Introducción
La lipomatosis simétrica múltiple (LSM) es un tipo poco frecuente de obesidad. Ingresa en los anales de la medicina moderna en 1846, cuando Benjamin Brodie describió por primera vez los aspectos típicos de la enfermedad.¹ Pero en la historia antigua se pueden encontrar ejemplos de lipomatosis simétrica. La imagen de la “reina de Punt”, en la tumba de la reina Hatshepsut, en Deir el-Bahari, Egipto (1450 a.C.), es considerada por algunos autores como uno de los primeros ejemplos documentados de esta entidad.² Al informe de Brodie le siguió un número importante de informes de casos.
En la literatura pueden encontrarse varios sinónimos confusos. Por ejemplo, síndrome de Launois-Bensaude, enfermedad de Brodie tipo II, enfermedad de Madelung, cuello graso de Madelung, lipoma difuso cervical, lipoma anular del cuello, adenolipomatosis simétrica, enfermedad de Buschke tipo II, lipomatosis simple indolora, lipomatosis benigna simétrica o lipomatosis simétrica difusa. En los últimos años, el término lipomatosis simétrica múltiple fue aceptado por la mayoría de los autores.
Desde 1846 hasta la fecha se publicaron más de 400 casos.3-5 Aún sabemos poco acerca de la frecuencia de la enfermedad. Algunos autores consideran que es un trastorno de muy baja frecuencia⁶ pero probablemente su incidencia real está subestimada. Podría haber un número mayor de casos mal diagnosticados, como la obesidad inducida por la sobrenutrición. Enzi calculó una incidencia de 4:100 000 en la población masculina italiana.⁷ Informes de casos recientes indican que la enfermedad no sólo se observa en los países de Europa occidental y de Norteamérica, sino que puede presentarse en todo el mundo y en todas las razas. Por ejemplo, hay informes de casos en Rusia, China, Corea y Japón,^8-13 un estadounidense de raza negra,¹⁴ un indio¹⁵ y un individuo con 25% de ascendencia maorí.¹⁶
La mayoría de los casos de LSM muestran un patrón de incidencia esporádica,¹⁷ muy asociada con el abuso de alcohol, pasado o actual. Pero hasta la fecha también se informó un número de casos familiares que sugieren una forma hereditaria de la enfermedad. En casi todos estos casos se propusieron mecanismos autonómicos recesivos.^18,19 No obstante, se describió sólo un caso de LSM heredada por vía materna, el cual se caracteriza por una herencia mediada por el ADN mitocondrial. Este caso demuestra que existe una asociación con una mutación puntiforme del ADN mitocondrial en la posición 8344. Este es un defecto conocido por asociarse frecuentemente con la enfermedad mitocondrial denominada síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas rasgadas [myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers]).²⁰ Todavía se desconoce la posible predisposición genética de los casos esporádicos de LSM.²¹
Otra forma esporádica de lipomatosis similar a la LSM se observa en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratados con la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).
La lipomatosis simétrica múltiple es una enfermedad de la madurez. La edad promedio de inicio es de 41.8 ± 11.4 años con un intervalo de 22 a 74 años.²² El comienzo temprano es poco frecuente y se observa en los casos familiares de LSM^23-25 o asociado a citopatía mitrocondrial.²⁵ La enfermedad se presenta predominantemente en los varones²² y, según la literatura, la relación varones-mujeres oscila entre 4:1 y 30:1.⁶

