Introducción
Los antagonistas de la vitamina K (AVK), únicos anticoagulantes orales disponibles,
son los agentes utilizados más frecuentemente en la profilaxis a largo plazo y el
tratamiento de los trastornos trombóticos arteriales y venosos. Su uso se
acrecienta a medida que se establecen nuevas y más amplias indicaciones, como la
prevención del infarto recurrente de miocardio o el tratamiento del
tromboembolismo sistémico en la fibrilación auricular. En Norteamérica, los AVK
también se indican frecuentemente para la prevención del tromboembolismo
posterior a cirugía ortopédica. Se hará una revisión de la farmacología de los
cumarínicos, los AVK utilizados con mayor frecuencia, y los aspectos prácticos
vinculados al uso de estas drogas en el manejo de los trastornos trombóticos.
Asimismo se verá cuál es el papel futuro del inhibidor directo de la trombina de uso
oral, ximelagatran.
Farmacología de la warfarina
El efecto anticoagulante de la warfarina está mediado por la inhibición de la
γ-carboxilación dependiente de la vitamina K de los factores de la
coagulación II, VII, IX y X.1-5 Esto resulta en la síntesis de las
formas inmunológicamente detectables pero biológicamente inactivas de estas
proteínas de la coagulación. La warfarina también inhibe la γ-carboxilación
dependiente de la vitamina K de las proteínas C y S5 y la proteína
Z.6 La proteína C circula como una proenzima que se activa en las
células endoteliales por el complejo trombina/trombomodulina para formar la
proteína C activada. La proteína C activada en presencia de la proteína S inhibe la
actividad del factor VIII y del factor V.5 Por lo tanto, los
antagonistas de la vitamina K como la warfarina generan una paradoja bioquímica
al producir un efecto anticoagulante debido a la inhibición de los procoagulantes
(factores II, VII, IX, y X) y un efecto potencialmente trombogénico al alterar la
síntesis de los inhibidores naturales de la coagulación (proteínas C y
S).5 Por esta razón el tratamiento con heparina o con heparina de
bajo peso molecular y warfarina debe superponerse por 4 o 5 días cuando se inicia
el tratamiento en pacientes con enfermedad trombótica.7-8
El efecto anticoagulante de la warfarina se retrasa hasta que los factores
coagulantes normales son eliminados de la circulación y el efecto máximo no se
presenta hasta 36 a 72 horas luego de la administración de la droga.9-
11 Durante los primeros días del tratamiento con warfarina, el tiempo de
protrombina (TP) refleja principalmente la disminución del factor VII, que tiene una
vida media de 5 a 7 horas. Actualmente hay clara evidencia a favor de que este
descenso en los valores del factor VII no provee protección
antitrombótica.12 El equilibrio en los niveles de los factores II, IX y
X no se alcanza hasta una semana después de la iniciación del
tratamiento.10,12 La relación entre dosis y respuesta a la terapia
con warfarina varía ampliamente entre individuos y, por lo tanto, la dosis debe ser
monitoreada cuidadosamente para prevenir una sobredosis o una dosis baja.
Varios factores pueden influir en la respuesta anticoagulante a la warfarina en
ciertos pacientes; esto incluye pruebas de laboratorio alteradas, falta de
cumplimiento de los pacientes, función hepática anormal, pero principalmente
reflejan la influencia de los cambios dietéticos o de las drogas que interfieren con el
metabolismo de la warfarina. La disponibilidad de la vitamina K puede estar influida
por cambios drásticos en la ingesta dietética13,14 o por fármacos
como los antibióticos, que interfieren con la síntesis de la vitamina K en el tracto
gastrointestinal.15,16 Una gran variedad de drogas pueden
interactuar con la warfarina.17 Sin embargo, una apreciación crítica
de las publicaciones que informan sobre estas interacciones indica que la evidencia
disponible para enfrentar la mayoría de los reclamos es limitada.18
En una publicación reciente se evaluó en detalle la interacción de drogas y
alimentos con la warfarina.7 Es importante advertir a los pacientes
acerca de la importancia de evitar el consumo de nuevos medicamentos sin
consultar previamente a su médico y es prudente monitorear la RIN con más
frecuencia cuando se agrega o se retira cualquier droga (incluidos los compuestos
naturales o los suplementos dietéticos) del régimen de un paciente tratado con un
AVK.
