerable, ya que está en contacto con la sangre y los tejidos y porque tiene contacto directo con los radicales libres circulantes. Diversos estudios muestran que las personas con RI y DM tienen radicales libres en exceso y deficiencia de antioxidantes. El grupo de Gerald Reaven estableció que los individuos no diabéticos con RI tienen mayor oxidación y que este fenómeno se relaciona con el riesgo de adquirir DM. 49

    Hasta aquí he analizado la asociación de inflamación y enfermedad de grandes vasos en pacientes con RI/DM. ¿Qué pasa a nivel de la microvasculatura? Un análisis preliminar del Cardiovascular Health Study (aún no publicado) muestra que la microalbuminuria (MAL) -pasaje de pequeñas cantidades de proteínas en orina- se relaciona con marcadores de inflamación. En participantes con DM, un nivel alto de leucocitos se asocia con MAL. Por su parte, en pacientes sin diabetes y sin hipertensión, la MAL se asocia con la concentración de PCR. Estos hallazgos sugieren que la MAL (un estado que se asocia con mayor riesgo de enfermedad coronaria) es una situación inflamatoria, por un mecanismo incierto. Una posibilidad es que la inflamación induzca la producción de IL-6 por el endotelio que, en definitiva, conduce a cambios en la organización de la matriz extracelular del subendotelio e hiperpermeabilidad. 50

    Estilo de vida: dieta y ejercicio

    Hasta ahora se ha discutido la interacción entre inflamación, RI/DM y enfermedad vascular.

    Sin embargo, no se analizó el origen de la inflamación. ¿Es la inflamación consecuencia de la obesidad que se asocia con RI/DM o se produce por la aterosclerosis que luego exacerba la RI? Una tercera posibilidad es que exista otro factor común a la RI/DM y la aterosclerosis.
    No hay por el momento respuestas categóricas para estos interrogantes. En cualquier modelo existe una asociación bidireccional entre la RI/DM y la aterosclerosis. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que otro factor, común a ambos estados, también interviene de manera importante. Este factor es el estilo de vida occidental, caracterizado por escasa actividad física y una dieta con elevada cantidad de grasas y calorías.

    Este estilo de vida es responsable del incremento de la circunferencia de la cintura en países en desarrollo y desarrollados y, en consecuencia, del aumento de la prevalencia de RI/DM.

    Asimismo, explican el incremento en la frecuencia de enfermedad cardiovascular. Este es un tema amplio; comentaré aquellos aspectos más importantes que tienen participación decisiva en inflamación, RI y DM.
    En relación con la alimentación, los individuos que consumen la dieta occidental, que incluye carnes rojas y procesadas, productos lácteos con gran cantidad de grasa, frituras y granos refinados, dulces, postres, bebidas con un elevado contenido en azúcar y otros carbohidratos que se absorben rápidamente y que tienen un elevado índice glucémico (rápidamente absorbidos y digeridos), tienen mucho más riesgo de presentar RI/DM en comparación con quienes ingieren vegetales, pescado y ave, más fibra, más proteína y carbohidratos de absorción más lenta, menos refinados y con bajo índice glucémico.

    51 Una explicación para esta diferencia es que la dieta occidental se asocia con inflamación. Por ejemplo, Jarvi y colaboradores, en un estudio aleatorizado transversal en pacientes con diabetes tipo 2, compararon dietas con diferente índice glucémico (IG) durante dos períodos consecutivos de 24 días. 52 La composición de los macronutrientes y el tipo y cantidad de fibra de la dieta fueron idénticos. Durante el estudio los participantes llevaron libremente su estilo de vida. Las dietas sólo diferían en el IG, el cual era moderado. Luego de 24 días, la actividad del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) se normalizó en los individuos que ingirieron una dieta con bajo IG pero se mantuvo sin cambios en los sujetos con un IG elevado. La concentración plasmática de glucosa e insulina descendió en 30% en los sujetos que ingirieron la dieta con un bajo IG. Otra investigación en adultos de mediana edad mostró que la alimentación con elevado IG se asocia con elevación del nivel sérico de PCR. 53

    La prevalencia aumentada de RI/DM es paralela a los cambios en el tipo de ácidos grasos consumidos. 54,55 El mayor consumo de ácidos grasos n-6 (como grasa de pescado, carne de caza y hojas) fue reemplazado por el consumo de aceites de semillas ricas en ácido linoleico. Las modificaciones en la ganadería y en la crianza de aves también alteró el contenido de n-6 de las proteínas animales consumidas. 56 Este desequilibrio se asocia con elevado contenido de eicosanoides derivados del ácido araquidónico (AA), como tromboxano A2 y leucotrienos, y con la producción de mediadores inflamatorios como citoquinas e interleuquinas. 57,58

