Introducción
La medición del espesor de la íntima y media de la carótida (intima-media
thickness, IMT) mediante ultrasonografía en modo B de alta resolución se ha
usado en la detección no invasiva de la arteriosclerosis carotídea temprana. El IMT
también es un punto confiable de valoración en estudios que evalúan la progresión
de la enfermedad.
La ultrasonografía puede cuantificar en forma directa los cambios arterioscleróticos
iniciales y la respuesta a las modificaciones en los factores de riesgo. La medición
del IMT en la carótida por ultrasonografía de alta resolución muestra menos
variabilidad que el estudio angiográfico de carótida1 de manera tal
que sólo se requiere una muestra pequeña para determinar los beneficios del
tratamiento o para valorar con precisión la presencia de arteriosclerosis
precoz.
Se ha sugerido que el probucol previene la aterogénesis al actuar como
antioxidante y suprimir la modificación oxidativa del colesterol asociado con
lipoproteínas de baja densidad (LDLc), además de su acción conocida en el
descenso de los niveles de colesterol.2 Se vio que origina regresión
importante de los xantomas cutáneos y tendinosos en pacientes con
hipercolesterolemia familiar. El retraso en la progresión de la arteriosclerosis
coronaria5 y femoral6 ha sido relacionado con la
disminución del LDLc y con el aumento del colesterol asociado con lipoproteínas de
alta densidad (HDLc), en coincidencia con el concepto general acerca del papel de
las HDL en el transporte inverso de colesterol.7 Se sabe que el
probucol desciende el HDLc y por este motivo es importante estudiar el efecto de la
droga sobre la arteriosclerosis.
Recientemente se ha sugerido que ciertos agentes infecciosos pueden
desencadenar una cascada de reacciones biológicas y bioquímicas que culminan con
inflamación, aterogénesis y trombosis vascular. Chlamydia pneumoniae es
un patógeno humano reconocido que se aisló por primera vez en
19868 en enfermos con infecciones respiratorias. Un estudio
epidemiológico posterior mostró que es la causa del 5% al 10% de las infecciones
respiratorias en adultos y niños, por lo que representa el tercer agente etiológico
más común.9 Los estudios de seroprevalencia sugieren que más del
50% de los adultos de todo el mundo han estado expuestos a C.
pneumoniae.10 Algunas publicaciones mostraron una asociación
entre el nivel de anticuerpos circulantes anticlamidia y la enfermedad coronaria. En
cambio, otros estudios dieron resultados negativos. Por este motivo realizamos una
investigación epidemiológica a gran escala de infección por C. pneumoniae
y evaluamos la asociación entre la infección y la prevalencia de arteriosclerosis
de carótida; demostramos la eficacia de las drogas hipolipidémicas para la
enfermedad carotídea en relación con el estado de infección. Más aun, evaluamos el
efecto de la levofloxacina (LVFX) para el tratamiento de pacientes con serología
positiva anticlamidia sin regresión significativa de las lesiones de aterosclerosis de
carótida en relación con el uso exclusivo de drogas hipolipemiantes.
Un total de 246 enfermos con hipercolesterolemia (de 66 años en promedio) fueron
asignados en forma aleatoria a probucol (500 mg/día; n: 82), pravastatina (10
mg/día; n: 83) o al grupo control (sólo dieta, n: 81); los participantes fueron
seguidos durante dos años. La asignación aleatoria se realizó según el método de
minimización, con ajuste según cuatro factores: colesterol total (CT), edad, sexo e
IMT. El punto primario de análisis fue el índice de progresión de la arteriosclerosis
de carótida que se midió como la pendiente del cambio del IMT promedio de 6
segmentos arteriales (3 en cada lado en arteria carótida común derecha e
izquierda; 2, 2.5 y 3 cm proximales a la bifurcación de la carótida) en el estudio
ultrasonográfico.
Al cabo de los 24 meses de seguimiento, el nivel de CT se redujo significativamente
en los grupos asignados a pravastatina (23%) y probucol (24.1%) (ambos con p <
0.001). En el grupo control el nivel de CT se redujo al final del estudio pero la
diferencia no fue significativa. La concentración sérica de LDLc descendió en forma
sustancial con el tratamiento con pravastatín (36%), probucol (29%) y en el grupo
control (12%) (p < 0.0001; p < 0.0001 y p < 0.05, respectivamente). El nivel
sérico de HDLc aumentó en forma significativa en el grupo tratado con pravastatina
(en un 6.4%) luego de 24 meses de terapia (p < 0.05). En el grupo control, el
HDLc también aumentó (en un 5.4%) pero la modificación no fue significativa. En
cambio, el nivel de HDLc se redujo en forma sustancial (20.7%; p < 0.05) en los
enfermos asignados a probucol.
