Volumen 12, Número 5, Junio, 2004

 Expertos Invitados

EVALUACION DE LA FRACCION DE EXPULSION DEL VENTRICULO IZQUIERDO CON GATED SPECT

Dr. Enrique Vallejo Columnista Experto de SIIC
Dr. Enrique Vallejo

 Medicina Interna, Cardiología y Cardiología Nuclear, Adscrito al Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez". Investigador de los Institutos Nacionales de Salud, Mexico

Introducción
La evaluación de la función del ventrículo izquierdo (VI) es indispensable en el estudio de las cardiopatías por las consecuencias de sus resultados en el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los pacientes. Por ejemplo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) orienta la modalidad terapéutica y evalúa el resultado del tratamiento (1); o bien, en pacientes con enfermedad arterial coronaria, la FEVI es determinante del pronóstico (2). Para medir la FEVI es necesario seleccionar el método sobre la base del escenario clínico. También es fundamental reconocer cuáles son los alcances y las limitaciones de cada uno de los auxiliares diagnósticos, pues es posible que un buen método sea inútil ante ciertas situaciones clínicas (3). La cardiología nuclear ofrece tres técnicas para evaluar la función ventricular: a) ventriculografía radioisotópica de primer paso (VRPP), b) ventriculografía radioisotópica en equilibrio (VRIE), y c) tomografía computada con fotón único sincronizada al electrocardiograma (gated SPECT). Pero a causa de la creciente disponibilidad del SPECT en la evaluación de la perfusión miocárdica, el uso del gated SPECT ha sido difundido con mayor amplitud. El análisis funcional de las imágenes de perfusión con gated SPECT mejora la especificidad del método (4), aumenta el valor pronóstico del estudio (5), permite evaluar la reserva contráctil del miocardio (6) y calcula el valor de la FEVI (7). Sin embargo, existen situaciones intrínsecas al método y al paciente que alteran la precisión del cálculo de la FEVI con esta técnica.

Situaciones intrínsecas al método que alteran la precisión del gated SPECT Radiofármaco. Utilizando radionúcleidos con mayor energía es posible obtener imágenes en sincronización con el ECG de mayor calidad. Mientras más nítida sea la imagen, los bordes endocárdicos quedan mejor definidos. Los valores originados a partir de imágenes con sestamibi y tetrofosmin son más confiables que las obtenidos con talio-201 (8). Esto es debido a que la energía emitida en estudios con tecnecio-99m es mayor que la emitida en estudios con talio-201 (140-kev versus 73-kev, respectivamente).

Cuentas radiactivas en la región de interés.
En todos los procedimientos cuantitativos por medicina nuclear, el número de cuentas radiactivas en la región de interés es determinante de la precisión en las mediciones obtenidas (9). Con relación a los estudios obtenidos en un solo día, y utilizando radionúcleidos marcados con tecnecio-99, la diferencia entre las dosis inyectadas durante la fase de reposo y la fase de estrés ocasiona que existan cambios significativos en el número de cuentas radiactivas entre ambas fases e independientemente del estado de la perfusión miocárdica. Por otro lado, los radionúcleidos marcados con tecnecio-99m permiten inyectar al paciente un mayor número de milicuries por estudio (15-30 mCi) en comparación con la dosis del talio-201 (3-5 mCi). Ambas situaciones afectan el cálculo de la FEVI. La eficacia en la definición del borde endocárdico disminuye cuando se obtienen imágenes con menor número de cuentas radiactivas en el VI y/o con baja energía. En consecuencia, los volúmenes sistólicos son más bajos y el valor de la FEVI es mayor. Es inadecuado comparar la FEVI de imágenes en reposo (menor dosis) con la FEVI de imágenes en esfuerzo (mayor dosis) y sugerir disfunción sistólica del VI por isquemia al observar diferencias (10). Sólo por razones técnicas, y no fisiológicas, la FEVI calculada a partir de la imagen de reposo origina un valor más alto en comparación con la obtenida a partir de la imagen de estrés. Las imágenes en sincronización con el ECG, y por tanto el cálculo de la FEVI, deben ser obtenidas a partir de la imagen con mayor número de cuentas radiactivas, es decir, en la fase con mayor dosis inyectada (9).

Programas de cuantificación.
Actualmente se encuentran disponibles varios programas de cuantificación de la FEVI por gated SPECT. La comercialización de estos todos estos programas está aprobada por la FDA. En general, todos estos programas son confiables; sin embargo, existen diferencias en el procesamiento de la imagen que ocasiona que los resultados sean significativamente diferentes (11). Por tanto, el valor de la FEVI nunca se debe comparar indiscriminadamente entre diferentes programas y mucho menos sugerir en un solo paciente que la diferencia de valores se explica por cambios clínicos. El médico responsable de la interpretación debe familiarizarse con los alcances y limitaciones del programa de cuantificación de su preferencia.
Número de frames.
El número de frames (divisiones del ciclo cardíaco con base en el electrocardiograma) utilizado en el gated SPECT es de 8. La VRIE utiliza habitualmente 16 frames y en ocasiones 32. A mayor número de frames mejor definición de la curva de función ventricular. A menor número de frames el volumen sistólico final es mayor y por tanto el cálculo de la FEVI resulta menor (7). Por esto el valor normal de la FEVI obtenido con gated SPECT es menor que el obtenido con VRIE (0.45 versus 0.50, respectivamente) (5).

