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Introducción
A fin de reducir el riesgo de infección durante la granulocitopenia se
estudiaron diversas estrategias. Las medidas utilizadas incluyeron el
aislamiento del paciente, las transfusiones de granulocitos, la inmunización
activa o pasiva, la aceleración de l a recuperación de los neutrófilos con
litio o factores recombinantes estimulantes de colonias y el uso de
profilaxis con agentes antimicrobianos.1-4 Muchos de estos
enfoques no tuvieron resultados favorables, debido principalmente a la
inquietud acerca de la eficacia a largo plazo. La utilización de agentes
antibacterianos, sin embargo, aún suscita interés como una medida
potencialmente efectiva para la profilaxis en pacientes neutropénicos.
La evolución de la profilaxis antibacteriana en pacientes neutropénicos
Debido a que la mayoría de las infecciones en los pacientes con
granulocitopenia pueden originarse a partir de la microflora que coloniza la
piel y las superficies mucosas, la eliminación de los microorganismos
endógenos de esos sitios corporales debería proteger contra las infecciones.
Esto puede conseguirse mediante la administración de antimicrobianos
dirigidos selectivamente a los potenciales microorganismos patógenos, sin
afectar la flora anaeróbica responsable de la denominada colonización de resistencia
del tracto digestivo.5
Los primeros estudios con antibióticos orales no absorbibles (AONA)
demostraron una disminución en las tasas de infección en los pacientes
neutropénicos. No obstante, los regímenes con AONA no son bien tolerados, lo
cual dificulta la adhesión al tratamiento.2,4 Además, la
utilización de AONA se asoció con colonización por cepas gramnegativas
resistentes.
Para evaluar la eficacia de la profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol
(TMP/SMX) en pacientes neutropénicos se llevaron a cabo distintos estudios
clínicos. Si bien los primeros ensayos sugirieron un beneficio de la
profilaxis con TMP/SMX, diversos estudios adicionales arrojaron resultados
negativos. Nuevamente, la resistencia se volvió un problema importante con el
uso de TMP/SMX. Al respecto, en el gran estudio EORTC (European
Organization for Research and Treatment of Cancer), las tasas de
aislamiento en los hemocultivos de cepas resistentes a TMP/SMX fueron
significativamente más elevadas en las personas tratadas con TMP/SMX en
comparación con las que recibieron placebo (80% versus 26%,
respectivamente).6
La práctica que ha permanecido más tiempo es la utilización de profilaxis
antibacteriana con fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas fueron introducidas
en la década del ’80 y desde entonces fueron extensamente estudiadas como
profilaxis en pacientes neutropénicos con cáncer. No obstante, después de más
de 20 años de uso clínico, aún suscita interés lo apropiado de la utilización
de las fluoroquinolonas en este grupo de pacientes. Su eficacia fue revisada
en diversos metaanálisis.7-10 Hasta el momento, no hay dudas
acerca de que la profilaxis con fluoroquinolonas produjo una disminución en
la aparición de infecciones por gérmenes gramnegativos en los individuos
neutropénicos. Cuando se utilizan las quinolonas como profilaxis, la tasa de
bacteriemia por microorganismos gramnegativos se reduce a un 1%-2%.7,11
Por el contrario, los beneficios de la profilaxis con fluoroquinolonas sobre
otros parámetros de la morbilidad secundaria a la infección, como la
aparición de infección por bacterias grampositivas y fiebre, la necesidad de
antibióticos sistémicos y la mortalidad relacionada con la infección no
fueron evidentes (figura 1). En parte, la efectividad global limitada de la
profilaxis con fluoroquinolonas se relaciona con su actividad inadecuada ante
las bacterias grampositivas. Los resultados de los ensayos en los cuales las
quinolonas se compararon con TMP/SMX, AONA o placebo mostraron que las
quinolonas no fueron efectivas para prevenir las infecciones por gérmenes
grampositivos . Estas observaciones, junto con el incremento bien documentado
en la incidencia de infecciones por microorganismos grampositivos observado
en muchos centros oncológicos,12,15 llevó a que muchos
investigadores evaluaran la eficacia de incrementar la actividad de la
profilaxis con quinolonas ante organismos grampositivos y, más recientemente,
a valorar las quinolonas con actividad extendida frente a patógenos
grampositivos. Se publicaron diversos estudios aleatorizados de quinolonas
solas o con macrólidos, vancomicina oral y penicilina, y mediante una reseña
sistemática y metaanálisis evaluamos las pruebas disponibles.10 Se
informan los principales resultados de este estudio.
