Aterogénese
Vários estudos epidemiológicos e laboratoriais têm evidenciado diferentes
factores de risco de eventos cardiovasculares, nomeadamente um perfil lipídico
alterado (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, concentrações elevadas de
colesterol das lipoproteínas de baixa densidade, de apolipoproteína B e de
lipoproteína (a); baixas concentrações de colesterol das lipoproteínas de alta
densidade e da apolipoproteína A), hábitos tabágicos, sedentarismo, hipertensão
arterial, hiperfibrinogenemia, hiper-homocisteinemia, obesidade. Estes factores de
risco podem ocorrer isoladamente ou em associação sinérgica, todavia, permitem
prever apenas alguns dos eventos cardiovasculares. Considerando a importância
das DCV, pela sua prevalência e complicações associadas (a primeira causa de
mortalidade e de morbilidade em Portugal)1 e que os factores de
risco tradicionais prevêm apenas alguns dos eventos, torna-se importante o estudo
de novos marcadores de risco.2,3
A importância dos lípidos e das lipoproteínas na aterogénese é inquestionável.
Estão também envolvidas diversas células e processos metabólicos no processo
aterogénico, o qual pode ter início ou não numa lesão do endotélio vascular. O
processo aterogénico pode iniciar-se pela adesão de monócitos/macrófagos à célula
endotelial morfologicamente ilesa, na sequência da infiltração de LDL no espaço
subendotelial. Neste espaço, a LDL é modificada oxidativamente, sendo esta
modificação determinada por metabolitos de oxigénio que podem ter origem nos
monócitos/macrófagos, nas células musculares lisas ou nas células do endotélio
vascular. A LDL oxidada constitui um factor quimiotáctico para os monócitos
circulantes, tem capacidade para inibir a motilidade dos macrófagos, sendo
fagocitada por estes mais avidamente do que a LDL nativa. Ou seja, da modificação
oxidativa das LDL no espaço subendotelial resulta a mobilização de monócitos da
circulação sanguínea, a acumulação de macrófagos e a formação de células "foam".
Este processo adquire uma progressão "auto-catalítica" em que interactuam células
activadas do espaço extra-vascular (macrófagos, linfócitos, células musculares
lisas), da parede vascular e do espaço intra-vascular (plaquetas, monócitos,
neutrófilos, linfócitos). No centro desta interacção celular está o macrófago que,
para além de constituir uma fonte importante de metabolitos de oxigénio e
proteases, é capaz de secretar citoquinas que induzem activação e proliferação de
células musculares lisas, fibroblastos e células endoteliais, também elas capazes de
produzir e secretar mediadores inflamatórios como o interferon, o TNF, a
PAF.4 Algumas das citoquinas secretadas pelas células inflamatórias
têm capacidade para activar células da circulação sanguínea, nomeadamente o
monócito, o linfócito, o neutrófilo e as plaquetas.
É razoável que a activação celular decorrente do processo aterosclerótico,
acompanhada por libertação de mediadores de activação leucocitária, de proteases
e de metabolitos de oxigénio capazes de difusão através das membranas celulares,
contribua para o desenvolvimento de um ambiente de stress oxidativo e
proteolítico.
A localização típica das placas ateroscleróticas na rede vascular,5 em
zonas de turbulência e estase, é sugestiva da importância de uma interacção
próxima das células no processo aterosclerótico, por favorecer a interacção celular
e dos seus produtos de activação e, ainda, por favorecer a lesão do endotélio
vascular. A viscosidade sanguínea é também um factor importante, favorecendo a
turbulência, estase e interacção celular.6 Esta, é determinada por
condições físicas como a temperatura, por forças de atrito entre as células capazes
de romper a agregação eritrocitária e induzir a deformação celular, e, ainda, pela
composição sanguínea (hematócrito, capacidade de deformabilidade dos eritrócitos,
número de leucócitos, concentração de lípidos plasmáticos, de fibrinogénio) e pela
tensão arterial.6,7
Importância dos neutrófilos
Os doentes cardiovasculares apresentam frequentemente uma leucocitose do
tipo neutrofílico, sugestiva do envolvimento do neutrófilo na fisiopatologia da
aterogénese.8,9 Foi atribuída capacidade para activar o neutrófilo a
algumas citoquinas secretadas pelo macrófago e por outras células inflamatórias,
como a IL-1, IL-8 e TNF.