En el grupo de pacientes tratados con probucol, el IMT se redujo significativamente
luego de 12 meses de terapia (8.3%; p < 0.01). Luego de 24 meses de tratamiento
se registró un descenso adicional importante, con una disminución global del 13.9%
en comparación con los registros basales (p < 0.01). No se observó descenso
importante del IMT durante los primeros 18 meses de tratamiento con pravastatina
pero hubo un descenso sustancial (13.9%) luego de los 24 meses de tratamiento (p
< 0.01). En el grupo control, el IMT aumentó considerablemente en 23.3% luego
de los 24 meses de estudio (p < 0.05). El cambio en el IMT fue significativamente
superior en los grupos de probucol y pravastatina respecto del grupo control
(ambos con p < 0.001).
Para valorar los factores que influyen en la regresión del IMT se realizó análisis de
regresión lineal de múltiples variables. La terapia hipolipidémica fue el factor
independiente más importante asociado con el índice de regresión de IMT (p <
0.0001). La reducción del LDLc luego de 24 meses de tratamiento también se
asoció con el índice de regresión (p < 0.001). En cambio, la edad se relacionó en
forma independiente con el índice de progresión del IMT (p < 0.001).
Se encontró una correlación positiva débil pero significativa entre el cambio
absoluto en el IMT y la modificación en el nivel de LDLc en el grupo asignado a
pravastatina (r = 0.363, p = 0.0051); no se observó tal asociación en el grupo con
probucol, como tampoco en el grupo control (r = 0.363, p = 0.0051; r = 0.130, p =
0.3321).11
Se ha visto que el probucol modifica el remodelamiento vascular luego de la
angioplastia con balón; el remodelamiento es un componente importante en el
proceso de reestenosis.12 Además, el probucol ejerce un efecto
depurador de radicales e inhibe la producción de factor de crecimiento derivado de
plaquetas y de interleuquina (IL) 1, fenómenos que explican el efecto
antiinflamatorio.13 Tales estudios sugieren que el probucol puede
tener no sólo efecto hipolipemiante; también podría ser un estabilizante de la
placa.
Entre los 82 pacientes asignados a probucol, 2 presentaron un evento
cardiovascular mayor en comparación con 4 de los 83 individuos tratados con
pravastatina y 11 de los 81 sujetos del grupo control. Se detectó una incidencia
significativamente más baja de eventos cardíacos en el grupo de probucol respecto
del grupo control (p < 0.05).
Si bien la modificación del estilo de vida es una alternativa eficaz para retrasar la
progresión del IMT de carótida,14 el probucol y la pravastatina son
más eficaces en la reducción del CT y en la estabilización de la placa en pacientes
con hipercolesterolemia, fenómenos que probablemente expliquen la disminución
en la incidencia de eventos cardíacos.
Asociación entre anticuerpos contra C. pneumoniae y eficacia de las
estatinas en la reducción del colesterol
Chlamydia pneumoniae, un patógeno intracelular obligado, es causa
común de infección del tracto respiratorio en todas las edades.9
Estudiamos la prevalencia de anticuerpos contra C. pneumoniae en 4 050
residentes de Japón, 276 de las islas Salomón y en 602 individuos de Nepal,
mediante inmunoensayo enzimático. La prevalencia de IgG e IgA fue de 53.6% y
42.4% en Japón; de 64.9% y de 82.2% en las islas Salomón y del 73.1% y 69.8%
en Nepal. Se encontraron anticuerpos específicos en más de la mitad de la
población adulta de todo el mundo por inmunoensayo enzimático.15
Desde 1988 las investigaciones epidemiológicas y patológicas han sugerido una
posible asociación entre la infección por C. pneumoniae y la enfermedad
cardiovascular o coronaria.16 Nuestros trabajos recientes no
pudieron demostrar una asociación entre la presencia de anticuerpos anti C.
pneumoniae y arteriosclerosis de carótida en la población
general17 y en pacientes en hemodiálisis.18 En
modelos de regresión de múltiples variables, los factores independientes de riesgo
de arteriosclerosis de carótida fueron la edad y el nivel de triglicéridos en hombres
y la edad, la presión arterial sistólica, el número de paquetes de cigarrillos fumados
por año y el nivel de LDLc.17 Por otro lado, mediante
inmunohistoquímica, reacción en cadena de polimerasa y microscopia
electrónica,19 así como en cultivo bacteriano20 se
detectó C. pneumoniae en tejido arteriosclerótico.
Con la finalidad de investigar la asociación entre infección por C. pneumoniae
y arteriosclerosis comparamos el efecto de las drogas hipolipemiantes sobre el
IMT en pacientes seropositivos y seronegativos para C. pneumoniae. Se
registraron reducciones significativas en el nivel sérico de CT (21%) y de LDLc
(26%) entre los valores basales y los obtenidos a los 24 meses de tratamiento en
50 pacientes sin evidencia de infección por C. pneumoniae versus 21% y
28% en 115 individuos con anticuerpos (todos con p < 0.001).