Metaanálisis del aumento de la actividad contra gérmenes grampositivos a
la profilaxis con quinolonas en pacientes neutropénicos10
En este metaanálisis, 9 ensayos (1 202 pacientes) cumplieron los criterios de
inclusión. Entre los 9 estudios incluidos en el análisis, 5 describieron los
métodos de aleatorización y dos fueron de tipo ciego. En general, hubo
uniformidad en los criterios de selección de los pacientes, el ámbito, la
definición de los criterios de valoración y las características de los
pacientes incluidos en los ensayos. Los estudios aleatorizados incluidos
compararon los regímenes profilácticos basados en fluoroquinolon as
(ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina o norfloxacina) combinados con
drogas activas específicamente frente a bacterias grampositivas (rifampicina,
vancomicina, amoxicilina, roxitromicina, penicilina oral o endovenosa) con un
grupo control en el cual los participantes recibieron fluoroquinolonas
solamente.
En comparación con los pacientes tratados sólo con fluoroquinolonas, aquellos
que recibieron profilaxis de amplio espectro frente a patógenos grampositivos
experimentaron 11.1% menos episodios bacteriémicos (de 29.5% a 18.4%), como
consecuencia de la disminución de las infecciones estreptocócicas y por
estafilococo coagulasa negativo (tabla 1). También hubo pruebas limitadas
acerca de una reducción en la morbilidad por fiebre en las personas tratadas
con profilaxis con fluoroquinolonas. Esta reducción significó una disminución
del 6.7% (del 78.5% al 71.7%) en el número de pacientes febriles, pero los
episodios de fiebre inexplicada y el primer día de fiebre fueron comparables
entre los grupos. Además, no hubo un efecto significativo de la adición mayor
actividad frente a microorganismos grampositivos a la profilaxis con
quinolonas en cuanto a la mortalidad secundaria a la infección (riesgo
relativo [RR] 0.95, intervalo de confianza del 95% [IC], 0.53-1.71). Por el
contrario, los efectos adversos fuero n significativamente menos comunes
entre los receptores de fluoroquinolonas solamente comparado con los
pacientes tratados con fluoroquinolonas en combinación con profilaxis contra
gérmenes grampositivos (RR 0.46, IC 0.28-0.76, p = 0.003).
En ambos grupos, Staphylococcus aureus se aisló de los hemocultivos en
un porcentaje insignificante (0.4%). Por el contrario, los estafilococos
coagulasa negativos constituyeron la principal causa de bacteriemia, con 135
episodios informados en 1 202 pacientes (11.2%). Dado que el incremento de
las bacteriemias por estafilococos coagulasa negativos está estrechamente
relacionado con el aumento en el uso de catéteres intravenosos; las
estrategias dirigidas a la manipulación óptima de los dispositivos
intravasculares, como la inserción y el mantenimiento, evitarían estas
infecciones de modo más eficiente que el uso de profilaxis con antibióticos
sistémicos.16
En general, los resultados del análisis no avalan el uso rutinario de
antibióticos contra gérmenes grampositivos en combinación con la profilaxis
con quinolonas en los pacientes neutropénicos. Si se toma en cuenta la
ausencia de un beneficio claro en cuanto a algunos parámetros de morbilidad y
mortalidad, esto probablemente tenga sentido en subgrupos especiales de
personas neutropénicas. La profilaxis con actividad contra patógenos
grampositivos fue uniformemente efectiva en reducir las infecciones
estreptocócicas. Los factores de riesgo identificados para infecciones
estreptocócicas comprenden: neutropenia grave, mucositis oral, trasplante de médula
ósea y administración de altas dosis de arabinósido de citosina.14,15
De acuerdo con estas observaciones, este tipo de estrategia profiláctica es
de particular eficacia en pacientes neutropénicos con alto riesgo de
infección estreptocócica. Por el contrario, la profilaxis debe evitarse en
los individuos en los cuales se espera que la neutropenia sea corta y la
mucositis poco común (tumores sólidos, ciertos tipos de linfomas). Deben
tenerse en cuenta los problemas con la tolerabilidad cuando se indica
profilaxis. La utilización de rifampicina puede provocar una alta incidencia
de efectos indeseables. Se demostró que la vancomicina oral y la penicilina
fueron al menos tan efectivas como la rifampicina, con mejor tolerabilidad,
de modo que deben preferirse en estos casos. Sin embargo, debe monitorearse
estrictamente y sopesarse el potencial para la emergencia de estreptococos
resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina.