O neutrófilo é uma célula de recursos sofisticados e complexos, em comunicação
contínua com o meio circundante. Possui no seu citoplasma quatro tipos de
granulações,10 as granulações primárias ou azurófilas, as
secundárias ou neutrófilas, as granulações terciárias e as vesículas secretórias,
sendo estas duas últimas apenas visíveis à microscopia electrónica.
As granulações neutrófilas, específicas do neutrófilo, são ricas em fosfatase
alcalina, lisozima, aminopeptidase e lactoferrina. As granulações azurófilas,
também presentes no monócito, são ricas em mieloperoxidase, fosfatase ácida,
β-lactosidase, β-glucuronidase, proteínas catiónicas, colagenase e
elastase.
Em condições fisiológicas, os neutrófilos estabelecem ligações fracas com o
endotélio vascular através de moléculas de adesão (selectinas), rolando ao longo da
rede vascular. A adesão firme do neutrófilo ao endotélio vascular é mediada por
outro tipo de moléculas de adesão, as integrinas, que permitem a transmigração do
neutrófilo para o espaço extra-vascular, seguindo gradientes de factores
quimiotácticos como os metabolitos de oxigénio, factores do complemento,
substâncias hidrossolúveis de origem bacteriana, metabolitos do ácido
araquidónico, produtos de activação plaquetária, citoquinas e interleuquinas
produzidas pelas diversas células mediadoras da inflamação. A activação do
neutrófilo é acompanhada de desgranulação e de activação metabólica, com
produção de metabolitos de oxigénio, como o anião superóxido, peróxido de
hidrogénio, radical hidroxilo e oxigénio singleto.
A produção de metabolitos de oxigénio e a libertação de proteases pelas células
inflamatórias no espaço vascular ou próximo deste, como acontece nas placas
ateroscleróticas, pode determinar modificações oxidativas e/ou proteolíticas nas
células endoteliais ou do espaço subendotelial, nas células sanguíneas,
nomeadamente nos eritrócitos e em diferentes constituintes plasmáticos,
favorecendo a aterogénese e o risco de eventos cardiovasculares.
Importância dos eritrócitos
O eritrócito é uma célula particularmente sensível a agressões oxidativas e
proteolíticas por ter uma capacidade sintética muito limitada, que o impede de
substituir ou reparar as modificações ocorridas nas suas proteínas. Ao longo da sua
vida o eritrócito sofre e acumula lesões físicas e químicas decorrentes de um
processo de senescência normal ou de agressões físicas e químicas.11-
14
Considerando que a síntese de novo é limitada no eritrócito e que a remoção de
eritrócitos senescentes ou lesados é mediada pelos macrófagos, o sinal tradutor de
lesão ou envelhecimento deve resultar da modificação de um dos constituintes
normais do eritrócito maduro e localizar-se na superfície exofacial da membrana,
permitindo aos macrófagos identificar modificações bioquímicas intra-eritrocitárias
traduzidas para a membrana. Vários estudos evidenciaram a presença de um
neoantigénio de senescência na superfície da membrana de eritrócitos senescentes
ou lesados, que se liga a auto-anticorpos específicos do tipo IgG. Estes, são
anticorpos naturais específicos para a proteína banda 3 da membrana do eritrócito
e em conjunto com o complemento medeiam o reconhecimento e remoção de
eritrócitos senescentes ou lesados pelos macrófagos.15-19
A proteína banda 3 de 90-100 Kd, é uma proteína transmembranar com diferentes
funções na célula.20 O domínio citoplasmático é portador dos locais
de fixação de proteínas do citosqueleto (4.2, 4.1 e anquirina) e de ligação de alta
afinidade para várias enzimas da glicólise (G3PD, PK, aldolase) e para a
hemoglobina oxidada. O domínio transmembranar e extracelular é responsável pelo
transporte de aniões. Esta proteína distribui-se uniformemente pela membrana e
liga-se aos auto-anticorpos naturais anti-banda 3 através de ligações não
covalentes. Em caso de proteólise, de agregação ou de exposição anormal dos
epítopos de banda 3, esta ligação aos anticorpos anti-banda 3 torna-se forte,
indissociável, promovendo a activação do complemento e, finalmente, a remoção
do GV velho ou lesado pelos macrófagos.