En el transcurso de los 24 meses, los pacientes seronegativos mostraron reducción
sustancial de la progresión del IMT (-19%, p < 0.01) mientras que no se
constataron cambios significativos en los pacientes seropositivos (-6%). Más aun,
se encontró una asociación inversa significativa entre la reducción de la progresión
de IMT y el índice de anticuerpos anti C. pneumoniae IgA e IgG (p < 0.01
y p < 0.01, respectivamente). Se realizó análisis de regresión de variables múltiples
para estimar los valores P y F para los enfermos. La infección por C.
pneumoniae fue el factor independiente desfavorable más importante asociado
con el índice de progresión (F= 13.02, p < 0.0001). La edad y la historia de
diabetes fueron otros factores desfavorables en la progresión del IMT (F = 6.61, p
< 0.05; F = 5.48, p < 0.05, respectivamente).21
Nuestros estudios previos revelaron que la infección por C. pneumoniae no
es un factor de riesgo de arteriosclerosis de carótida en pacientes
asintomáticos.16,17 Sin embargo, la infección reduce la eficacia del
tratamiento hipolipemiante en arteriosclerosis carotídea. La prevalencia de IgA
anticlamidia fue mayor en pacientes con síndrome coronario agudo (61.5%, p <
0.01) y crónico (62.5%, p < 0.05) respecto de los controles (25.9%) (datos no
publicados). Estos resultados indican que la infección por C. pneumoniae
podría ejercer un papel en la aterogénesis. Empero, aún se discute si la
presencia de anticuerpos anti C. pneumoniae indica realmente infección
con este organismo. El índice de detección de ADN de C. pneumoniae en
células mononucleares de sangre periférica fue significativamente más alto en
pacientes seropositivos (36.2%) respecto de los seronegativos (16.9%) (p < 0.01)
(datos no publicados); el resultado sugiere que los enfermos con anticuerpos
anticlamidia probablemente estén infectados con C. pneumoniae.
Efecto de la levofloxacina sobre la arteriosclerosis de carótida
Indicamos LVFX en 15 pacientes de 65 años en promedio en quienes el nivel
de CT se normalizó luego de 2 años de tratamiento con probucol pero sin evidencia
de retraso en la progresión de la arteriosclerosis de carótida. Entre los 15 individuos
con IgG o IgA para C. pneumoniae, 6 tenían hipertensión pero ninguno
presentaba diabetes. Se administró LVFX en dosis de 400 mg cada 2 semanas
durante 3 meses a enfermos tratados con 500 mg diarios de probucol. Luego de 12
meses de terapia, el IMT se redujo significativamente en 12 de los 15 pacientes (p
< 0.05). El puntaje de la placa, calculado por el espesor total de las lesiones,
también disminuyó en forma sustancial en 13 enfermos (p < 0.05). El nivel sérico
de CT se redujo en forma relativa después de la terapia combinada con probucol y
LVFX mientras que el índice de anticuerpos IgA e IgG anticlamidia no disminuyó,
hecho que indica que el mecanismo de reducción del IMT de carótida no sería el
efecto antibacteriano a C. pneumoniae. Estos datos sugieren un efecto
sinérgico de los dos compuestos, una combinación del efecto antiinflamatorio de
LVFX y la depuración de radicales por probucol.13 Muhlestein y
col.23 no pudieron demostrar efecto alguno de la azitromicina sobre
la incidencia de eventos isquémicos tempranos. Se requieren estudios a gran escala
de lesiones arterioscleróticas para establecer con certeza la influencia del
tratamiento antibiótico.
Conclusión
La terapia hipolipidémica es útil en la corrección del trastorno metabólico y
para retardar la progresión de la arteriosclerosis. En especial, el probucol es eficaz
en estabilizar la placa aún cuando no reduce el LDLc. Si bien la seropositividad para
C. pneumoniae no fue un factor independiente de riesgo de arteriosclerosis
carotídea precoz, la infección interfiere con la eficacia de las drogas hipolipidémicas
en el tratamiento de la arteriosclerosis. Se ha visto que C. pneumoniae
acelera el desarrollo de lesiones arterioscleróticas en animales
hiperlipémicos.24 La hiperlipemia puede iniciar el daño arterial; la
infección por C. pneumoniae promovería y activaría el proceso
arteriosclerótico. La administración de LVFX puede ser de ayuda en la estabilización
de la placa entre los enfermos con infección por C. pneumoniae.
Los autores no manifiestan conflictos.