Uso de fluoroquinolonas con actividad extendida frente a bacterias
grampositivas
La profilaxis oral con las primeras quinolonas difícilmente sea efectiva para
prevenir las infecciones por gérmenes grampositivos. Los intentos para
superar este problema con la utilización de las quinolonas más nuevas, como
la levofloxacina, produjeron resultados preocupantes.17,18 Se
demostró que la levofloxacina presentó in vitro una actividad
subóptima contra Streptococcus viridans y la exposición a esta droga
en pacientes neutropénicos produjo mutaciones en la subunidad A d e la ADN girasa, que es también
el principal blanco para otras quinolonas con actividad aumentada contra
microorganismos grampositivos.19,21 Dos informes recientes
provenientes de EE.UU. demostraron que la profilaxis con levofloxacina en
pacientes neutropénicos se asoció con la selección de S. viridans con
sensibilidad disminuida a la levofloxacina y a las quinolonas con actividad
extendida frente a gérmenes grampositivos, principalmente moxifloxacina y
gatifloxacina.17,18 Entre las fluoroquinolonas, la
moxifloxacina actualmente tiene el espectro más amplio de actividad
antibacteriana contra los microorganismos grampositivos. Por ende, la
moxifloxacina puede ser un agente profiláctico adecuado durante la
neutropenia. Tres estudios investigaron la eficacia de la moxifloxacina en
este ámbito.22,24 En general, el papel de la moxifloxacina en la
prevención de la infección durante la neutropenia es incierto y necesita ser
evaluado en ensayos aleatorizados de poder adecuado y bien diseñados. Sin
embargo, es importante reconocer la actividad antipseudomonas subóptima de
esta fluoroquinolona, así como su mayor potencia con erradicación de la flora
fisiológica intestinal.
Profilaxis con quinolonas y surgimiento de resistencia entre las bacterias
gramnegativas
Una de las desventajas de la profilaxis con fluoroquinolonas es la aparición
de cepas resistentes. Los informes sobre cepas de Escherichia coli
resistentes a fluoroquinolonas causantes de bacteriemia en pacientes
oncológicos son motivo de preocupa ción.25,28 En un estudio de
casos y controles, Marino y col. evaluaron el impacto de la interrupción de
la profilaxis con quinolonas, en una unidad hematológica, sobre la morbilidad
de la infección.29 La suspensión de la profilaxis con norfloxacina
produjo un rápido incremento en la tasa de infecciones por enterobacterias
sensibles a fluoroquinolonas, con un impacto escaso sobre la morbilidad
secundaria a infecciones. Esto sugiere que, en la internación, la selección
de flora resistente debida a los agentes antimicrobianos profilácticos puede
ser reversible luego de la interrupción de los agentes preventivos.
Asimismo Nucci, en Río de Janeiro, observó una reversión de la sensibilidad
de E. coli a las quinolonas luego de la suspensión del uso de este
agente en la profilaxis en personas neutropénicas. Los datos provenientes de
otro estudio realizado en España mostraron que la resistencia a
fluoroquinolonas fue mayor en los aislamientos de E. coli de los
hemocultivos de los pacientes bajo profilaxis con ciprofloxacina en
comparación con aquellos que no recibieron profilaxis.31
A pesar de estas observaciones, no hay certeza acerca de cómo la
aparición de resistencia en E. coli y otras bacterias gramnegativas
pudo haber provocado una progresiva falta de eficacia de la profilaxis con
fluoroquinolonas. En realidad, los informes de los centros oncológicos de
Europa mostraron un rebote marcado de las bacteriemias por gérmenes
gramnegativos después de la interrupción de la profilaxis con
fluoroquinolonas.28,32-34 Los datos provenientes de Suiza mostraron
un incremento en el porcentaje de bacteriemias por microorganismos
gramnegativos de 25% a 85% después de la interrupción de las quinolonas32.