Situaciones intrínsecas al paciente que alteran la precisión del gated SPECT Tamaño del corazón.
El poder de resolución de los equipos en medicina nuclear limita la definición del borde endocárdico. Este problema es mayor en pacientes con corazones pequeños o cavidad ventricular reducida por hipertrofia del ventrículo izquierdo. En estas condiciones, durante la sístole, las paredes del VI se aproximan a una distancia tan corta que se encuentran por debajo del poder de resolución del sistema SPECT. Esta situación ocasiona que artificialmente se ocluya la cavidad del VI y el volumen sistólico final se aproxime a cero. En estos pacientes, la FEVI calculada por gated SPECT será extremadamente alta (12-13). Contrario a esto, cuando existe dilatación de la cavidad ventricular izquierda, el programa identifica con mayor facilidad el borde endocárdico porque la distancia entre las paredes del VI se encuentra por arriba del poder de resolución del sistema. En pacientes con cardiomegalia, el cálculo de la FEVI con gated SPECT es más confiable (9).

Defectos de perfusión.
Los defectos de perfusión en el VI disminuyen la efectividad del programa en la identificación del borde endocárdico. En consecuencia, la confiabilidad del gated SPECT es menor cuando existen grandes defectos de perfusión. Este problema es mayor en presencia de isquemia y/o infarto del ápex (14).
Arritmias.
Los trastornos del ritmo alteran la eficacia del gated SPECT como en cualquier otro procedimiento de cardiología nuclear que es adquirido en sincronización con el ECG. Por ejemplo, en la VRIE, las arritmias incrementan el número de latidos rechazados y cuanto mayor es este número menor la confiabilidad del resultado. En el gated SPECT las arritmias (cualquiera de ellas) afectan principalmente el cálculo del volumen diastólico porque disminuyen el tiempo de llenado ventricular (15). Los trastornos del ritmo también afectan las imágenes de perfusión. Las arritmias afectan la contractilidad segmentaria y originan diferencias temporales en el espesor de las paredes del VI. Sobre la base del efecto parcial de volumen, las diferencias de espesor afectan la homogeneidad de la perfusión y disminuyen la especificidad del estudio (16).

Captación extracardiaca.
Cuando existe aumento en la captación del radionúcleido por un órgano y/o estructura adyacente al corazón (a una distancia menor del 50% que el poder de resolución del sistema) y la energía emitida iguala en intensidad a la emitida por el ventrículo izquierdo, el programa es incapaz de separar la(s) estructura(s) adyacente(s) del borde epicárdico del VI. La reconstrucción del VI es ineficaz (porque incluye la actividad extracardiaca en la imagen del VI) y en consecuencia los volúmenes ventriculares y la FEVI no son reales (17). Algunos programas de cuantificación del gated SPECT incluyen un método de reconstrucción manual (constrain mode) que permite excluir al VI de la captación extracardíaca. Sin embargo, la reconstrucción manual del VI aumenta significativamente la variabilidad interobservador en el cálculo de la FEVI y por tanto la reproducibilidad del método (9).

Estudios secuenciales.
El gated SPECT no es un método útil para evaluar secuencialmente la FEVI. Todos los factores extrínsecos e intrínsecos al método (discutidos previamente) varían de estudio a estudio aún en el mismo paciente. Está demostrado que los cambios en la relación "región de interés (ROI)/actividad de fondo (AF)" afectan significativamente los procedimientos cuantitativos de medicina nuclear, incluyendo el cálculo de la FEVI (17). En imágenes de reposo obtenidas en voluntarios sanos, los valores de la FEVI fueron significativamente diferentes entre dos imágenes secuenciales adquiridas con tan sólo 30 minutos de diferencia. La variabilidad es aún mayor en imágenes del VI con perfusión anormal. La variabilidad secuencial de los cálculos de la FEVI se explica por los cambios en la actividad de fondo y en la relación ROI/AF (18). Por tanto, la FEVI obtenida a partir de un estudio de perfusión debe ser analizada de manera aislada y no debe compararse con estudios previos y/o secuenciales.

Conclusiones
El gated SPECT es un método automático y cuantitativo útil para evaluar la FEVI. El valor pronóstico del SPECT cardíaco en pacientes con cardiopatía isquémica se incrementa significativamente al agregar el valor de la FEVI. Sin embargo, como en cualquier otro método diagnóstico, existen factores intrínsecos y extrínsecos que alteran la eficacia y la reproducibilidad de los resultados. Estos factores deben ser reconocidos por el especialista responsable del diagnóstico en estudios de cardiología nuclear. El desconocimiento de estas variables eleva las posibilidades de cometer errores de interpretación y por tanto de estratificación y tratamiento. Cuando se requiere un cálculo preciso de la FEVI o bien evaluaciones secuenciales, es necesario utilizar un método más efectivo y con menor variabilidad. En estas situaciones la VRIE continúa siendo el método de elección para evaluar la FEVI.







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IMPACTO DE LOS POLIMORFISMOS DE LAS GLUCOPROTEINAS PLAQUETARIAS SOBRE LA ENFERMEDAD CORONARIA

Dr. Luc Christiaens Columnista Experto de SIIC
Dr. Luc Christiaens

 Doctor. Cardiology.