Monitoreo de laboratorio y margen terapéutico
La prueba de laboratorio más utilizada para medir los efectos de la warfarina
es la prueba del TP en un solo paso.7,19 El TP es sensible a la
disminución de la actividad de los factores II, VII y X pero no es sensible a la
disminución de la actividad del factor IX. Con el fin de promover la estandarización
del TP para el monitoreo de la terapia anticoagulante, la Organización Mundial de la
Salud (OMS) desarrolló una tromboplastina de referencia internacional de tejido
cerebral humano y recomendó que los valores de TP fueran expresados como el
Razón Internacional Normalizada (RIN).7
La warfarina se administra generalmente en una dosis inicial de 5 mg por día
durante los 2 primeros días y la dosis diaria luego es ajustada de acuerdo con la
RIN.20,21 La terapia con heparina o con HBPM se interrumpe al
quinto día luego de iniciado el tratamiento con warfarina, siempre y cuando la RIN
se mantenga dentro del intervalo terapéutico (2.0 a 3.0) por al menos 2 días
consecutivos.7 Se requieren determinaciones frecuentes de RIN al
inicio para establecer el margen terapéutico de anticoagulación.
Una vez que se encuentran estables el efecto anticoagulante y los requerimientos
de dosis de warfarina para el paciente, la RIN deberá ser monitoreada cada 1 a 3
semanas durante el curso de la terapia con warfarina.17 Sin
embargo, si hay factores que pueden producir una respuesta impredecible a la
warfarina (por ej.: tratamiento medicamentoso concomitante),7 la
RIN deberá monitorearse más frecuentemente para minimizar los riesgos de
complicaciones debido a un escaso control anticoagulante.22
El uso a largo plazo de los AVK demostró ser eficaz y seguro en la prevención del
tromboembolismo venoso recurrente en pacientes que presentaron tanto trombosis
venosa profunda (TVP) como embolias periféricas (EP), en la prevención del
accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con fibrilación auricular, prevención
de eventos trombóticos en pacientes con válvulas cardíacas protésicas, prevención
de embolia sistémica en pacientes con infarto agudo de miocardio o enfermedad
cardíaca valvular y prevención del tromboembolismo venoso luego del reemplazo
total de cadera (dentro de los 30 días). Para todas estas condiciones el valor de
referencia es de 2.5, con un intervalo de 2-3.7
Se hicieron algunos intentos para mejorar la seguridad de la terapia con warfarina
al utilizar un valor de referencia RIN inferior. A pesar de que el tratamiento a largo
plazo en pacientes con tromboembolismo venoso tratados con warfarina con una
RIN entre 1.5 y 2.0 demostró ser más efectivo que el tratamiento con
placebo,23 en un estudio similar comparativo entre el valor de
referencia RIN de 1.5 a 2.0 contra la RIN estándar de 2.0 y 3.0 se demostró una
tasa de recurrencia inferior al compararlo con el tratamiento estándar, sin riesgos
agregados de hemorragias.24 Otros ensayos que utilizaron warfarina
en dosis menores, como por ejemplo en la prevención de la trombosis por catéter
venoso central, demostraron que el tratamiento era ineficaz.25-27
En algunos casos, el valor de referencia RIN es mayor que 3.0. Por ejemplo, sobre
la base de publicaciones retrospectivas, pacientes con válvulas cardíacas mecánicas
fueron tratados con un valor de referencia RIN entre 2.5 y 3.5.28 En
pacientes con válvulas cardíacas bioprotésicas o en pacientes de bajo riesgo con
válvulas mecánicas bivalvas en posición aórtica, el valor de referencia RIN es aún
de 2.0 a 3.0.28 Aunque los estudios retrospectivos sugirieron que los
pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos y trombosis recurrente requerían RIN
mayor a 3.0,29-31 un estudio aleatorizado que comparó una RIN de
2.0 a 3.0 con uno de 3.1 a 4.0, demostró que la incidencia de trombosis recurrente
y hemorragias graves fue comparable en los 2 grupos.32
Efectos adversos de los AVK
Hemorragias y tratamiento con AVK
El principal efecto adverso del tratamiento con AVK es la hemorragia. El
sangrado que se produce durante un tratamiento oral bien controlado con AVK
usualmente se debe a cirugía, otras formas de trauma o lesiones locales como
úlcera péptica o carcinoma.33,34 El sangrado espontáneo puede
producirse si la warfarina se indica en dosis excesiva, lo cual produce una marcada
prolongación de la RIN. Esta hemorragia puede ser grave e incluso presentar riesgo
para la vida.35-39 El riesgo de sangrado puede reducirse en forma
notoria si se adecua cuidadosamente la dosis de warfarina para mantener un
margen terapéutico RIN (usualmente 2.0-3.0).7 El manejo de estos
pacientes en clínicas de anticoagulación y el uso de pruebas para determinar el
punto de corte de RIN demostró mayor efectividad que el manejo de rutina para
mantener los pacientes en el intervalo terapéutico deseado.17
Se hicieron numerosos intentos para estimar los factores de riesgo de hemorragia
en pacientes tratados con anticoagulantes orales, uno de los cuales fue la edad
mayor a 65 años.40-42 En una gran base de datos administrativa,
White y col. analizaron los factores de riesgo de rehospitalización por sangrados
entre pacientes inicialmente internados por tromboembolismo
venoso.41 La tasa de sangrado fue mayor durante el primer mes de
tratamiento, luego disminuyó a valores estables durante los siguientes dos meses.