Sin embargo, el cambio se registró concomitantemente con una disminución en
las bacteriemias por gérmenes gramp ositivos.
Más recientemente, Reuter y col. evaluaron el impacto de la suspensión de la
profilaxis con levofloxacina y posteriormente su reintroducción sobre la
incidencia de fiebre, bacteriemia y mortalidad entre 310 pacientes
neutropénicos después de la quimioter apia para neoplasias hematológicas.34
Antes de la interrupción de la profilaxis con levofloxacina, el 4.8% de las
personas presentó bacteriemia por patógenos gramnegativos, el 18.7%
bacteriemia por gérmenes grampositivos y la tasa de mortalidad secundaria a
la infección fue del 1%. Durante las 3 semanas de suspensión de la profilaxis
con levofloxacina, 4 de 9 pacientes (44.4%) tuvieron bacteriemia por
microorganismos gramnegativos y 3 (33.3%) fallecieron. Luego de la
reintroducción de la profilaxis con levofloxacina, el 5.7% de los enfermos
tuvo bacteriemia por gérmenes gramnegativos, el 17.7% bacteriemia por
patógenos grampositivos y la tasa de mortalidad secundaria a infección
retornó al 1.4% (1 de 70 pacientes). Durante la profilaxis con levofloxacina,
12 de 19 aislamientos de bacterias gramnegativas y 59 de 70 aislamientos de
gérmenes grampositivos fueron resistentes a fluoroquinolonas, comparado con 0
de 4 microorganismos gramnegativos y 1 de 3 bacterias grampositivas durante
las 3 semanas de interrupción de la profilaxis.
El estudio de Reuter y col. demostró que la profilaxis con fluoroquinolonas
puede reducir no sólo la morbilidad, sino también la mortalidad secundaria a
la infección durante la neutropenia. La mortalidad relacionada con la
infección aumentó de 1% a 33.3% y luego disminuyó a 1.4% a lo largo de los
tres períodos. Al respecto, este ensayo probablemente sea el primero en
sugerir que la profilaxis con fluoroquinolonas tuvo un impacto significativo
sobre la mortalidad secundaria a la infección.35 En general,
estos resultados sugieren que, a pesar del incremento en la resistencia a
fluoroquinolonas, la profilaxis con estas drogas puede aún ser efectiva en la
prevención de la infección durante los episodios de neutropenia y las tasas
relativas de resistencia parecer constituir un mal indicador de los
potenciales beneficios clínicos asociados con la profilaxis con
fluoroquinolonas en pacientes oncológicos. No obstante, se requiere el
monitoreo continuo de las tasas de incidencia de bacteriemia por gérmenes
gramnegativos para la detección oportuna de una pérdida de la eficacia de la
profilaxis con fluoroquinolonas.
Consecuencias farmacoeconómicas de la profilaxis con fluoroquinolonas en
pacientes neutropénicos
Analizamos algunas de las consecuencias económicas del uso de
fluoroquinolonas en la profilaxis de las infecciones bacterianas en pacientes
granulocitopénicos y, para este propósito, empleamos el análisis de
costo-efectividad.36 Las estimación es de los riesgos y de las
reducciones de los riesgos utilizadas como entradas en la presente evaluación
se basaron en los datos de un metaanálisis previo de los ensayos clínicos
aleatorizados y prospectivos.7
Los costos incluidos en este análisis correspondieron a los gastos de
adquisición de las drogas en Italia. Se calcularon por cada 100 pacientes
tratados, basados en la dosis promedio y la duración de la profilaxis de los
estudios analizados. Los datos se evaluaron desde el punto de vista
hospitalario. El costo de las drogas se calculó mediante la utilización del
precio de adquisición para el medio hospitalario, que en Italia se fija en el
50% del precio al público por un acuerdo entre todas las compañía s farmacéuticas.
