Introducción
El factor natriurético atrial (ANF) es una hormona polipeptídica de 28 aminoácidos secretada y sintetizada principalmente por el miocardio atrial en respuesta a cambios en la tensión de la pared.¹ El ANF secretado por las células mioendocrinas tiene propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras que intervienen en la regulación del equilibrio hidroelectrolítico y de la presión arterial.^2,3 Por lo tanto, existe una respuesta endocrina cardíaca, mediada por el ANF, que contrarresta la retención de fluidos y la vasocontricción asociada con la insuficiencia cardíaca crónica (ICC).⁴ El ANF y el péptido natriurético tipo B (BNP), este último aislado por Sudoh y col., ⁵ son liberados constantemente por el corazón y se encuentran aumentados en el plasma de pacientes con distintos tipos de enfermedades cardiovasculares. La hipertrofia cardíaca y la insuficiencia miocárdica aumentan la liberación ventricular de ANF y BNP;⁶ la cual está aún más estimulada por el estiramiento del miocardio auricular y ventricular y por el incremento de los niveles plasmáticos de angiotensina II y endotelina- 1.^7,8 Los pacientes con ICC presentan concentraciones plasmáticas elevadas de ANF, que correlacionan con el grado de disfunción ventricular. El aumento del péptido también está relacionado con el desarrollo de trastornos de conducción (TC) cardíacos.⁹ La enfermedad de Chagas-Mazza, causada por el protozoo parásito Trypanosoma cruzi, es una de las causas de ICC y muerte súbita. Los mecanismos involucrados en la patogénesis de la miocardiopatía (MCP) chagásica no han sido completamente descifrados hasta el momento, pero se conoce la existencia de compromiso inmunológico y del sistema nervioso simpático. La respuesta adaptativa del corazón a la infección por T. cruzi podría estar modulada por compuestos endógenos como neurotransmisores, citoquinas y hormonas cardíacas.¹⁰ En un trabajo previo hemos descripto las alteraciones morfológicas miocárdicas y el aumento de los niveles plasmáticos del ANF en un modelo experimental de infección por T. cruzi en ratas.¹¹ Por ello, nuestra hipótesis de trabajo fue que la miocarditis producida por la enfermedad de Chagas-Mazza alteraba el sistema natriurético cardíaco no sólo en el modelo experimental sino también en los seres humanos. Por tanto, los objetivos del presente trabajo quedaron así planteados:

1. Investigar la evolución de los niveles plasmáticos del ANF en los diferentes estadios de la enfermedad de Chagas-Mazza (asintomáticos, con TC y con MCP) determinando los niveles de ANF en 4 muestras por paciente (al inicio y 6, 18 y 24 meses después).
   
2. Analizar la posible utilidad del ANF como factor pronóstico que permitiera determinar durante el período asintomático qué pacientes presentarán compromiso miocárdico y desarrollarán MCP.
   

Pacientes y métodos
Se estudiaron 6 grupos de pacientes:
1. Controles sanos (n = 8: 3 mujeres, 5 hombres, edad 39.1 ± 4.1 años).
   
2. pacientes chagásicos en el estadio asintomático (n = 10: 7 m., 3 h., edad 39.8 ± 10.4 a.), con serología positiva evaluada por 3 tests.
   
3. pacientes con TC aislados (n = 5: 5 h., edad. 54.4 ± 7.7 a.).
   
4. pacientes chagásicos con TC aislados (n = 10: 3 m., 7 h., edad 58.3 ± 9.4 a.).
   
5. pacientes con MCP (n = 11, 7 m., 4 h., 65.1 ± 8.8 a.).
   
6. pacientes chagásicos con MCP (n = 12: 8 m., 4 h., 60.4 ± 10.8 a.).
   
Los estudios complementarios (ECG, ecocardiograma bidimensional, Rx de tórax y análisis de rutina) fueron realizados en todos los pacientes y controles. Todas la personas incluidas en el estudio dieron su consentimiento. Los pacientes con TC aislado presentaron bloqueo completo de la rama derecha; mientras que los pacientes con ICC (89% de origen idiopático y el resto isquémico) estaban estables clínicamente y eran de la clase funcional II-III de la NYHA.
Las muestras de sangre para la determinación de los niveles plasmáticos de ANF fueron obtenidas al inicio y a los 6, 18 y 24 meses. La extracción del plasma y el RIA se realizaron según el método descripto por Sarda y col.¹² Los resultados se analizaron utilizando el test t de Student, con ajuste mediante recta de regresión y test de c². Se consideró significativa una p < 0.05.