Como en publicaciones previas, entre los factores de riesgo de sangrado grave que
requirieron intervención se incluyen 65 años o más, sexo femenino, antecedente de
hemorragias gastrointestinales, alcoholismo, insuficiencia renal crónica y
cáncer.41
Manejo de la anticoagulación excesiva
El enfoque del paciente con RIN elevada depende del grado de aumento de la
RIN y de las circunstancias clínicas.17 Las opciones disponibles para
el médico incluyen la interrupción temprana del tratamiento con AVK, la
administración de vitamina K o de productos derivados de la sangre como plasma
congelado o concentrados de protrombina para reemplazar los factores de la
coagulación dependientes de la vitamina K. Si el aumento es leve y el paciente no
sangra, no es necesario ningún tratamiento específico más que la reducción en la
dosis de warfarina.38 Se espera que la RIN disminuya dentro de las
24 horas siguientes con este plan. En aquellos pacientes que no estén sangrando y
presenten aumento importante de la RIN puede considerarse el tratamiento con
pequeñas dosis de vitamina K1 (por ej.: 1 mg), administradas tanto
por vía oral como subcutánea.43-45 En pacientes con un aumento
muy importante de la RIN, principalmente en aquellos con sangrado activo o con
riesgo de hemorragia, los trastornos en la coagulación deben ser corregidos. Si se
planea continuar con el tratamiento con warfarina entonces deben administrarse
dosis pequeñas repetidas de vitamina K para que no haya problema con la
resistencia a la warfarina.43,45
Cuando se presenta una hemorragia en un paciente con AVK es importante
considerar el sitio de sangrado. Frecuentemente se observan las hemorragias del
tracto gastrointestinal en pacientes con AVK y es una asociación habitual el uso
concomitante de otras medicaciones.46 Una vez que la hemorragia
está controlada es importante llevar adelante las investigaciones necesarias para
identificar las lesiones sangrantes en el tracto gastrointestinal o genitourinario, las
cuales con frecuencia no se sospechan.17,46
Efectos adversos no hemorrágicos
La necrosis inducida por cumarínicos es una complicación poco frecuente pero
seria que requiere la inmediata suspensión del tratamiento.47-49
Usualmente aparece entre 3 y 10 días luego del inicio del tratamiento, es más
frecuente en mujeres y generalmente involucra áreas de tejidos subcutáneos
abundantes, como abdomen, nalgas, muslos y mamas. No está bien determinado el
mecanismo de la necrosis de piel inducida por cumarínicos, la cual se asocia con
trombosis de pequeños vasos pero parece asociarse, al menos en algunos
pacientes, a la disminución de los valores de proteína C.49 Los
pacientes con deficiencias congénitas de proteína C o de proteínas en general,
pueden estar particularmente predispuestos a desarrollar necrosis de piel inducida
por cumarínicos. El uso combinado del tratamiento de AVK con heparina por 10 a
14 días fue exitoso en la anticoagulación de pacientes con deficiencias congénitas
graves de la proteína C.50
Manejo de pacientes en tratamiento anticoagulante oral a largo plazo que
requieren intervención quirúrgica
Los médicos frecuentemente se enfrentan al problema del manejo de la
terapia con AVK en pacientes que requieren la interrupción transitoria del
tratamiento debido a cirugía u otros procedimientos invasivos. Al haber pocos datos
provenientes de ensayos clínicos aleatorizados, sólo pueden hacerse
recomendaciones basadas en estudios de cohortes, revisiones retrospectivas y
opiniones con expertos. Las condiciones más frecuentes que requieren tratamiento
anticoagulante prolongado son la fibrilación auricular, reemplazo mecánico o
protésico de válvula cardíaca y tromboembolismo venoso.51 Para
todos estos pacientes el riesgo de trombosis por suspensión de la terapia con
warfarina y el riesgo de hemorragia con el tratamiento anticoagulante alternativo
deben ser sopesados. Las opciones posibles incluyen:52
- interrumpir la warfarina por 3 a 5 días antes de la cirugía y recomenzar luego de
la operación,
- disminuir la dosis de warfarina para mantener la RIN en rango subterapéutico
durante el procedimiento,
- interrumpir la warfarina y tratar al paciente con heparina o HBPM hasta que se
alcance una RIN terapéutica posquirúrgica.