    La falta de ejercicio se asocia con mayor depósito de grasa visceral,59 la cual se asocia con mayor producción de IL-6 y TNF-α, reguladores claves de la respuesta inflamatoria. Los luchadores japoneses son un buen ejemplo de cómo el ejercicio puede compensar los efectos dañinos de la obesidad. Los luchadores competitivos tienen la mayor parte de la grasa abdominal en forma subcutánea con relativamente poca cantidad de grasa en vísceras. Son capaces de mantener la sensibilidad a la insulina hasta que se retiran del deporte, momento en el cual comienzan a tener grandes cantidades de grasa visceral con mayor riesgo de RI/DM y de enfermedad cardiovascular. 60

    Inflamación y tratamiento de la DM

    Hemos visto que la inflamación se asocia con RI/DM y que interviene de manera importante en las complicaciones vasculares de la DM. ¿Cuál es la aplicación práctica de estos hechos? Aunque aún en forma precoz, la evidencia preliminar sugiere que la inhibición de la inflamación puede ser eficaz en el tratamiento de la DM y de sus complicaciones.

    En modelos murinos de obesidad y de DM, se vio que la aspirina interfiere con la enzima IKK-B que fosforila la IK-B, una proteína cuya intervención es esencial en la inducción de factores proinflamatorios. 61 En estos estudios se comprobó reducción en la concentración plasmática de glucosa y en la resistencia a la insulina inducida por las grasas.

    En el hombre, dosis altas de aspirina (aproximadamente 7 g por día) mejoran la hiperglucemia en ayunas y posprandial en sujetos con DM. 62 La reducción de la glucosa se acompaña de descenso del nivel de PCR.

    Las tiazolidinadionas (TZD), usadas para aumentar la sensibilidad a la insulina, reducen los niveles de citoquinas y la concentración intracelular del factor nuclear KB. 63 Se ha postulado que parte de la acción de las TZD que aumenta la sensibilidad a la insulina es a través de su acción antiinflamatoria.

    Las estatinas reducen la inflamación y mejoran la función del endotelio. 64 Además, evitan la activación de monocitos a macrófagos e inhiben la producción de citoquinas, PCR y moléculas de adhesión celular. En el West of Scotland Coronary Prevention Study el único factor asociado con disminución en el riesgo de DM fue la asignación a tratamiento con estatinas. 65

    En caso de que la dieta occidental sea responsable de parte de la inflamación que se asocia con RI/DM, su modificación conduciría a menor incidencia de RI/DM. De hecho, los estudios con grasas poliinsaturadas (PUFA) mostraron que el PUFA omega 3, especialmente presente en aceites de pescado, aumenta la producción de NO por parte del endotelio, mejora la relajación endotelial, inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias, desciende la concentración de colesterol, evita la aterosclerosis y contribuye a evitar el accidente cerebrovascular. 66 Los suplementos de omega 3 se acompañan de descenso de los marcadores de disfunción endotelial, por ejemplo vWF y antígeno tisular activador del plasminógeno. 67-69 Los omega 3 también tienen propiedades antiarrítmicas y la evidencia disponible les otorga cierto papel en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular. Los aceites de pescado se asocian con mejoría significativa de la función del endotelio en pequeñas arterias periféricas en pacientes con hipercolesterolemia y DM. 70,71 Estudios recientes mostraron que la ingesta de aceite de pescado aumenta la estabilidad de las placas de ateroma72 y reduce el riesgo de accidente cerebrovascular. 73 En virtud de estas observaciones es que las guías dietéticas de la American Heart Association74 y de otras instituciones75 recomiendan el consumo de aceite de pescado.

    De manera similar, si la falta de ejercicio se acompaña de mayor inflamación, la recuperación de la actividad física se asociaría con menor nivel de marcadores inflamatorios, tal como lo demuestra la evidencia global. Las investigaciones muestran que el ejercicio (entrenamiento aeróbico y de resistencia) mejora la función endotelial76,77 y la sensibilidad a la insulina, 78 aumenta la lipoproteinlipasa que degrada los triglicéridos, 79,80 reduce la tendencia a la coagulación80 y la secreción de TNF-α y PCR, 81,82 y disminuye la actividad aterogénica de las células mononucleares de sangre. 83

    Si bien la evidencia es por ahora preliminar, los estudios apuntan a que las modificaciones saludables en el estilo de vida y ciertas terapias que influyen en el proceso inflamatorio pueden atenuar la RI y evitar o retrasar la aparición de DM. Es probable que, en un futuro cercano, la determinación de marcadores de inflamación se utilice como guía para el tratamiento de enfermos con RI y DM.

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    Trabajos Distinguidos, Serie Cardiología, 
    integra el Programa SIIC de Educación Médica Continuada

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