Resultados
Las concentraciones plasmáticas de ANF en los 6 grupos estudiados y a los distintos tiempos se observan en la tabla 1.



En las primeras 3 muestras (18 meses) no hubo diferencias significativas entre los pacientes chagásicos comparados con sus controles, o sea entre pacientes asintomáticos y los controles sanos; y entre los pacientes con TC y MCP chagásicos y no chagásicos. Como no se encontraron diferencias entre los pacientes infectados y los no infectados, se unieron los grupos y se los comparó según la gravedad de la patología: grupo I (controles sanos y chagásicos asintomáticos); grupo TC; y grupo MCP.
La figura 1 muestra los resultados obtenidos comparando los niveles de ANF en los grupos a tiempos 0, 6, 18 y 24 meses. Los pacientes del grupo MCP presentaron niveles significativamente aumentados con respecto al grupo I y TC: figura 1a (t = 0): 67% y 64%, p < 0.001; figura 1b (t = 6): 53%, p < 0.001 y 43%, p<0.01; y 1c=66%, p<0.001 y 58%, p<0.01). A los 24 meses se observó aumento significativo en los valores de ANF plasmático en los pacientes asintomáticos (grupo I - Chagas) y con TC con respecto a los controles sanos (figura 1d, 46% y 71%, p < 0.01); y en los pacientes con MCP con respecto a los otros grupos (89%, p < 0.001 vs. control; 80%, p < 0.001 vs. grupo I - Chagas; y 62%, p < 0.01 vs. TC).

Figura 1. Factor natriurético atrial (ANF) plasmático. Grupo I (controles sanos + pacientes asintomáticos con enfermedad de Chagas). Grupo TC (pacientes con trastornos de la conducción chagásicos y no chagásicos). Grupo MCP (pacientes con miocardiopatía chagásicos y no chagásicos). 1a. Muestra inicial (tiempo = 0). 1b. Muestra tiempo = 6 meses. 1c. Muestra tiempo = 18 meses. (**) p < 0.001 vs. grupo I. (*) p < 0.002 vs. grupo I, (x) p < 0.01 vs. grupo TC. 1d. Muestra tiempo = 24 meses: grupo I - control (controles sanos), grupo I - Chagas (pacientes asintomáticos), (x) p < 0.01 vs. grupo I - control, (#) p < 0.01 vs. grupo TC, (xx) p < 0.001 vs. grupo I - control y vs. grupo I - Chagas.



Para analizar la utilidad de los niveles del ANF como marcadores pronósticos en las MCP se estudiaron sus concentraciones en los pacientes que fallecieron durante el período de estudio (tabla 2).



Se correlacionaron los niveles de ANF en la primera muestra de sangre que se les extrajo (t = 0) con la causa de deceso (ICC o muerte súbita) producida durante los 24 meses de seguimiento. Fallecieron 16 pacientes con MCP (9 chagásicos); teniendo en cuenta el número de casos, se lo dividió en cuartilos: Q_0.25 = 59.46 pg/ml; Q_0.50 (mediana) = 84.96 pg/ml; y Q_0.75 = 111.6 pg/ml. Se utilizó el estadístico c² (confianza = 95%) para determinar si la distribución de muertes por encima y por debajo de cada uno de estos niveles era equitativa o si existían diferencias significativas. Los pacientes con MCP, chagásica o no chagásica, con niveles de ANF circulantes superiores a 111.6 pg/ml tuvieron una proporción de fallecimientos mayor (c² = 4.40, p < 0.03) que los que presentaron niveles inferiores a esa cifra. Considerando la concentración de 111.6 pg/ml, el riesgo relativo (RR) fue 2.167, o sea que el grupo de pacientes que inicialmente tenían niveles iguales o superiores a esa cifra tuvo el doble de mortalidad que los que presentaron un nivel inferior.