Aspectos clínicos
De acuerdo con su etiología, los pacientes se clasifican en cinco grupos diferentes: 1) LSM idiopática, 2) LSM inducida por etanol, 3) LSM hereditaria o familiar, 4) LSM asociada con alteraciones del ADN mitocondrial y 5) LSM inducida por drogas. Las características clínicas de este grupo heterogéneo pueden describirse como similares pero no idénticas. Los pacientes afectados tienen en común la distribución simétrica de las masas lipomatosas,^{3,18,20,22,26} pero el grado de las manifestaciones clínicas varía, incluso se observan grandes variaciones dentro de cada grupo de LSM.^3,27
Para describir las características clínicas se pueden utilizar las clasificaciones de Enzi o de Donhauser. La primera distingue dos tipos, el I se caracteriza por tumores grasos que mantienen el aspecto de masas voluminosas redondeadas de diferente tamaño, bien circunscriptas y localizadas en la parte superior del cuerpo. El crecimiento de estas masas es lento y el tejido lipomatoso frecuentemente se distribuye en las zonas profundas. El tejido adiposo no afectado generalmente está reducido e incluso atrófico. En la lipomatosis tipo II, el tejido lipomatoso se extiende y penetra en la capa grasa subcutánea del tórax, abdomen, brazos y piernas, lo que hace que los pacientes tengan el aspecto de un cuadro de obesidad simple. En estos individuos el índice de masa corporal (IMC) tiende a ser elevado.³
En la clasificación de Donhauser se distinguen tres tipos. El tipo I es el denominado en collarín. Es una lipomatosis localizada, también denominada cuello graso de Madelung. El tipo II se lo conoce como de cintura escapular o seudoatlético (figuras 1 a 3). El tipo III o de cadera-cintura también es llamado tipo ginoide.²⁷
Las localizaciones más frecuentes de las masas lipomatosas subcutáneas son el área submentoniana (92.3%), la región de la nuca (67.7%), las áreas dorsal y deltoidea (54.8%), el abdomen (45.2%), la parte proximal del brazo (41.9%), la región mamaria (32.3%) y la parte proximal de las piernas (19.4%).²² También se observaron localizaciones poco frecuentes en las regiones laríngea y escrotal.²⁸
Muchas enfermedades deben ser tenidas en cuenta para el diagnóstico diferencial, especialmente durante las primeras etapas de la enfermedad. Estas son la obesidad simple, obesidad zonal femenina, enfermedad mórbida de Cushing, lipomatosis dolorosa (morbus dercum), lipomas múltiples hereditarios, neurolipomatosis de Alsberg, lipomatosis nodular de Krabbe-Bartels, lipomatosis de Touraine-Renault, seudolipomatosis de Verneuil-Potain, neurofibromatosis generalizada de Von Recklinghausen, síndrome de Frölich, enfermedades linfoproliferativas, metástasis de los nódulos linfáticos, tumores de tiroides, quistes cervicales, hemangioma, lipomixangioma y neurofibroma.^29-31

Figura 1.

Figura 2.

Figuras 1 a 3. Mujer y varón con tipo seudoatlético.

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Antecedentes
El carcinoide o argentafinoma es miembro de una familia especial de tumores conocida como familia de tumores neuroendocrinos o APUD (amine precursor uptake and decarboxilation: captación y descarboxilación de precursores de aminas); se origina de casi todos los órganos y sistemas derivados del tracto gastrointestinal (GI) y representa aproximadamente la mitad de todos los tumores endocrinos GI.¹
Los tumores carcinoides del tracto GI atrajeron la atención de la comunidad médica desde su primera identificación a fines del siglo XIX. El término “carcinoide” (similar a un carcinoma) fue introducido en el vocabulario médico en 1907 por Oberndorfer para describir un tipo de tumores que él creía que se comportaban en forma más indolente que los adenocarcinomas.² En 1914, Gosset y Masson establecieron que los carcinoides deberían ser considerados como tumores endocrinos, y en 1963, Williams y Sandler propusieron una clasificación de acuerdo con su sitio de origen embriológico como carcinoides del intestino anterior (tracto respiratorio, páncreas, sistema biliar, tracto GI superior), carcinoides del intestino medio (intestino delgado, apéndice, ciego y colon proximal) y carcinoides del intestino posterior (colon distal y recto).^3,4
La incidencia de tumores carcinoides varía con el sexo, la edad y la raza.^5-7 La incidencia global se estima entre 0.7 y 2 casos por 100 000 personas en EE.UU., Europa y Japón, pero en las autopsias la frecuencia tiende a ser más elevada.^5-9
Este artículo ofrece una actualización relevante del diagnóstico clínico y de laboratorio de los tumores carcinoides GI y resume brevemente sus características principales.