Los precios, al momento de la evaluación económica, se establecieron en
dólares estadounidenses de 1996. En el período comprendido entre enero y
marzo de 1996, el tipo de cambio fue de 1 dólar = 1 531 liras italianas. El
costo incrementa do de la profilaxis se determinó por medio de la sustracción
del costo promedio de adquisición de las drogas utilizadas como control (el
costo del placebo se asumió como igual a cero) del costo promedio de
adquisición de las fluoroquinolonas. La efectividad incrementada de la
profilaxis se determinó mediante la sustracción de las tasas combinadas de
los resultados clínicos analizadas en los receptores de fluoroquinolonas de
las tasas del grupo control (riesgo inicial). Los índices de
costo-efectividad s e calcularon por medio de la división de los costos
adicionales de la adquisición de las drogas por el porcentaje de reducción en
el riesgo de los resultados clínicos. El índice representa el costo por
unidad de efectividad. Mediante la utilización de esta estimación de
efectividad y con la consideración de los costos hospitalarios para la
adquisición de las drogas en Italia, la estimación del costo del uso de
fluoroquinolonas por cada episodio de bacteriemia por gérmenes gramnegativos
evitado fue de 47 1-1 792 dólares y de 291-682 dólares en comparación con
TMP/SMX y placebo, respectivamente (tabla 2).
Interés sobre la eficacia a largo plazo de la profilaxis con fluoroquinolonas
en pacientes neutropénicos con cáncer
Dos ensayos aleatorizados, publicados recientemente en New England
Journal of Medicine sugirieron los beneficios de la administración
profiláctica de levofloxacina en pacientes con neutropenia secundaria a la
quimioterapia.38,39 Ambos estudios demostraron menos episodios de
neutropenia febril e infección en individuos granulocitopénicos tratados con
levofloxacina una vez por día en comparación con un grupo control.
Los investigadores del programa de infecciones del Gruppo Italiano
Malattie Ematologiche dell’ Adulto (GIMEMA) condujeron –entre 2001 y
2003– un ensayo aleatorizado sobre el uso de levofloxacina, con la
participación de más de 700 pacientes con riesgo de neutropenia grave y
prolongada. La duración de la profilaxis osciló entre 14-15 días en personas
con tumores sólidos o linfoma y 25-27 días en pacientes con leucemia. La
profilaxis con levofloxacina disminuyó la incidencia de infecciones
documentadas microbiológicamente (incluso bacteriemias) y episodios febriles,
con buena tolerancia. Además, fue costo-efectiva, aunque no tuvo efectos
sobre la tasa de mortalidad. En general, se observó una tasa de resistencia
de los microorganismos gramnegativo s del 3% en el grupo de profilaxis y del
1% en el grupo control. Sin embargo, el número de aislamientos resistentes a
levofloxacina en hemocultivos en enfermos tratados con profilaxis con esta
droga fue excesivamente alto en comparación con el grupo control (tabla 3).
Estos autores observaron una reversibilidad de la resistencia a
fluoroquinolonas y la ausencia de un efecto negativo de la administración
antibiótica sobre los resultados clínicos. Este estudio también presenta
datos importantes sobre los pacientes que pueden beneficiarse en mayor medida
con la profilaxis.
En otro ensayo, investigadores del Reino Unido dividieron al azar más de
1 500 pacientes con tumores sólidos o linfoma para recibir levofloxacina o placebo
durante el período comprendido entre 1999 y 2003. Estos enfermos tuvieron
diagnóstico de cáncer de mama, de pulmón, testicular y linfoma y recibieron
múltiples ciclos de quimioterapia en el ámbito extrahospitalario. Los
pacientes tuvieron un riesgo más bajo de infección en comparación con el
estudio italiano y recibieron profilaxis durante los 7 días de neutropenia
esperada. La levofloxacina disminuyó la incidencia de fiebre, infección
probable y de internaciones. Dado que los datos microbiológicos se
recolectaron ocasionalmente, este ensayo no evaluó el tema de la resistencia
bacteriana, lo cual re presenta una limitación importante.