Discusión

Existen muy pocos trabajos relacionados con los péptidos natriuréticos en la infección por T. cruzi y todos describen modelos experimentales de la enfermedad de Chagas. Piazza y col. ¹³ encontraron disminución en el contenido de ANF en extractos atriales durante la fase aguda de la infección; y Caliari y col.¹⁴ hallaron alteraciones morfológicas y morfométricas en los gránulos atriales, analizados por microscopía electrónica, al estudiar perros con insuficiencia cardíaca en el mismo período. Por otra parte en un trabajo previo¹⁰ demostramos la presencia de alteraciones morfológicas del miocardio y niveles aumentados de ANF en plasma tanto en el período agudo como en el crónico de la infección por T. cruzi en ratas.
En este estudio se analiza por primera vez el nivel de ANF plasmático en pacientes con patologías cardíacas de origen chagásico. La infección por T.
cruzi en los seres humanos presenta distintos estadios. Solamente el 3% de las personas infectadas desarrollan una miocarditis aguda después de infectarse, mientras que el 97% restante no muestra ningún síntoma de la enfermedad.
Después de 10-20 años, el 30% de ellos desarrolla la MCP crónica chagásica.
Hasta que aparecen las alteraciones cardiovasculares los pacientes permanecen en el período llamado asintomático o indeterminado, siendo muy difícil determinar el comportamiento del ANF en la etapa aguda de la infección. Por lo tanto, sólo se pudieron estudiar los que estaban en la fase crónica de la enfermedad.
El ANF plasmático se encontró aumentado en los pacientes chagásicos, pero el incremento fue similar al hallado en pacientes con enfermedades cardíacas de otra etiología. Por lo tanto, los niveles aumentados del péptido no tendrían un origen inmunológico ni serían una consecuencia de la acción directa del parásito sobre la célula miocárdica; sino que derivarían de la función alterada del corazón, especialmente durante el estado dilatado.
Por otra parte, cuando analizamos los niveles de ANF en pacientes chagásicos asintomáticos comparados con los controles sanos, encontramos que estos eran similares en las 3 primeras muestras pero estaban aumentados en la muestra obtenida a los 24 meses de comenzado en estudio; por lo tanto, el análisis de los niveles del péptido podría ser utilizado como factor pronóstico del desarrollo de miocardiopatía en pacientes asintomáticos en el largo plazo. Además, los pacientes chagásicos con niveles de ANF en plasma mayores de 111.6 pg/ml en la muestra inicial tuvieron el doble de mortalidad que los que presentaban valores inferiores del péptido.
En conclusión, en este estudio se mostró la utilidad de los niveles plasmáticos de ANF como marcador de compromiso hemodinámico gradual en pacientes con MCP chagásica, ya evidenciado en pacientes con MCP de otros orígenes.^14,15 Por otra parte, los niveles aumentados del péptido podrían ser utilizados como marcador precoz del desarrollo futuro de la MCP chagásica en los pacientes asintomáticos; mientras que las concentraciones iniciales iguales o superiores a 111.6 pg/ml del mismo serían un indicio de pronóstico adverso de sobrevida en los pacientes con MCP.

BIBLIOGRAFIA 
1. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci 1981; 28: 89-94.
2. Brenner BM, Ballermann BJ, Gunning ME, Zeidel ML. Diverse biological actions of atrial natriuretic peptide. Physiol Rev 1990; 70: 665-99.
3. Wei C, Heublein DM, Perrella MA, Lerman A, Rodeheffer RJ, Mac Gregor CG, Edwards WD, Schaff HV, Burnett JC. Natriuretic peptide system in human heart failure. Circulation 1993; 88: 1004-9.
4. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature (London) 1988; 332: 78-81.
5. Davidson N, Naab A, Hanson J, Kennedy N, Coutie W, Struthers A. Comparison of atrial natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, and N-terminal proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol 1996; 77: 828-31.
6. Schiebinger R, Gómez-Sánchez CE. Endothelin: a potent stimulus of atrial natriuretic peptide secretion by superfused rat atria and its dependency on calcium. Endocrinology 1990; 127: 119-25.
7. Sadoshima J, Xu Y, Slayter HYS, Izumo S. Autocrine release of Angiotensin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro. Cell 1993; 75: 977-84.
8. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-8.
9. Sterin-Borda L, Borda E. Overview of molecular mechanisms in chagasic cardiomyoneuropathy and achalasia. Medicina (Bs As) 1999; 99: 75-83.
10. Scaglione J, Puyó AM, Dupuy HA, Postan M, Fernández BE. Behavior of atrial natriuretic factor in an experimental model of Trypanosoma cruzi infection in rats. J Parasitol 2001; 87: 923-6.
11. Sarda IR, de Bold ML, de Bold AJ. Optimization of atrial natriuretic factor immunoassay. Clin Biochem 1989; 22: 11-5.
12. Piazza L, Rubiolo ER, Hliba E, Santamarina N. Atrial natriuretic factor in experimental Chagas' disease. Mem Ins Oswaldo Cruz 1992; 87: 323-4.
13. Caliari MV, Lana M, Leite VHR, Tafuri WL. Morphological and morphometric study of atrial specific granules and other secretory components in dogs experimentally infected with Trypanosoma cruzi. Int J Exp Path 1995; 76: 299-307.
14. Gottlieb SS, Kukin ML, Ahern D, Packer M. Prognostic importance of atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 1534-9.
15. Mathisen P, Hall C, Simonsen S. Comparative study of atrial peptides ANF (1- 98) and ANF (99-126) as diagnostic markers of atrial distension in patients with cardiac disease. Scand J Clin Lab Invest 1993; 53: 41-9.