Sendo oxidada, a hemoglobina poderá ser regenerada ao seu estado reduzido
funcional, pelos sistemas NADPH/meta-hemoglobina redútase principal e
NADH/meta-hemoglobina redútase acessória. No caso de falência destes sistemas,
a hemoglobina oxidada liga-se preferencialmente ao domínio citoplasmático da
proteína banda 3, promovendo a sua agregação.21
A desnaturação da hemoglobina e, por consequência, a agregação da banda 3,
pode resultar do desenvolvimento de stress oxidativo na célula, por falência dos
mecanismos de defesa antioxidante, decorrente de um processo de envelhecimento
eritrocitário normal ou imposto por uma situação de stress
oxidativo.13,22
A activação leucocitária, com produção de metabolitos de oxigénio e proteases,
pode determinar modificações nas proteínas da membrana do GV alterando a sua
antigenicidade, determinar a oxidação de lípidos da membrana e a oxidação da
hemoglobina e, finalmente, a remoção prematura dos eritrócitos lesados.23-
28
Potenciais marcadores de risco
Os estados inflamatórios de origem fisiológica ou patológica têm em comum o
facto de poderem evoluir de uma forma súbita e muitas vezes imprevisível para um
evento grave ou mesmo fatal.
Estes processos inflamatórios de origem fisiológica, como o exercício físico e a
gravidez, ou de origem patológica, como as doenças cardiovasculares, cursam
habitualmente com uma leucocitose do tipo neutrofílico e frequentemente com uma
redução no número de eritrócitos. Esta associação sugere que a exposição de
eritrócitos a metabolitos de oxigénio e a proteases, ambos produzidos por
neutrófilos activados, pode determinar lesões oxidativas e/ou proteolíticas nos
eritrócitos, cuja acumulação, pode ser determinante de uma remoção acelerada e
prematura de eritrócitos. Ou seja, é provável que o GV sob stress oxidativo ou
proteolítico seja marcado precocemente para a morte, por modificações na proteína
banda 3.
Na procura de novos marcadores de risco temos avaliado em diferentes processos
inflamatórios fisiológicos e patológicos, o eritrócito como um marcador cumulativo
de stress oxidativo e proteolítico e os neutrófilos como uma fonte de metabolitos de
oxigénio e de proteases.
Num primeiro estudo feito em doentes em risco de eventos cardiovasculares
(hipertensos; sobreviventes de enfarte de miocárdio com mais de 3 meses;
sobreviventes de enfarte de miocárdio com menos de 48 horas) e num grupo
controlo,29 verificámos que o valor de hemoglobina ligada à
membrana (HbLM) era superior nos doentes e que o perfil da proteína banda 3 da
membrana eritrocitária (% de monómero, agregados e fragmentos) era diferente,
apresentando os doentes valores mais elevados de agregados de banda 3 e mais
baixos de monómero e de fragmentos proteolíticos; os valores de agregação da
banda 3 eram acompanhados de uma maior ligação de IgG à membrana.
Observou-se ainda uma correlação negativa da concentração de neutrófilos, quer
com a concentração de GV quer com a actividade da glucose-6-fosfato
desidrogenase eritrocitária (um reconhecido índice de idade eritrocitária).
A fim de clarificar a aparente relação entre lesão e envelhecimento eritrocitário com
a acção de produtos de activação do neutrófilo, observada no estudo anterior,
procedemos a um estudo in vitro,30 no qual avaliámos o valor de
HbLM e o perfil da banda 3 em GV de idades diferentes (separados por
centrifugação em gradiente de densidade), em GV incubados com neutrófilos
activados, em concentrações crescentes, e em GV incubados com elastase do
neutrófilo, também em concentrações crescentes. A relação usada, entre o número
de neutrófilos e o número de GV, era igual ou superior à observada nos doentes
que haviam sofrido um enfarte de miocárdio recente. Reforçando a hipótese do
envolvimento de neutrófilos activados na lesão e envelhecimento eritrocitário,
verificámos que as modificações impostas por concentrações crescentes de
neutrófilos activados e de elastase sobre o perfil da banda 3 se correlacionavam
positivamente. Verificou-se ainda que estas modificações eram semelhantes às
observadas em GV mais densos e mais velhos.