Es de destacar que un editorial acompañante sugirió que el costo de los
beneficios observados puede ser alto desde el punto de vista de la
resistencia.40 La tasa por la cual se produce la resistencia a un
agente antimicrobiano es una medida de la resistencia potencial de una droga.
Las pruebas existentes indicaron que las cepas resistentes a fluoroquinolonas
surgieron con una tasa significativamente más alta para levofloxacina en
comparación con ciprofloxacina, tanto in vitro como in vivo.41-42
Esta rápida selección de resistencia constituye un motivo de gran
preocupación y siembra dudas acerca de la adecuación del uso de levofloxacina
en estos casos. Todavía no se ha probado si la utilización preferencial de
una fluoroquinolona con menor propensión a la selección de cepas resistentes
puede demorar la selección de cepas resistentes a largo plazo en esta
población clínica. Recientemente, se publicó otro metaanálisis sobre el tema.43
Esta revisión de Cochrane, que incluyó los primeros estudios aleatorizados no
incorporados en los metaanálisis previos junto con los ensayos nuevos
posteriores, se centró principalmente en identificar las ventajas sobre la
mortalidad. Noventa estudios (9 283 pacientes) realiza dos entre 1973 y 2003
cumplieron los criterios de inclusión. En general, en comparación con el
grupo control, el grupo bajo profilaxis presentó una disminución
significativa en el riesgo de resultados fatales (RR 0.67, IC 0.55-0.81). La
profilaxis también produjo una reducción significativa en el riesgo de
muertes secundarias a la infección (RR 0.58, IC 0.45-0.74), la aparición de
fiebre (RR 0.79, IC 0.75-0.82), la infección documentada clínicamente (RR
0.64, IC 0.59-0.71), la infección documentada microbiológicamente (RR 0.54,
IC 0.49-0.60) y la bacteriemia (RR 0.52, IC 0.46-0.59). Cuando las quinolonas
se compararon con TMP/SMX, las infecciones documentadas microbiológicamente
se redujeron en un 28%, las infecciones por gérmenes gramnegativos en un 7
9%, las bacteriemias por microorganismos gramnegativos en un 65% y los
efectos adversos disminuyeron en un 26% (figura 2). Todos los antibióticos
profilácticos provocaron más reacciones adversas (RR 1.69, IC 1.14-2.50).
Conclusiones
Hay gran cantidad de pruebas que sugieren que las fluoroquinolonas son
una herramienta valiosa para la prevención de las infecciones bacterianas en
pacientes neutropénicos con cáncer. Sin embargo, el uso de fluoroquinolonas
no está exento de riesgos. Des de su introducción a comienzos y mediados de
la década del ’80, la utilización de fluoroquinolonas como agentes
profilácticos ha sido controvertida.44 Las normas actuales de la Infectious Disease
Society of America no avalan el uso de rutina de profilaxis para los
pacientes neutropénicos, principalmente debido a que la administración de
fluoroquinolonas se asoció con la emergencia y diseminación de
microorganismos resistentes y a que no se probó un claro efecto sobre la
mortalidad en l os distintos estudios.45 Sin embargo, dado que la
profilaxis con fluoroquinolonas produjo hasta ahora una disminución marcada
en la aparición de infecciones por gérmenes gramnegativos durante los
episodios de neutropenia en muchos centros, la generalización de afirmaciones
contrarias a su uso parece inapropiada. Ensayos recientes con gran número de
pacientes y bien conducidos confirmaron la eficacia a largo plazo de las
fluoroquinolonas. Además, en un metaanálisis reciente se demostró una
disminución de la mortalidad, y los informes provenientes de centros
oncológicos europeos mostraron un rebote marcado de las bacteriemias por microorganismos
gramnegativos después de la interrupción de la profilaxis con fluoroquinolonas.
En vista de estos hallazgos, la profilaxis con quinolonas, siempre y cuando
la resistencia lo permita, debe ser propuesta como uso de rutina en los
pacientes neutropénicos.
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