LA HETEROGENEIDAD MOLECULAR EN EL MIOCARDIO EN DESARROLLO Y SUS IMPLICACIONES EN LA FISIOPATOLOGIA CARDIACA 

La formación del corazón es un proceso complejo en el cual intervienen distintos tipos celulares (figura 1). En las primeras fases de desarrollo embrionario, dos regiones simétricas conspicuas del mesodermo se diferencian en tejido promiocárdico, expresando así una serie de factores de transcripción que invariablemente las convierten en miocardiocitos. Estas dos regiones promiocárdicas, denominadas crestas cardíacas, se fusionan en la línea media del embrión en desarrollo y dan lugar a un tubo cardíaco inicial, compuesto de dos capas; una capa interna de endocardio rodeada por una capa externa de miocardio. Entre estas dos capas se localiza una sustancia amorfa y acelular a modo de lámina basal denominada gelatina cardíaca.¹⁰

Figura 1. Esquema ilustrativo de las diferentes etapas del desarrollo cardiaco. a, crestas precardíacas; b, tubo cardíaco inicial; c, asa cardíaca; d, corazón embrionario, en el cual se observa el inicio del proceso de septación de las cámaras atriales y ventriculares; e, corazón fetal, en el cual se observa que el proceso de septación se ha completado y las válvulas atrioventriculares se han desarrollado. ad, atrio derecho; ai, atrio izquiedo; cav, canal atrioventricular; ccd, cresta cardíaca derecha; cci, cresta cardíaca izquierda; pa, polo arterial; pv, polo venoso; te, tracto de entrada; td, tracto de salida; vcs, vena cava superior; vp, vena pulmonar; vd, ventrículo derecho; vi, ventrículo izquierdo.