Genética
El sustrato genético de la tumorigénesis de los carcinoides aún no se comprende por completo. Los tumores neuroendocrinos GI pueden asociarse con varios síndromes genéticos como el síndrome de neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 (MEN 1), la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) y un gran número de mutaciones hereditarias y familiares de p53, K-ras-2, MEN 1, bcl-2, C-raf-1, n-myc y c-jun, relación bcl-2/bax anormal y ploidía ADN han sido correlacionadas con factores pronósticos de los tumores citados más arriba.^10-16
Las aberraciones en estos genes –que en células normales cumplen un papel importante en la supresión tumoral– pueden conducir a la aparición de diversas neoplasias, incluso tumores carcinoides.
p53: La proteína p53 está codificada en el cromosoma 17. Aunque su gen natural tiene una corta vida media, la gran mayoría de los tipos mutantes presentan una vida media más larga y por esta razón pueden ser detectados con facilidad, principalmente en los tumores carcinoides pulmonares.^17,18
Bcl-2: En un estudio, bcl-2 ha sido implicado como oncogén activo en las fases tempranas del proceso carcinogénico en los carcinoides gástricos.¹⁹
MEN 1: Menos del 10% de los pacientes con el síndrome MEN 1 tienen tumores carcinoides.²⁰ Por otro lado, 44% a 78% de los pacientes con tumores carcinoides espontáneos presentan pérdida del estado heterocigota en el cromosoma 11 (11q13), donde se localiza el gen MEN 1.^20,21 Aproximadamente 30% de los individuos con MEN 1 presentan carcinoides gástricos y se produce pérdida del estado heterocigota en la ubicación 11q13 en 75% de los carcinoides del síndrome de Zollinger-Ellison de MEN 1 y en 41% de los gastrinomas de MEN 1.²³ La pérdida del estado heterocigota en varias localizaciones distalmente a 11q13 y alteraciones en otros cromosomas (4q, 4p, 5, 9p, 16q, 17q, 18q, 18p, 19q, 19p, 20q) ha sido implicada en la aparición de tumores carcinoides del intestino medio.^24-27 Finalmente, las alteraciones del cromosoma 11 pueden desempeñar un papel importante en la aparición de carcinoides del intestino anterior.²⁷
NF1: Las mutaciones del gen NF1 se observaron en un pequeño número de pacientes con tumores carcinoides duodenales ubicados en la ampolla de Vater.^28-30

Biología molecular
La activación del sistema del factor de crecimiento símil insulina (IGF1)-receptor IGF1 es un evento crítico en los procesos de transformación y tumorigénesis de los carcinoides GI. Se describieron 2 transcriptos ARNm IGF1 empalmados en forma alternativa que difieren en la secuencia codificante en sólo 3 nucleótidos. La evaluación de la expresión alternativa de estas isoformas demostró una expresión significativamente superior de ambos trascriptos en las células tumorales de los carcinoides GI.³¹ Además, se ha propuesto el bloqueo de la señalización IGF1 mediante la inducción de la vía raf-1/MEK1 como posible blanco terapéutico en estas neoplasias malignas del tracto GI.³²
También se demostró la presencia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), del factor de crecimiento transformante a y b (TGF-a y TGF-b) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (PDGF) en carcinoides GI y en algunos casos de metástasis.^33-37
Recientes estudios sugieren la sobreexpresión de varias proteínas, como CDX2, NAP1L1, MAGE-D2, MTA1, TPH, VMAT1, que podrían constituir potenciales marcadores para el diagnóstico y diagnóstico diferencial de estas neoplasias.^38-40
Finalmente, la manipulación de la vía de transducción de la señal Notch 1 en células carcinoides humanas podría ser útil para ampliar los blancos terapéuticos (y paliativos) de los pacientes con carcinoides.⁴¹

Estadificación clinicopatológica
Debido a que el término “carcinoide” ya no resulta adecuado para cubrir el espectro morfológico y biológico completo de neoplasias del sistema celular neuroendocrino diseminado, la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso para estos tumores la denominación general de “tumor neuroendocrino” y “carcinoma neuroendocrino”.

Tumores neuroendocrinos del intestino anterior
De acuerdo con las recomendaciones de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), los tumores neuroendocrinos gástricos se clasifican en tumores bien diferenciados (la gran mayoría) y poco diferenciados.^44,45
Se identificaron 3 subtipos de carcinoides gástricos bien diferenciados, denominados carcinoides símil células enterocromafines (ECL) o ECLomas (tipos I, II y III).