Alternativas al tratamiento a largo plazo con warfarina
Tratamiento prolongado del tromboembolismo venoso con
HBPM
La HBPM se comparó con la terapia con warfarina en el tratamiento prolongado
del tromboembolismo venoso sintomático.53 Estos estudios no
fueron comparables en términos de dosis y duración de la HBPM. Al investigar los
datos publicados se determinó que no había evidencia concluyente sobre la
efectividad del tratamiento con HBPM en comparación con el tratamiento con
warfarina en la prevención del tromboembolismo venoso sintomático recurrente
luego de un episodio inicial de trombosis venosa profunda.53 Hubo
menos hemorragias con la HBPM a pesar de que las dosis utilizadas eran
relativamente bajas.53 Más recientemente, el uso de HBPM en dosis
terapéuticas por 3 a 6 meses demostró disminución del índice de tromboembolismo
recurrente en pacientes con cáncer, y en un estudio se publicaron tasas de
sangrado menores.54-56 De esta forma, el uso prolongado de HBPM
de efecto prolongado es una alternativa al uso de la warfarina, particularmente en
pacientes con cáncer y tromboembolismo venoso.
Ximelagatran, inhibidor oral directo de la trombina
El melagatran es un inhibidor directo de la trombina, sintético, específico de
moléculas pequeñas.57-62 Debe ser administrado en forma
inyectable para lograr su efecto antitrombótico. El ximelagatran es un compuesto
oral que se absorbe rápidamente y convierte a su forma activa, el melagatran, con
una biodisponibilidad de aproximadamente 20%. Luego de la ingestión de
ximelagatran, los niveles de melagatran logran su máximo plasmático
aproximadamente a las 2 a 3 horas, con una vida media de 4 a 5 horas en la
mayoría de los pacientes.57-58 El melagatran presenta una
farmacocinética predecible y propiedades farmacodinámicas con poca afinidad de
unión a las proteínas plasmáticas, interacción desconocida con los alimentos y su
perfil farmacocinético no se ve afectado por el peso corporal, edad, sexo u origen
étnico.57-59 El metabolismo a las drogas es independiente del
sistema enzimático hepático de la P450 y no tiene interacción con drogas
metabolizadas a través de esa vía.61 Como la excreción es
principalmente renal, la disminución de la dosis o un mayor intervalo de dosis
puede ser requerido en pacientes con insuficiencia renal grave.62 El
ximelagatran tiene una ventana terapéutica relativamente amplia y el perfil
farmacocinético predecible de esta droga permite la administración en dosis fijas sin
monitoreo de la coagulación o ajustes de dosis.
En estudios preclínicos, el melagatran demostró ser un inhibidor de la formación del
trombo, tanto en modelos venosos como arteriales, así como inhibió la unión de la
trombina al coágulo.63-66 En ensayos clínicos de fases II y III, el
ximelagatran con melagatran subcutáneo o sin él, demostró ser eficaz y seguro en
la prevención del tromboembolismo venoso luego de reemplazo total de cadera o
de cirugía de reemplazo de rodilla.67-69
El ximelagatran dos veces al día fue comparable con la HBPM y la warfarina, ambos
administrados por 6 meses para el tromboembolismo venoso recurrente con
hemorragias graves en pacientes con TVP con EP o sin EP.70-71
Además, luego de un tratamiento adecuado de un episodio inicial de
tromboembolismo venoso, el ximelagatran comparado con placebo durante 18
meses demostró un descenso significativo en la incidencia de tromboembolismo
venoso recurrente, sin aumento significativo del sangrado.72 En
pacientes con fibrilación auricular de causa no valvular, el tratamiento con
ximelagatran se comparó con el tratamiento estándar con warfarina con una
duración media de 17.4 meses. La incidencia de ACV o embolia sistémica,
mortalidad y hemorragias graves se comparó en los 2 grupos.72,73
En los pacientes con síndromes coronarios agudos, con infarto miocárdico con
elevación del segmento ST o sin ella, se comparó el ximelagatran más aspirina
contra aspirina sola.74 El objetivo de valoración compuesto de
mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal e isquemia
recurrente grave fue comparable, así como lo fue la incidencia de sangrados graves
en los dos grupos.