Según se avanza en el desarrollo, el tubo cardiaco inicial se delamina del mesodermo dorsal y sufre invariablemente una torsión hacia la derecha. Es a partir de este estadio cuando las futuras regiones ventriculares y atriales empiezan a vislumbrase a nivel morfológico, y como veremos más adelante también a nivel molecular. En este estadio embrionario se pueden distinguir cinco regiones claramente delimitadas: el tracto de entrada, las cámaras atriales, el canal atrioventricular, las cámaras ventriculares y el tracto de salida. Es también en este estadio cuando se empieza a observar los primeros signos de septación, dado que entre las cámaras atriales y ventriculares ya se empiezan a esbozar los futuros septos interatrial (septo interatrial primario) e interventricular (porción muscular), respectivamente. Curiosamente, existe una continuidad morfológica entre las regiones del tracto de entrada, canal atrioventricular y tracto de salida a nivel de la curvatura interna, lo cual ha llevado a plantear la hipótesis de que la especificación molecular del miocardio atrial y ventricular acontece exclusivamente en las regiones de la curvatura externa.³ Finalmente cabe resaltar que una de las etapas decisivas durante la morfogénesis cardíaca es la formación y alineamiento de los distintos septos cardíacos, para generar así un órgano pulsátil con doble circuito sanguíneo. De este modo, el corazón embrionario sufre una tabicación del tracto de entrada, canal atrioventricular y tracto de salida que permite obtener entradas y salidas independientes a las cámaras atriales y ventriculares derecha e izquierda, respectivamente. En este estadio se configura también a nivel morfológico el sistema de conducción cardíaco, el cual permite que se produzca la contracción sincrónica y acompasada de las distintas cámaras cardíacas.⁹ En los últimos años hemos experimentado un gran avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares que regulan la cardiogénesis. Hemos asistido al descubrimiento de un número importante de factores de transcripción específicos del miocardio, así como se ha establecido la amplia heterogeneidad en proteínas estructurales que subyace al miocardio en formación y que se mantiene en la mayoría de los casos en el corazón adulto.^5,6,8 En esta revisión, queremos realizar un barrido por los distintos patrones de expresión que se observan en el miocardio en desarrollo, así como en el adulto, e ilustrar cuáles son las implicaciones que dicha heterogeneidad provoca en la práctica clínica. Para ello es importante resaltar cuáles son los mecanismos de especificación celular que acontecen durante el desarrollo. Las células de mesodermo en formación reciben señales de los tejidos contiguos en forma de factores de crecimiento secretados que, mediante la activación de receptores de membrana específicos, provocan directa o indirectamente que unos factores de transcripción se transcriban y por tanto sean activos. Estos factores de transcripción generan a su vez respuestas en el núcleo que conllevan a la síntesis de proteínas estructurales, tales como proteínas contráctiles, del citoesqueleto o reguladoras del impulso eléctrico. Así pues, la generación de distintos patrones de expresión de los factores de transcripción, proteínas contráctiles/citoesqueleto y proteínas reguladores del impulso eléctrico es indicativa, respectivamente, de características morfogéneticas, estructurales y funcionales del corazón en formación.
En los primeros estadios del desarrollo cardíaco, distintos factores de transcripción tales como MEF2C, Nkx2.5 y GATA4, entre otros, muestran un patrón de expresión homogéneo a lo largo del tubo cardíaco inicial.⁸ Otros factores de transcripción muestran sin embargo una regionalización en su expresión en los distintos ejes embrionarios; Tbx5 muestran un gradiente ántero- posterior,³ Hand2 (eHAND) muestra una expresión diferencial en el eje dorso- ventral¹ y Pitx2 se expresa exclusivamente en la región izquierda del eje derecha- izquierda.² Dentro de las proteínas estructurales, distintas proteínas sarcoméricas muestran diferencias en el eje ántero-posterior pero no hay evidencias de regionalización en el eje dorso-ventral. En el caso del eje derecha-izquierda, existe una proteína de la matriz extracelular, la flectina, que se expresa exclusivamente en la región izquierda.¹⁴ Por el contrario, no existen evidencias de expresión de ninguna de las proteínas involucradas en la generación o conducción del impulso eléctrico en este estadio (figura 2A).

Figura 2. Esquemas representativos de los diferentes patrones de expresión en las distintas etapas del desarrollo cardiaco: A, etapa de tubo cardíaco inicial; B, etapa embrionaria; y C, etapa fetal/adulto. En la etapa de tubo cardíaco inicial (A) existe una regionalización en los tres ejes embrionarios. En el eje anteroposterior (A/P) muestran heterogeneidad en su expresión factores de transcripción tales como Tbx5 y proteínas sarcoméricas tales como αMHC y βMHC, así como proteínas involucradas en el metabolismo del calcio, tales como SERCA2 a y fosfolamban (PBL). En el eje derecha/izquierda (L/R) muestran una expresión diferencial el factor de transcripción Pitx2 y la proteína extracelular flectina. En el eje dorso- ventral (D/V) sólo el factor de transcripción Hand2 muestra diferencias de expresión. En la etapa embrionaria (B) existe una mayor heterogeneidad en la expresión. Hay genes que muestran expresión sólo en las regiones de formación de miocardio (i; p.ej. GATA5 y GATA6), genes que muestran diferencias entre el miocardio primario y el miocardio de cámara (ii; SERCA2a, PLB, Tbx2, BMP2, BMP4, por mencionar algunos), genes que se expresan tan sólo en las cámaras atriales o en las ventriculares (iii; p. ej. αMHC, βMHC, MLC2a y MLC2v), genes que muestran expresión en el miocardio derivado de la cresta cardíaca izquieda (iv; Pitx2) o genes que parecen demarcar el futuro sistema de conducción ventricular (v; Irx2, Irx3 y Tbx3). Finalmente, en la etapa adulta, la heterogeneidad molecular parece restringirse al miocardio auricular puesto que el miocardio ventricular muestra sólo expresión en gradiente a lo largo de las paredes libres ventriculares. En el miocardio auricular existe heterogeneidad molecular entre el miocardio de las venas cavas (i), el miocardio mediastinal (ii), el miocardio derivado del canal atrioventricular embrionario (iii) y el miocardio de las aurículas propiamente dicho (iv).