Introducción
La enfermedad coronaria es una de las causas principales de enfermedad y muerte. La mayoría de los síndromes coronarios agudos son consecuencia de la formación de trombos intravasculares sobreimpuestos a la rotura o erosión de una placa en las arterias c oronarias. La glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa es un receptor de membrana con un papel principal en la adhesión plaquetaria y, básicamente, en la formación del trombo.1 Desde el primer informe del alelo PIA2 como factor de riesgo para la enfermedad coronaria,2 estudios numerosos y contradictorios evaluaron la asociación entre los polimorfismos de esta glucoproteína y la trombosis arterial. En esta revisión, señalamos lo que conocemos acerca de la hipótesis de que los p olimorfismos en diferentes glucoproteínas plaquetarias (GP) (IIIa, Ia, Ibα y VI) incrementan el riesgo de infarto miocárdico o enfermedad cardiovascular isquémica.

Polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria GP IIb/IIIa PIA1/PIA2
La glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa es un miembro de la familia de las integrinas, moléculas adhesivas que mediante la unión con el fibrinógeno y el factor de Von Willebrand, promueven la agregación y la trombosis.3,4 El complejo G P IIb/IIIa constituye el receptor del fibrinógeno, cuyo engranaje representa la vía final común para la agregación plaquetaria.5 Cuantitativamente es la más abundante y funcionalmente es la más importante de las integrinas en las plaquetas. El polimorfismo PIA1/PIA2, también llamado HPA-1a/HPA-1b, resulta de una sustitución de leucina (alotipoA1) en prolina (alotipoA2) en la posición 33 de la subunidad β3 de la GP IIb/IIIa.6 El alelo más común PIA1 se encuentra en aproximadamente el 75% al 80% de la población de raza blanca y el alelo PIA2 en el 15% al 20%, con cerca de un 2% de portadores homocigotas PIA2/A2.7,8 Impacto del polimorfismo PlA1/PlA2 sobre el proceso trombótico in vitro Estudios sobre los mecanismos por los cuales el PIA2 podría contribuir a la trombosis arterial informaron resultados contradictorios: en 1999, Feng y colaboradores demostraron un pequeño pero significativo aumento de la agregabilidad plaqu etaria asociada con el alelo PIA2 de una forma dependiente de la dosis génica. En ese estudio, la agregabilidad plaquetaria fue evaluada in vitro mediante agregometría e inducida por epinefrina.9 El alotipo PIA2 se asoció con una mayor adhesión con el fibrinógeno, con un umbral más bajo para la activación plaquetaria,10 con una mayor retracción del coágulo11 y con una mejoría en la formación de trombina.12 Andreoli y colaboradores no encontraron diferencias entre la agregación plaquetaria de PIA1 y PIA2 cuando se utilizó trombina o ADP como estimuladores.13 Sin embargo, la agregación plaquetaria PIA2 fue reducida en comparación con las p laquetas PIA1 al utilizar ácido araquidónico como agonista. Para este autor, el alelo PIA2 parece asociado con una deficiencia funcional en las plaquetas, específicamente ligada a la activación del receptor del fibrinógeno por medio del tromboxano A2. Sin embargo, para Cadroy y colaboradores, el polimorfismo PIA1/PIA2 no influyó la formación de trombos en estudios experimentales arteriales y el efecto potencial de este polimorfismo sobre la trombogénesis arterial depende de las c ondiciones del experimento, el flujo sanguíneo local y la tracción de cizallamiento.14,15 Debido a que los estudios realizados in vitro no reflejan necesariamente la amplia gama de la respuesta funcional plaquetaria observada in vivo , la influencia funcional del polimorfismo PIA1/PIA2 sobre la formación del trombo no está claramente demostrada hoy en día. Impacto clínico del polimorfismo PIA1/PIA2 En 1996, Weiss y colaboradores demostraron un aumento en el riesgo de infarto de miocardio (IM) o angina inestable en portadores del alelo PIA2 del gen de la glucoproteína IIIa, en una cohorte de 71 pacientes.2 El odds ratio (OR) para el desarrollo de un evento coronario fue de 2.8 con un intervalo de confianza de 95% (IC 95%) comprendido entre 1.2 y 6.4, entre sujetos con polimorfismo PIA2. Esta asociación fue más fuerte entre aquellos pacientes con eve ntos coronarios antes de los 60 años (OR 6.6; IC 95% 1.8 a 22.4). Carter y colaboradores encontraron también una asociación significativa entre el polimorfismo PIA2 y el IAM con un vínculo particularmente fuerte en hombres menores de 47 años e n quienes se halló una incidencia de 50% del alelo PIA2 comparado con un 27% en sujetos control equiparados en cuanto a edad y sexo.16 La expresión clínica de este polimorfismo parece también estar reforzada por el tabaquismo.1 7 Sin embargo, en el mismo año, un estudio prospectivo realizado en una cohorte de 14 916 pacientes demostró un resultado opuesto sin una relación significativa entre el alelo PIA2 y el riesgo de IAM (OR 0.93; IC 95% 0.7 a 1.2).18
Para resolver esta controversia se realizaron numerosos estudios y metaanálisis con estratificación sobre factores de riesgo tradicionales, género y edad (Tablas 1 y 2).