En todos los estudios que utilizan ximelagatran en forma prolongada, un pequeño
porcentaje de pacientes (6% a 13%) presentaron elevación de la alanina
aminotransferasa (ALT) mayor a 3 veces el límite superior normal.71-
73 Estas elevaciones se detectan generalmente luego de 2 a 6 meses de
tratamiento y la mayoría retornan a la normalidad dentro de los 60 a 90 días, en
muchos casos cuando la droga ya ha sido reinstaurada. El significado de la
elevación de la ALT es incierto, pero parece ser benigno. El ximelagatran fue
aprobado en Francia para la prevención del tromboembolismo venoso luego de la
cirugía ortopédica. Se espera que esta droga sea aprobada para su uso en
Norteamérica alrededor del próximo año.
Conclusiones
La warfarina y los compuestos derivados demostraron ser eficaces y seguros
en una amplia variedad de trastornos trombóticos clínicos como el
tromboembolismo venoso, la prevención del ACV en la fibrilación auricular de causa
no valvular, la prevención de embolias sistémicas en pacientes con infarto de
miocardio o válvulas cardíacas protésicas. Al presentar estas drogas una ventana
terapéutica estrecha con respecto a la RIN, la baja dosificación se asocia con
aumento del riesgo trombótico, mientras que la anticoagulación excesiva se asocia
con hemorragias. Por esta razón se hicieron intentos para elaborar tratamientos
alternativos a la warfarina. La HBPM ofrece una alternativa para el tratamiento a
largo plazo del tromboembolismo venoso, pero debe administrarse en forma
inyectable. El ximelagatran, un inhibidor oral directo de la trombina, demostró
tener igual eficacia y seguridad comparado con la warfarina a largo plazo para el
tratamiento de diversos trastornos trombóticos. Cuando esta droga esté disponible
simplificará el uso de la terapia antitrombótica prolongada.
Sinopsis de la terapia de la trombosis con warfarina
Se revisó el uso de la warfarina (el antagonista de la vitamina K de uso más
frecuente en Norteamérica). A pesar de que la warfarina y otros antagonistas de la
vitamina K se utilizan clínicamente desde hace más de 50 años y demostraron ser
eficaces y seguros en una amplia variedad de condiciones clínicas, su uso todavía
es problemático. Esto se debe principalmente al hecho de que presentan una
ventana terapéutica estrecha con respecto a la RIN y requieren un cuidadoso
monitoreo para cada paciente; un tratamiento escaso termina en aumento de las
complicaciones trombóticas, mientras que un exceso de la anticoagulación se asocia
con aumento en el riesgo de complicaciones hemorrágicas. El uso de nomogramas
para warfarina, la instalación de clínicas de anticoagulación y el uso de las pruebas
de punto de corte mejoraron la seguridad en el tratamiento, pero cierto número de
cuestiones vinculadas al uso de la warfarina continúan siendo problemáticas.
Algunos de estos puntos se detallan en la siguiente lista:
- Continúan notificándose ciertas situaciones como la sobredosificación de drogas y
el uso de algunos compuestos naturales que interfieren con el tratamiento con
warfarina.
- La mutación en la codificación genética para una de las enzimas CVP2C9 interfiere
de manera notable con el metabolismo de la warfarina y altera el control de las
warfarinas.
- La importancia de la ingesta dietética de vitamina K puede interferir en forma
marcada con el tratamiento con warfarina.
- Aún existen controversias en cuanto a la dosis inicial de warfarina (5 mg contra
10 mg) y la dosis de vitamina K requerida para revertir el efecto de la warfarina en
pacientes que sangran.
- El sangrado durante el tratamiento con warfarina es particularmente problemático
en los pacientes añosos, con cáncer y con otras condiciones predisponentes.
- El tratamiento con warfarina está contraindicado en Norteamérica en mujeres
embarazadas.
- El manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes orales no fue
nunca sometido a un ensayo clínico aleatorizado apropiado, pero el uso de HBPM en
lugar de heparina endovenosa simplificó el procedimiento.
- El valor de referencia RIN de 2.5 (intervalo de 2.0 a 3.0) está indicado en la gran
mayoría de las situaciones clínicas; una excepción es el tratamiento de pacientes
con válvulas cardíacas mecánicas.
- La HBPM a largo plazo es una alternativa al tratamiento con warfarina para la
prevención del tromboembolismo venoso recurrente.
- El ximelagatran cuando sa toma en forma oral se convierte en melagatran, un
inhibidor directo y específico de la trombina que demostró ser eficaz y seguro en la
prevención del tromboembolismo venoso luego de la cirugía ortopédica, para la
prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular, la prevención del
tromboembolismo venoso recurrente en pacientes que presentan TVP y para la
prevención de eventos trombóticos en pacientes con síndromes coronarios
agudos.
Los autores no manifiestan conflictos.
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