En el estadio embrionario, la mayoría de los factores de transcripción muestran un patrón homogéneo, tales como los anteriormente mencionados y otros, tales como GATA5 y GATA6, solo se expresan en aquellas zonas donde se está produciendo aún el reclutamiento de nuevas células miocárdicas.¹² En este estadio existe un refinamiento de la diferenciación dorso-ventral de tal modo que algunos factores de transcripción delimitan las fronteras entre el miocardio primario y el miocardio específico de cámara (atrial y ventricular), como es el caso de Tbx2.¹⁰ A su vez aparecen las primeras diferencias de expresión entre el miocardio sistémico y pulmonar, ilustrados por Hand1 y Hand2.¹³ También aparecen los primeros signos de diferenciación del sistema ventricular de conducción, con la expresión de distintos factores de transcripción, Irx2, Irx3 y Tbx3, en las presuntas áreas de formación del fascículo de His y las ramas derecha e izquierda.⁴ Las diferencias en el eje derecha-izquierda siguen estando representadas por Pitx2, resaltado que dichas diferencias se mantiene como tales en las cámaras atriales pero son convertidas en diferencias dorso-ventral en las cámaras ventriculares.² Los patrones de expresión de las proteínas contráctiles refuerza la heterogeneidad molecular en el eje ántero-posterior y en las regiones de miocardio primario/cámara (miosinas y actinas), así como en los recién creados compartimientos sistémico/pulmonar (miosinas).¹⁶ Dicha heterogeneidad en la expresión de proteínas contráctiles también se extiende al sistema ventricular de conducción cardiaca.
Las proteínas involucradas en la conducción cardíaca muestran diferencias entre las regiones de miocardio primario/cámara (conexinas),¹⁵ mientras que los distintos canales iónicos muestran el mismo tipo de patrón o bien se expresan de forma homogénea en el corazón embrionario (figura 2B).
En el estadio fetal, así como en el corazón adulto, las diferencias de expresión de los distintos factores de transcripción quedan refinadas al eje ántero-posterior, es decir, entre las cámaras auriculares y ventriculares. Por otro lado, las diferencias de expresión dorso-ventral y derecha-izquierda se desvanecen. En definitiva, en los estadios adultos, sólo un número reducido de factores de transcripción siguen expresándose de forma homogénea, tales como Nkx2.5, MEF2C y GATA4, mientras sólo unos pocos se expresan de forma heterogénea en el eje ántero-posterior, como por ejemplo Irx4 y Tbx5. La expresión de proteínas contráctiles sigue la misma tendencia que los factores de transcripción en lo que respecta al miocardio ventricular pero sin embargo se diversifica ampliamente en el miocardio auricular, dando lugar a la diferenciación de al menos cuatro dominios de expresión. Por otro lado, la expresión de canales iónicos es bien homogénea a lo largo del miocardio, tales como los canales de sodio, o muestran diferencias en el eje ántero-posterior, tales como las subunidades auxiliares de los canales de potasio IK,⁷ o bien presentan heterogeneidad entre el miocardio primitivo y el específico de cámara, tales como las subunidades auxilares de los canales citoplasmáticos de calcio o distintas bombas de calcio mitocondriales (figura 2C).
En esencia, se puede observar que el miocardio en formación es un tejido altamente dinámico que presenta alto grado de heterogeneidad en su expresión génica. Este dato es importante tenerlo en cuenta a la luz de la inminente aplicación de células pluripotentes embrionarias para la reparación del miocardio dañado. En segundo lugar, es importante destacar que dicha heterogeneidad se manifiesta también en el corazón adulto, y de una forma muy especial en las cámaras auriculares. Curiosamente, zonas discretas del miocardio auricular son frecuentemente puntos de reentrada de fibrilación auricular.
Este perfil parece coincidir con la heterogeneidad molecular observada en las aurículas. Seria por tanto interesante ver si existe alteración de la expresión molecular en aquellos pacientes con predisposición a reentradas arritmogénicas.