É aceite que o exercício físico moderado constitui um protector
cardiovascular,31,32 embora o mecanismo subjacente não esteja
bem definido.33 Quanto ao exercício físico intenso, como o de alta
competição, alguma controvérsia ainda existe quanto ao seu efeito
protector.34
O exercício físico é acompanhado de um aumento no metabolismo celular, no ritmo
cardíaco e respiratório e na temperatura fisiológica. Observa-se ainda uma perda de
líquidos e uma leucocitose neutrofílica. A perda de líquidos determina uma redução
no volume plasmático com hemoconcentração e hiperviscosidade plasmática. Estas
modificações, em conjunto com o número elevado de leucócitos, de capacidade de
deformabilidade reduzida, podem contribuir para alterações hemorreológicas
importantes. Durante o exercício físico, os GV devem transportar oxigénio aos
tecidos sob um fluxo mais elevado e num meio mais viscoso. O aumento do
metabolismo celular e do "turnover" da hemoglobina (oxigenação/desoxigenação)
favorecem a produção de metabolitos de oxigénio no plasma e nos eritrócitos, a
activação leucocitária e o desenvolvimento de stress oxidativo.35-
36
Considerando as modificações associadas ao exercício físico, é razoável questionar
o benefício do exercício físico de alta competição, já que é provável o
desenvolvimento de um stress oxidativo e proteolítico elevado e contínuo. Com o
objectivo de estudar este efeito, avaliámos e comparámos o perfil lipídico e os
valores de activação leucocitária, de lesão eritrocitária e de stress oxidativo em dois
grupos de adolescentes de perfil lipídico normal.37 Um dos grupos
incluiu nadadores de alta competição e o outro adolescentes que praticavam
exercício físico nas aulas de educação física das respectivas escolas. Verificámos
que os adolescentes nadadores de alta competição apresentavam valores mais
elevados de produtos de activação leucocitária (elastase e lactoferrina), valores
mais elevados de HbLM e um perfil de banda 3 perfeitamente distinto do grupo
controlo, com aumento dos agregados e redução dos fragmentos proteolíticos, à
semelhança do que havíamos observado nos estudos anteriores sugestivos do
envolvimento da activação leucocitária na lesão e envelhecimento de
eritrócitos.
No perfil lipídico observámos modificações protectoras e modificações de risco.
Observámos valores mais elevados de colesterol total, de colesterol das
lipoproteínas de baixa densidade (LDLc) e de lipoproteína (a) (Lp(a), valores mais
baixos de apolipoproteína AI (Apo AI), como modificações de risco. Como
modificações protectoras, observámos valores mais baixos de apolipoproteína B
(Apo B) e de triglicerídeos (TG), valores mais elevados de colesterol das liproteínas
de alta densidade (HDLc). A associação de valores mais elevados de LDLc e de
stress oxidativo observada nos nadadores, pode constituir um risco aterogénico
acrescido, se considerarmos a regularidade e a intensidade do exercício físico
praticada por estes adolescentes.
A adaptação ao exercício físico intenso parece associar-se a níveis elevados de
produtos de activação leucocitária e a envelhecimento e remoção acelerada e
prematura. É provável que o exercício físico de alta competição impondo níveis
mais elevados de metabolitos de oxigénio e proteases, de colesterol e de LDL,
possa favorecer a lesão de células endoteliais e o desenvolvimento prematuro de
lesões ateroscleróticas. Além disso, no decorrer da prática de exercício físico
intenso todas as modificações se acentuam devido à hemoconcentração por perda
de líquidos, o que favorecerá a lesão endotelial e a infiltração lipídica, sobretudo em
zonas de maior turbulência e estase na rede vascular.