BIBLIOGRAFÍA
-
Riley WA, Barnes RW, Applegate WB, et al. Reproducibility of noninvasive
ultrasonic measurement of carotid atherosclerosis: the Asymptomatic Carotid Artery
Plaque study. Stroke 1999;23:1062-1068.
-
Strandberg A, Tilvis RS. Probucol: physiological and pharmacological regulation
of amall intestinal cholesterol synthesis. Gen Pharmacol 1988;19:321-329.
-
Yamamoto A, Matsuzawa Y, Kishino B, et al. Effects of probucol on homozygous
cases of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1983;48:157-166.
-
Yamamoto A, Matsuzawa Y, Yokoyama S, et al. Effect of probucol on
xanthomata regression familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1986;57:29H-
35H.
-
Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, et al. Lipid lwering and plaque regression: new
insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease.
Circulation 1993;87:1781-1791.
-
Blankenhorn DH, Azen SP, Crawford DW, et al. Effects of colestipol-niacin
therapy on human femoral atherosclerosis. Circulation 1991;83:438-441.
-
Miller NE. HDL metabolism and its role in lipid transport. Eur Heart J 1990;11
Suppl H:1-3.
-
Grayston JT, Kuo CC, Wang SP, et al. A new Chlamydia psittaci strain
TWAR, solated in acute respiratory tract infections. N Engl J Med 1986; 315:161-
168.
-
Grayston JT, Campbell LA, Kuo CC, et al. A new respiratory tract
pathogen:Chlamydia pneumoniae strain TWAR. J Infect Dis 1990;161:618-
625.
-
Aldous MB, Grayston JT, Wang SP, et al. Seroepidemiology of Chlamidia
pneumoniae TWAR infection in Seattle families, 1966-1979. J Infect Dis
1992;166:646-649.
-
Sawayama Y, Shimizu C, Maeda N, et al. Effects of probucol and plavastatin on
common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic
hypercholesterolemia-Fukuoka Atherosclerosis Trial (FAST). J Am Coll Cardiol
2002;39:610-616.
-
Tardif JC, Cote G, Lesperance J, et. al. Probucol and multivitamins in the
prevention of restenosis after coronary angiography. N Engl J Med 1997;337:365-
372.
-
Chang MY, Sasahara M, Chait A, et al. Inhibition of hypercholesterolemia-
induced atherosclerosis in the nonhuman primate by probucol. II. Cellular
composition and proliferation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1631-1640.
-
Okada K, Maeda N, Tatsukawa M, et al. The influence of lifestyle modification
with and without lipid lowering therapy on carotid artery intima-media thikness in a
suburban Japanese population. Atherosclerosis 2004;173:327-335.
-
Shimizu C, Nabeshima A, Kikuchi K, et al. Prevalence of antibody to
Chlamydia peumoniae in residents of Japan, the Solomon Islands, and
Nepal. Am J Trop Med Hyg 2002;67:170-175.
-
Saikku P, Leinonen M, Mallita K, et al. Serological evidence of an association of
a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute
myocardial infarction. Lancet 1998;8618:983-986.
-
Maeda N, Sawayama Y, Tatsukawa M, et al. Chlamydia pneumoniae
seropositivity and early carotid atherosclerosis in a suburban Japanese population.
Atherosclerosis 2002;164:313-319.
-
Maeda N, Sawayama Y, Tatsukawa M, et al. Carotid artery lesions and
atherosclerotic risk factor in Japanese hemodialysis patients. Atherosclerosis
2003;169:183-192.
-
Grayston JT, Kuo CC, Coulson AS, et al. Chlamydia pneumoniae
(TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation 1995;125:979-982.
-
Ramirez JA. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary
artery of a patient with coronary atherosclerosis. The Chlamydia
pneumoniae/Atherosclerosis Study Group. Ann Intern Med 1996;125:979-982.
-
Sawayama Y, Tatsukawa M, Okada K, et al. Association of Chlamydia
pneumoniae antibody with the cholesterol-lowering effect of statin.
Atherosclerosis 2003;171:281-285.
-
Kutlin A, Robin PM, Hammerschlag MR. Effect of prolonged treatment with
azithromycin, clarithromycin, or levofloxacin on Chlamydia pneumoniae in
a continuous-infection model. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:409-412.
-
O'Conner CM, Dunne MW, Pfeffer MA, et al. Azithromycin for the secondary
prevention of coronary heart disease events. The WIZARD study: a randomized
controlled trial. JAMA 2003;290:1459-1466.
-
Blessing E, Campbell LA, Rosenfeld ME, et al. Chlamydia pneumoniae
and hyperlipidemia are co-risk factors for atherosclerosis: Infection prior to
induction of hyperlipidemia does not accelerate development of atherosclerotic
lesions in C57BL/6J mice. Infect Immun 2002;70:5332-5334.
|