BIBLIOGRAFIA 

1. Biben, C. and Harvey, R. P. Homeodomain factor Nkx2-5 controls left/right asymmetric expression of bHLH gene eHand during murine heart development. Genes Dev. 1997 Jun 1; 11(11):1357-69.
2. Campione, M.; Ros, M. A.; Icardo, J. M.; Piedra, E.; Christoffels, V. M.; Schweickert, A.; Blum, M.; Franco, D., and Moorman, A. F. Pitx2 expression defines a left cardiac lineage of cells: evidence for atrial and ventricular molecular isomerism in the iv/iv mice. Dev Biol. 2001 Mar 1; 231(1):252-64.
3. Christoffels, V. M.; Habets, P. E.; Franco, D.; Campione, M.; de Jong, F.; Lamers, W. H.; Bao, Z. Z.; Palmer, S.; Biben, C.; Harvey, R. P., and Moorman, A. F. Chamber formation and morphogenesis in the developing mammalian heart. Dev Biol. 2000 Jul 15; 223(2):266-78.
4. Christoffels, V. M.; Keijser, A. G.; Houweling, A. C.; Clout, D. E., and Moorman, A. F. Patterning the embryonic heart: identification of five mouse Iroquois homeobox genes in the developing heart. Dev Biol. 2000 Aug 15; 224(2):263-74.
5. Fishman, M. C. and Chien, K. R. Fashioning the vertebrate heart: earliest embryonic decisions. Development. 1997 Jun; 124(11):2099-117.
6. Franco, D.; Campione, M.; Kelly, R.; Zammit, P. S.; Buckingham, M.; Lamers, W. H., and Moorman, A. F. Multiple transcriptional domains, with distinct left and right components, in the atrial chambers of the developing heart. Circ Res. 2000 Nov 24; 87(11):984-91.
7. Franco, D.; Demolombe, S.; Kupershmidt, S.; Dumaine, R.; Dominguez, J. N.; Roden, D.; Antzelevitch, C.; Escande, D., and Moorman, A. F. Divergent expression of delayed rectifier K(+) channel subunits during mouse heart development. Cardiovasc Res. 2001 Oct; 52(1):65-75.
8. Franco, D.; Dominguez, J.; de Castro Md Mdel, P., and Aranega, A. [Regulation of myocardial gene expression during heart development]. Rev Esp Cardiol. 2002 Feb; 55(2):167-84.
9. Franco, D. and Icardo, J. M. Molecular characterization of the ventricular conduction system in the developing mouse heart: topographical correlation in normal and congenitally malformed hearts. Cardiovasc Res. 2001 Feb 1; 49(2):417-29.
10. Franco, D.; Markman, M. M.; Wagenaar, G. T.; Ya, J.; Lamers, W. H., and Moorman, A. F. Myosin light chain 2a and 2v identifies the embryonic outflow tract myocardium in the developing rodent heart. Anat Rec. 1999 Jan; 254(1):135-46.
11. Habets, P. E.; Moorman, A. F.; Clout, D. E.; van Roon, M. A.; Lingbeek, M.; van Lohuizen, M.; Campione, M., and Christoffels, V. M. Cooperative action of Tbx2 and Nkx2.5 inhibits ANF expression in the atrioventricular canal: implications for cardiac chamber formation. Genes Dev. 2002 May 15; 16(10):1234-46.
12. Morrisey, E. E.; Tang, Z.; Sigrist, K.; Lu, M. M.; Jiang, F.; Ip, H. S., and Parmacek, M. S. GATA6 regulates HNF4 and is required for differentiation of visceral endoderm in the mouse embryo. Genes Dev. 1998 Nov 15; 12(22):3579-90.
13. Thomas, T.; Yamagishi, H.; Overbeek, P. A.; Olson, E. N., and Srivastava, D. The bHLH factors, dHAND and eHAND, specify pulmonary and systemic cardiac ventricles independent of left-right sidedness. Dev Biol. 1998 Apr 15; 196(2):228-36.
14. Tsuda, T.; Philp, N.; Zile, M. H., and Linask, K. K. Left-right asymmetric localization of flectin in the extracellular matrix during heart looping. Dev Biol. 1996 Jan 10; 173(1):39-50.
15. Van Kempen, M. J.; Vermeulen, J. L.; Moorman, A. F.; Gros, D.; Paul, D. L., and Lamers, W. H. Developmental changes of connexin40 and connexin43 mRNA distribution patterns in the rat heart. Cardiovasc Res. 1996 Nov; 32(5):886-900.
16. Zammit, P. S.; Kelly, R. G.; Franco, D.; Brown, N.; Moorman, A. F., and Buckingham, M. E. Suppression of atrial myosin gene expression occurs independently in the left and right ventricles of the developing mouse heart. Dev Dyn. 2000 Jan; 217(1):75-85.