Num trabalho mais recente,38 o estudo destes potenciais
marcadores de risco foi avaliado em doentes diagnosticados com acidente
cerebrovascular isquémico por imagem tomográfica computorizada. Para além da
concentração plasmática de elastase e de lactoferrina, como marcadores de
activação leucocitária, do perfil da banda 3 e do valor de HbLM, como marcadores
de lesão eritrociária, avaliou-se o perfil lipídico (colesterol, LDLc, HDLc, TG, Apo AI,
Apo B, Lp(a)) e o hemograma (nº GV, concentração de hemoglobina, hematócrito,
índices hematimétricos, nº leucócitos e respectiva contagem diferencial).
Verificou-se que os doentes apresentavam valores significativamente mais elevados
de leucócitos, em particular de granulócitos, cujo valor quase duplicou
relativamente ao grupo controlo. A concentração de elastase e de lactoferrina
aumentou também de forma significativa nos doentes, para valores superiores ao
dobro do valor apresentado pelo controlo.
O estudo eritrocitário revelou um franco aumento no valor de HbLM (quatro vezes
superior ao valor do controlo) e um perfil de banda 3 distinto nos doentes. Estes
apresentavam um aumento significativo de agregados de banda 3 e uma redução
dos seus fragmentos proteolíticos.
Os resultados observados nestes doentes de acidente cerebrovascular isquémico,
sugerem que esta patologia está associada a um aumento no número de neutrófilos
e dos seus produtos de activação, os quais parecem estar relacionados com as
lesões eritrocitárias observadas, nomeadamente com um aumento de HbLM e de
agregação da banda 3.
Considerações finais
A aterogénese com um desenvolvimento progressivo, inicia-se na primeira ou
na segunda década de vida, manifestando-se clinicamente algumas décadas mais
tarde.
Os estudos epidemiológicos têm evidenciado que para além dos factores de risco
tradicionais (lípidos e lipoproteínas), existem outros factores que também traduzem
risco cardiovascular. É o caso da viscosidade sanguínea,6,7 cujo
valor é definido por condições físicas (temperatura, fluxo sanguíneo e forças de
atrito) e pela composição sanguínea (concentração e capacidade de
deformabilidade e de agregabilidade dos GV, número de leucócitos, concentração
de lípidos).
A localização típica das lesões ateroscleróticas em zonas de turbulência e também
de maior estase sanguínea, é sugestiva da importância de uma interacção próxima
das células e dos seus produtos de activação no processo
aterogénico.39 A progressão da lesão aterosclerótica, com
estreitamento do lúmen vascular acentuará a turbulência e estase nestas zonas,
bem como a interacção de células e dos seus produtos de activação.
Sendo os neutrófilos células de reduzida capacidade de deformabilidade, um
aumento do número de neutrófilos circulantes contribuirá para aumentar a
turbulência e estase sanguínea a nível das lesões ateroscleróticas, sobretudo em
caso de redução do lúmen vascular. A presença de eritrócitos senescentes ou
lesados, com uma maior rigidez de membrana e menor capacidade de
deformabilidade, terão um impacto hemorreológico semelhante. Acresce que ao
processo de senescência eritrocitária é também atribuído uma redução do ácido
siálico e a exposição de fosfolípidos acídicos no folheto lipídico exterior da
membrana do GV,40 que determinam uma maior adesividade da
célula ao endotélio vascular e maior agregabilidade dos eritrócitos.
Em conclusão, o neutrófilo e seus produtos de activação, com um papel activo e
reconhecido no processo aterogénico, parece constituir um agente de lesão
eritrocitária, determinando modificações cumulativas a nível da membrana do GV,
que marcam prematuramente a célula para a morte, e que se traduzem numa
redução da capacidade de deformabilidade da célula. As modificações
hemodinâmicas decorrentes de um aumento de leucócitos e de GV menos
deformáveis, de maior adesividade e mais agregáveis, devem favorecer o processo
aterogénico por facilitar a interacção dos diversos intervenientes neste
processo.
Propõe-se o estudo do eritrócito como um potencial marcador cumulativo de risco,
nomeadamente a avaliação do valor de hemoglobina ligada à membrana e o perfil
da proteína banda 3. Propomos ainda como potenciais marcadores de risco o valor
de neutrófilos circulantes e dos seus produtos de activação – elastase e
lactoferrina.
Los autores no manifiestan conflictos.
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