En un metaanálisis publicado en 2000, el polimorfismo PIA2 no estuvo asociado con un riesgo aumentado para el desarrollo de IA (n = 10 638; OR global 1.06, IC 95% 0.97 a 1.16).8 En un estudio reciente y grande, para los pacientes qu e sobrevivieron a un primer IAM a una edad menor de 45 años el alelo PIA2 no fue estadísticamente más frecuente que en los controles emparejados (OR 0.9; IC 95%: 0.8 a 1.2).19 Luego de un primer episodio de IAM el genotipo PIA1 /A2 confirió un riesgo relativo de 1.38 (IC 95%: 1.04 a 1.83) para un evento recurrente (muerte debida a enfermedad coronaria o IAM no fatal) en el lustro siguiente.20 Al considerar la asociación del polimorfismo PIA2 con la enfermedad vascular en forma global (coronariopatía con IAM o sin IAM, eventos adversos luego de la angioplastia coronaria o accidente cerebrovascular) en la población general, la asocia ción es significativa pero débil con el OR tomado en conjunto entre 1.10 y 1.12.21-23 (Tabla 3).


Cuando el criterio de valoración primario compuesto IAM o accidente cerebrovascular se considera no hay aumento del riesgo entre los heterocigotas PIA1/A2 contra los homocigotas PIA1/A1. Sin embargo, en Dinamarca, en una investigaci ón prospectiva en la población general la homozigosidad PIA2/A2 contra PIA1/A1 se asoció con un riesgo tres veces mayor de enfermedad isquémica.24 Este riesgo no se observa en mujeres ni con el incremento de la edad en lo s hombres jóvenes: respectivamente, los riesgos relativos ajustados en forma multifactorial en hombres menores de 40 años, de 40 a 50 años y en mayores de 50 años fueron 3.0 (1.1 a 8.0), 2.0 (1.0 a 3.9) y 1.0 (0.6 a 1.8). Otro estudio sugiere que el alel o PIA2 es más frecuente en infartos cerebrales asociados con la oclusión de grandes vasos,1 pero no hay asociación entre el polimorfismo PIA1/A2 y el grosor de la capa íntima-media de la carótida.25 La limitación principal de estos estudios es que sólo se incluyeron pacientes que sobrevivieron a IAM. En una serie prospectiva de autopsias, Mikkelsson y colaboradores estudiaron 700 hombres de mediana edad (de 33 a 70 años) que padecieron muerte súbita extrahospitalaria. Estos estudios sugieren que los homocigotas PIA1/A1 pueden ser más propensos a aterosclerosis temprana y a una progresión más rápida de enfermedad coronaria estable mientras que los portadores del alelo PIA2 son más propensos a la trombosis aguda fatal.26, 27 El polimorfismo PIA2 y el riesgo de eventos adversos luego de un procedimiento de intervención coronaria mediante cateterismo También existen algunas controversias sobre el papel del polimorfismo PIA1/A2 en la presencia de eventos adversos luego de intervención de las arterias coronarias mediante cateterismo28-33 (Tabla 4).


El alelo PIA2 no está asociado con riesgo significativamente elevado de eventos coronarios luego de la angioplastia coronaria con balón28 pero otros estudios documentaron una asociación entre este polimorfismo y trombosis subaguda d el stent 29 o desarrollo de reestenosis luego del implante del stent.30 Luego del implante intracoronario del stent, en una indicación de rescate, la incidencia de IA dentro de los 30 días siguientes es más alta en pacientes con el alelo PIA2 (riesgo relativo de oclusión del vaso del stent 4.2%, IC 95%: 1.5 a 12).31 Este riesgo más alto de trombosis del stent quedó también demostrado por Kastrati y colaboradores en pacientes homocigotas para el alelo PIA2 pero no para los heterocigotas PIA1/A2.32 La tasa de eventos acumulativos (IAM, muerte o revascularización del vaso blanco) luego de 6 meses no reveló diferencias entre pacientes con el alel o PIA2 o sin él. También existe una relación entre el tratamiento con estatinas y el desarrollo de reestenosis con respecto al status del alelo PIA2. En la angiografía de seguimiento, las tasas de reestenosis se encontraron r educidas en forma significativa por el tratamiento con estatinas en portadores del alelo PIA2 pero no para los pacientes homocigotas para PIA1.31 Interacciones entre el polimorfismo PIA1/PIA2 y los inhibidores plaquetarios Diversos estudios demostraron in vitro mayor sensibilidad al ácido acetilsalicílico en plaquetas PIA1/A2 que en las plaquetas PIA1/A1.10,13,34 Recientemente determinamos en un ensayo clínico que el genotipo PI< sup>A1/A1 es uno de los numerosos mecanismos involucrados en la resistencia a la aspirina.35 Las plaquetas PIA1/A2 mostraron también mayor sensibilidad para el abciximab10 y pueden modificar la respuesta para el orb ofiban, un antagonista oral de la GP IIb/IIIa.36 A pesar de la abundante literatura, el impacto del polimorfismo PIA1/A2 sobre la formación de trombos y la presencia de enfermedad isquémica cardiovascular todavía es incierto. Las interacciones entre las drogas antiplaquetarias o las estatina s pueden representar algunas de las discrepancias entre los estudios acerca del PIA1/A2 como factor de riesgo para el infarto de miocardio y para las complicaciones de los procedimientos intervencionistas a nivel coronario. Probablemente la pr esencia del alelo PIA2 es un factor de riesgo independiente débil y más obvio en la minoría de los hombres jóvenes homocigotas PIA2/A2.

El polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria Ia-IIa
La GP Ia-IIa es uno de los receptores principales del colágeno en las plaquetas y una mutación en el nucléotido 807 del gen α2 se asocia fuertemente con la variación de la expresión de la integrina α2β1 sobre la superficie plaquetari a.37 En la literatura, el polimorfismo de la GP Ia C807T no es un factor de riesgo para la enfermedad coronaria.38 En una cohorte de 2 237 pacientes de sexo masculino a quienes se les realizó coronariografía, Santoso y col. no halla ron relación entre la presencia del alelo C y el riesgo de infarto de miocardio. La asociación fue estadísticamente significativa sólo entre pacientes menores de 62 años, con el OR más alto entre los pacientes menores de 45 años.39 Sin embargo , esta asociación entre el alelo T807 con IAM entre los individuos más jóvenes se confirma en dos estudios recientes.19,40 Moshfegh y col.41 hallaron que el genotipo homocigota 807TT confirió un aumento de 3.3 veces en el riesgo de IAM, pero Croft y col. no lo confirmaron en pacientes homocigotas en una cohorte más grande.38 Las diferencias en la frecuencia del genotipo 807TT en los grupos de control pueden explicar estos resultados contradictorios. Anvari y colaboradore s compararon las frecuencias del alelo 807T en 94 sobrevivientes de muerte súbita cardíaca con un grupo igualado de 106 pacientes con enfermedad coronaria sin muerte súbita y 217 individuos sanos. No se encontró una sobrerrepresentación del alelo en ning ún grupo.42 La portación del alelo de la GP Ia 807T tampoco está asociada con riesgo aumentado de reestenosis o de resultados tardíos desfavorables luego del implante del stent coronario.43

El polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria GP Ibα
El complejo del receptor plaquetario GP Ib-IX-V, que comprende cuatro polipéptidos, juega un papel principal en la adhesión plaquetaria mediante la unión con el factor de Von Willebrand (VWF). Se evaluaron tres polimorfismos en el foco de la enfermedad a rterial coronaria (EAC): El polimorfismo de la GP Ibα T/M con una sustitución Thr/Met en la posición 145. El polimorfismo de la GP Ibα VNTR o el número variado de marcadores con repeticiones en tándem (cuatro variantes designadas de la A a la D, que determinan la distancia entre el VWF y la superficie de las plaquetas). La GP Ibα 5T/c o secuencia de Kozac, que resulta de la posición de una timina o citosina en la posición -5 relativa al codón de inicio ATG y afecta la expresión del complejo GPIb/IX/V sobre la superficie plaquetaria. Impacto del polimorfismo de la GP Ibα T/M: en un estudio grande de casos de autopsia en la población blanca finlandesa, los hombres con IAM o trombosis coronaria fueron más probablemente portadores del genotipo de la GP Ibα T/M que los sujetos de control que fallecieron de causas no cardíacas (OR: 2.0 y 2.6 respectivamente, p< 0.005 para ambos).44 Impacto del polimorfismo de la GP Ibα VNTR: en una cohorte de pacientes japoneses, el alelo A mostró asociación con la enfermedad coronaria.45 En una población indoasiática y caucásica no se encontraron asociaciones entre el polim orfismo de la GP Ibα VNTR y la presencia de IAM.46 Dos estudios demostraron una fuerte asociación entre los polimorfismos de la GP Ibα T/M y el VNTR (isoforma B) y sugirieron que este haplotipo puede considerarse como factor de rie sgo mayor de trombosis coronaria, infarto miocárdico fatal y muerte súbita cardíaca en hombres de mediana edad.39,47 Impacto del polimorfismo de la GP Ibα Kozak: para determinar el papel del polimorfismo de la secuencia Kozak de GP Ibα como factor de riesgo potencial para la enfermedad de las arterias coronarias, Meisel y col. genotipificaron 1 000 p acientes con coronariopatía documentada por angiografía, así como en 1 000 sujetos controles igualados en edad y género. Las frecuencias del alelo Kozak fueron de 18.2% en pacientes y 13.8% en los controles, con frecuencias homocigotas T/T de aproximadam ente 2% en ambos grupos.48 La conclusión principal de este estudio fue que el alotipo Kozac no fue un factor de riesgo para enfermedad coronaria, pero que los portadores de este alelo tienen un mayor riesgo para el desarrollo de síndromes coro narios agudos (OR 1.43, IC 95%: 1.05 a 1.95) y complicaciones luego de la angioplastia coronaria sin colocación de stent (OR 3.75, IC 95%: 1.15 a 12.27). Esto se contradice con los resultados de otros estudios que demostraron que el genotipo Kozac T/C no fue un factor de riesgo para IAM y paradójicamente puede conferir protección relativa contra el IAM.49,50 En forma experimental, el papel del polimorfismo de la secuencia Kozac sobre la formación de trombos parece muy dependiente de la tasa del flujo sanguíneo.14

Polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria GP VI
La glucoproteína VI es uno de los receptores plaquetarios principales para el colágeno y de importancia promordial en la activación y agregación plaquetarias mediante la activación de la fosfolipasa Cγ2. Croft y col. identificaron diez dimorfis mos de la GP VI en un grupo de sujetos sanos y demostraron que el genotipo de la GP VI 13254CC aumenta el riesgo de IAM entre no fumadores, mujeres y personas mayores de 60 años en una cohorte de 525 pacientes con IAM y 474 controles, todos menores de 75 años. La heterocigocidad para el alelo de la GP VI 13254CC no se asoció con aumento en el riesgo de IAM en ninguno de los subgrupos estudiados.51

Conclusión
A pesar de la abundante literatura disponible, la significación clínica de los polimorfismos en las glucoproteínas receptoras en las plaquetas como factores de riesgo potenciales para la cardiopatía isquémica todavía no está clara. Los resultados fue ron contradictorios o tuvieron significación estadística en el límite, debido a que los determinantes de la cardiopatía isquémica son multifactoriales y poligénicos. Estudios de investigación futuros determinarán cuáles polimorfismos son de importancia f uncional o farmacológica y si esos polimorfismos son sólo marcadores de la enfermedad coronaria o factores de riesgo verdaderos.







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TENDÊNCIA DO RISCO DE MORTE POR DOENÇAS CIRCULATÓRIAS, CEREBROVASCULARES E ISQUÊMICAS DO CORAÇÃO NO BRASIL DE 1979 A1998

Dr. Antonio de Padua Mansur Columnista Experto de SIIC
Dr. Antonio de Padua Mansur

 Diretor da Unidade Clínica de Emergência do Instituto do Coração - HCFMUSP e Professor Colaborador da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Campo de especialização : Cardiologia Clínica

1 – Brasil
As doenças circulatórias (DC) são as principais causas de morte no Brasil e, a partir de 1984, vem sendo observada uma redução progressiva da mortalidade. Este trabalho descreve a tendência da mortalidade no Brasil por DC, de 1979 a 1996, nos homens e mulheres para as faixas etárias de ≥ 30 anos. As contagens de população e mortalidade foram obtidas, respectivamente, da Fundação IBGE e do Sistema de Informações sobre Mortalidade do DATASUS do Ministério da Saúde. As DC, isquêmicas do coração (DIC) e cerebrovasculares (DCbV) foram as principais causas de morte no Brasil, nos homens e mulheres, para cada grupo etário analisado. O coeficiente padronizado de 1979 a 1996 para as DC nos homens com idade ≥ 30 anos foi de 620 para 506 mortes/100.000 habitantes; nas mulheres, foi de 483 para 383 mortes/ 100.000 habitantes. Nos homens, o coeficiente padronizado médio para o período foi de 586,25 mortes/100.000 habitantes, de tendência decrescente e significativa e declínio de 8,25 mortes/ano (p < 0.001). Nas mulheres, o coeficiente padronizado médio para o período foi de 439,58 mortes/100.000 habitantes, de tendência decrescente e significativa e declínio de 7,53 mortes/ano (p < 0.001). Para as DIC, o coeficiente padronizado de 1979 a 1996 nos homens com idade ≥ 30 anos foi de 194 para 164 mortes/100.000 habitantes; nas mulheres, foi de 119 para 105 mortes/100.000 habitantes. Nos homens, o coeficiente padronizado médio para o período foi de 187,78 mortes/100.000 habitantes, de tendência decrescente e significativa e declínio de 2,94 mortes/ano (p < 0.001). Nas mulheres, o coeficiente padronizado médio para o período foi de 115,83 mortes/100.000 habitantes, de tendência decrescente e significativa e declínio de 1,67 mortes/ano (p < 0.001). Para as DCbV, o coeficiente padronizado de 1979 a 1996 nos homens com idade ≥ 30 anos foi de 200 para 164 mortes/100.000 habitantes; nas mulheres, foi de 168 para 130 mortes/100.000 habitantes. Nos homens, o coeficiente padronizado médio para o período foi de 195,1 mortes/100.000 habitantes, de tendência decrescente e significativa e declínio de 2,5 mortes/ano (p < 0.001). Nas mulheres, o coeficiente padronizado médio para o período foi de 115,48 mortes/100.000 habitantes, de tendência decrescente e significativa e declínio de 2,78 mortes/ ano (p < 0.001). O risco de morte por DCbV e DIC foi sempre maior nos homens para qualquer grupo etário (p < 0.001). As DC foram a principal causa de morte nas mulheres. 1 A análise multivariada demonstrou que as DCbV foram as principais causas de morte na população brasileira, exceto para os homens nas faixas etárias mais jovens, quando predominaram as DIC. Apesar de as DC terem sido as principais causas de mortalidade nos homens e mulheres da população brasileira, com maior participação das DCbV na mortalidade por DC, vem sendo observada tendência decrescente do risco de morte (Figura 1). Porém, os indivíduos mais idosos foram os que mais se beneficiaram e mais significativa para os indivíduos acima de 70 anos.2

Figura 1. Tendência da mortalidade por 100.000 por doenças circulatórias nos homens e mulheres da população brasileira, de 1979 a 1996.
2 – Regiões do Brasil
  • Tendência das doenças circulatórias (DC)
    Os coeficientes e as percentagem de variações da mortalidade para as DC encontram-se na Tabela 1.

    Tabela 1

    Observou-se uma tendência de queda das DC nas regiões Sudeste, Sul e Norte, para todas as faixas etárias, para ambos os sexos, no período de 1979 a 1996. Nas regiões Nordeste e Centro-Oeste, a tendência foi de aumento do risco de morte, para todas as faixas etárias analisadas, com exceção da faixa etária de 30-39 anos. Observou-se, também, redução no risco de morte na região Centro-Oeste, para o sexo feminino, nas faixas etárias de 40 a 49 anos e acima de 70 anos. O risco de morte por DC, no início da série, em 1979, mostrou-se maior nas regiões Sudeste e Sul, em todas as faixas etárias e sexo. Ao final da série, em 1996, o risco na região Centro-Oeste ultrapassou a região Sul, nas faixas etárias de 30 a 49 anos, em ambos os sexos. Para a região Nordeste, observou-se um risco menor que as demais regiões. Porém, este risco mostrou-se crescente, aumentando 5% entre mulheres na faixa etária 40-49 anos e 11% na faixa 50-59 anos. Entre os homens o risco cresceu 7% na faixa etária 40-49 anos e 12% entre 50-59 anos. A região Norte, em geral, mostrou o segundo menor risco de morte e a queda da mortalidade foi maior nos homens do que nas mulheres para as faixas etárias de 40 a 60 anos.
  • Tendência das Doenças Isquêmicas do Coração (DIC)
    Os coeficientes e as percentagem de variações da mortalidade para as DIC encontram-se na Tabela 2.

    Tabela 2.

    As DIC mostraram uma tendência de queda nas regiões Sul, Sudeste e Norte, em todas as faixas etárias, para ambos os sexos, no período de 1979 a 1996. Nas regiões Centro-Oeste e Nordeste observou-se aumento das DIC no período, tanto para homens quanto para mulheres. O risco de morte na região Centro-Oeste foi maior do que no Nordeste, mas, desde o início do período de observação, a variação percentual do risco de morte foi sempre maior no Nordeste do que no Centro-Oeste. Observou o maior risco de morte na região Sudeste para todas as faixas etárias, em ambos os sexos, para o período analisado. A região Sul ficou em segundo lugar no risco de morte exceto no ano de 1996 nas faixas etárias acima de 60 anos. Em ambas regiões, observou-se redução na tendência do risco de morte sendo mais acentuada na região Sudeste.
  • Tendência da Doença Cerebrovascular (DCbV)
    Os coeficientes e as percentagem de variações da mortalidade para as DCbV encontram-se na Tabela 2. As DCbV mostraram uma tendência de queda nas regiões Sul, Sudeste e Norte, em todas as faixas etárias, para ambos os sexos, no período de 1979 a 1996. Observou-se, nas regiões Centro-Oeste e Nordeste, um aumento das DCbV no período, em ambos os sexos. Exceção no Centro-Oeste para as faixas etárias de 30 a 39 anos em ambos os sexos e na de ≥ 70 anos nas mulheres, e na região Nordeste para as mulheres das faixas etárias de 30 a 39 anos e na de ≥ 70 anos. O risco de morte na região Centro- Oeste foi maior do que no Nordeste, mas a variação percentual do risco de morte teve grandes diferenças em relação à faixa etária e sexo. Nas faixas etárias entre 40 a 69 anos, a tendência do risco de morte aumentou sendo semelhante em ambos os sexos nas faixas etárias de 40 a 69 anos e maior nos homens na faixa etária de 50 a 59 anos. Observou-se o maior risco de morte na região Sudeste para todas as faixas etárias, em ambos os sexos, para o período analisado exceto na faixa etária de ≥ 70. A região Sul ficou em segundo lugar exceto no ano de 1996 nas faixas etárias acima de 60 anos e em todos os anos na faixa etária de ≥ 70. Em ambas regiões, observou-se, em geral, redução na tendência do risco de morte sendo mais acentuada na região Sudeste.
3 – Estados do Brasil
RS, SC e PR (região Sul): uma tendência de queda das DC, DIC e DCbV, para todas as faixas etárias, para ambos os sexos, no período de 1980 a 1998. A maior redução por DC ocorreu no RS, para todas as faixas etárias e em ambos os sexos. A redução das DIC e DCbV foi semelhante para os três estados. ES, MG, RJ e SP (região Sudeste): uma tendência de queda das DC, DIC e DCbV sendo mais acentuada nos estados de MG, RJ e SP. A redução da mortalidade foi muito próxima nos estados de MG e SP. No ES, observou-se um redução gradativa da queda do risco de morte por DC sendo de apenas –8% e 0%, respectivamente, nos homens e mulheres para a faixa etária de ≥ 70 anos. Em relação as DIC e DCbV, o RJ foi o estado com melhores resultados. GO e MT (região Centro-Oeste): em geral, uma tendência de aumento das DC, DIC e DCbV em GO e MT; exceções: a) redução das DC em GO nos homens e mulheres entre 30 a 39 anos e mulheres entre 50 a 59 anos; redução das DIC e DCbV em ambos os sexo na faixa etária entre 30 a 39 anos; b) redução das DC em MT nos homens nas faixas etárias entre 30 a 49 anos. BA e PE (região Nordeste): a) discreto aumento do risco de morte por DC na Bahia nas faixas etárias de 50 a 59 anos nos homens e em ambos os sexo nas faixas etárias subsequentes. Aumento da mortalidade por DIC e DCbV na BA para todas as faixas etárias e em ambos os sexos exceto na faixa etária dos 30 a 39 anos; b) aumento do risco de morte por DC, DIC e DCbV para todas as faixas etárias em ambos os sexos exceto para as DC nas mulheres na faixa etária de 30 a 39 anos. AM e PA (região Norte): redução da mortalidade por DC, DIC e DCbV no AM e das DC e DCbV no Pará. Aumento da mortalidade por DIC no Pará nas faixas etárias acima de 40

4 – Capitais do Brasil
4 Os coeficientes e as percentagem de variações da mortalidade para as DC, DIC e DCbV encontram-se na Tabela 3 e 4.

Tabela 3.
Tabela 4.

Observou-se: 1) Porto Alegre e Curitiba (região Sul): uma tendência de queda das DC, DIC e DCbV, para todas as faixas etárias, para ambos os sexos, no período de 1980 a 1998. A maior redução ocorreu para as DCbV, para todas as faixas etárias e em ambos os sexos porém mais intensa nos homens da cidade de Porto Alegre. 2) Rio de Janeiro e São Paulo (região Sudeste): uma tendência de queda das DC sendo mais acentuada na cidade do Rio de Janeiro. Em São Paulo, as DIC tiveram discreto aumento em ambos os sexos na faixa etária de 30 a 39 anos e nas mulheres nas faixas etária de 40 a 59 anos. Nas demais faixas etárias observou-se discreta redução no risco de morte exceto na de ≥ 70 anos onde a redução foi maior e de 32% e 23%, respectivamente, nos homens e mulheres. De forma diferente, observou-se redução acentuada do risco de morte por DCbV. No Rio de Janeiro, a redução no risco de morte por DIC e DCbV foi importante para todas as faixas etárias e em ambos os sexos. 3) Brasília, Cuiabá e Goiânia (região Centro-Oeste): uma tendência de queda das DC em Cuiabá e Goiânia para todas as faixas etárias e em ambos os sexos. Em Brasília, observou-se, nos homens e mulheres, discreta redução e estabilização das DC, respectivamente, nas faixas etárias de 30 a 59 anos e ≥ 70 anos e discreto aumento na de 60 a 69 anos. Porém, observou-se em ambos os sexos aumento significativo no risco de morte por DIC e DCbV em praticamente para todas as faixas etárias exceto nos homens com ≥ 70 anos para as DIC e na de 30 a 39 anos para as DCbV nos homens e mulheres. A cidade de Brasília foi responsável pelo maior aumento do risco de morte por DCbV de 78% e 97%, respectivamente, nos homens e mulheres na faixa etária de 50 a 59 anos e, também, pela maior diminuição do risco de morte por DIC nos homens com ≥ 70 anos. Em Cuiabá, observou-se, nos homens e mulheres, importante redução do risco de morte por DC, DIC e DCbV, exceto discreto aumento nas DIC nas mulheres com mais de 60 anos e aumento acentuado nas DCbV nos homens e mulheres com mais de 50 anos. A cidade de Cuiabá foi responsável pela maior diminuição do risco de morte por DIC de –82% nas mulheres na faixa etária de 30 a 39 anos. Em Goiânia, observou-se importante redução do risco de morte por DC e DCbV para todas as faixas etárias e em ambos os sexos. Porém, discreto aumento das DIC nos homens entre 30 e 49 anos e nas mulheres entre 50 a 69 anos. Aumento maior foi observado nas mulheres entre 30 a 49 anos e ≥ 70 anos. A cidade de Goiânia foi responsável pela maior redução do risco de morte por DCbV de -72% e -73%, respectivamente, nos homens e mulheres na faixa etária de 30 a 39 anos. 4) Recife e Salvador (região Nordeste): uma tendência de queda das DC em Recife e Salvador para todas as faixas etárias e em ambos os sexos. Porém, em Recife, observou-se um significativo aumento do risco de morte por DIC principalmente nas faixas etárias mais jovens (30 a 49 anos) decrescendo progressivamente até redução discreta (–4%) nos homens com ≥ 70 anos. Observou-se redução significativa no risco de morte por DCbV para todas as faixas etárias em ambos os sexos. A cidade de Recife foi responsável pelo maior aumento do risco de morte por DIC de 85% e 108%, respectivamente, nos homens e mulheres na faixa etária de 40 a 49 anos. Em Salvador, observou-se redução significativa do risco de morte por DIC exceto nos homens e mulheres na faixa etária de 60 a 69 anos. Aumento das DCbV nas mulheres com ≥ 50 anos e, ao contrário, redução significativa nos homens para todas as faixas etárias. 5) Belém e Manaus (região Norte): uma tendência de queda das DC, DIC e DCbV em Belém e Manaus para todas as faixas etárias e em ambos os sexos.







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