Tumores neuroendocrinos del intestino medio
De acuerdo con las indicaciones de la OMS, los tumores del duodeno y del yeyuno superior se clasifican juntos.⁴⁶ Predominan los tumores bien diferenciados (carcinoides). La mayoría de ellos están compuestos principalmente por células productoras de gastrina, somatostatina o serotonina. Pueden ser benignos o de conducta incierta (grupo 1 OMS), o de bajo grado de malignidad (grupo 2 OMS). Los carcinomas poco diferenciados (grupo 3 OMS) son infrecuentes y muy malignos.
Los tumores carcinoides del yeyuno distal e íleon son principalmente tumores de células enterocromafines que contienen serotonina.
Clinicopatológicamente se clasifican en:
- tumores endocrinos bien diferenciados (carcinoides),
- tumores de conducta incierta,
-carcinomas endocrinos bien diferenciados (carcinoides malignos),
- carcinomas endocrinos poco diferenciados,
- carcinomas mixtos exocrino-endocrinos de moderado a alto grado de malignidad.
Por otra parte, los tumores endocrinos del apéndice se clasifican en:
- tumores endocrinos bien diferenciados (carcinoides),
- carcinomas endocrinos bien diferenciados (carcinoides malignos),
- carcinomas mixtos exocrinos-endocrinos,
- carcinoides de células caliciformes de bajo grado de malignidad.

Tumores neuroendocrinos del intestino posterior
De acuerdo con las recomendaciones de la OMS y de la ENETS, la estadificación clinicopatológica y la clasificación de los carcinoides del intestino posterior es la siguiente:^44,46
- tumores endocrinos bien diferenciados (carcinoides),
- carcinomas endocrinos bien diferenciados (carcinoides malignos),
- carcinomas endocrinos poco diferenciados (carcinomas de células pequeñas).

Diagnóstico clínico
Los tumores carcinoides son neoplasias de crecimiento lento, en muchos casos clínicamente silentes durante años y suelen detectarse cuando se produjeron metástasis y se presenta el síndrome típico.
Suelen presentarse con manifestaciones clínicas vagas y se requiere un gran número de procedimientos de estudio antes de establecer el diagnóstico.
Aunque el diagnóstico clínico se basa en los síntomas, es necesario obtener la confirmación bioquímica.⁴⁷ Por otra parte, debe determinarse la localización topográfica de la lesión primaria y de las metástasis para elegir la estrategia terapéutica. Finalmente, debe tenerse cuidado de considerar aspectos específicos de los carcinoides, como multicentricidad, neoplasias asociadas, manifestaciones peritoneales y cardíacas y fibrosis y asociación con síndrome MEN o historia familiar.⁴⁸

Marcadores bioquímicos
Acido 5-hidroxiindolacético urinario (5-HIAA): Entre los marcadores de laboratorio, el más ampliamente disponible es el 5-HIAA en orina de 24 horas. Sus niveles pueden aumentar por ciertos alimentos ricos en serotonina (tomate, kiwi, frutas secas, ananá, berenjena, ciruela, etc.) y varias drogas (acetaminofeno, cumarina, reserpina, nicotina, cafeína, melfalán, paracetamol, fenacetina, fenobarbital), por lo que durante la recolección de la muestra unos y otras deben ser evitados. No obstante, su especificidad es aproximadamente del 88%.^49,50 Por otra parte, el etanol, la aspirina, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y la ranitidina pueden disminuir falsamente sus niveles.
El 5-HIAA es un marcador tumoral sensible para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con síndrome carcinoide y debe ser determinado en orina de 24 horas en 2 ocasiones.⁴⁴
Tres de cada cuatro pacientes con carcinoides del intestino medio excretan 5-HIAA urinario, como lo hacen aproximadamente un tercio de los pacientes con carcinoides del intestino anterior. Los pacientes con carcinoides del intestino posterior no excretan esta sustancia. Hace unos años se describió un análisis para determinar 5-HIAA sérico, que presentaba similar especificidad, sensibilidad y potencial diagnóstico que el examen urinario.⁵¹
Cromograninas: La familia de cromograninas (Cg) comprende al menos 3 glicoproteínas ácidas hidrosolubles diferentes (CgA, CgB, CgC) almacenadas en las vesículas granulares de las células endocrinas y neuroendocrinas. Los niveles plasmáticos elevados de Cg son cada vez más reconocidos como marcadores útiles en los tumores neuroendocrinos GI, incluyendo los carcinoides.^52,53
Si bien se comunicó una sensibilidad del 100% para CgA, 86% para CgB y sólo 5% para CgC, las concentraciones elevadas de CgA no siempre son específicas para los tumores neuroendocrinos, ya que varias enfermedades malignas (adenocarcinoma prostático) y benignas (deterioro renal, insuficiencia hepática, gastritis atrófica, enfermedades intestinales inflamatorias, etc.) pueden asociarse con niveles plasmáticos elevados de CgA.^54-57
La concentración de Cga se correlaciona en muchos casos con la carga tumoral. Se observaron niveles elevados de CgA en pacientes con carcinoides del intestino medio y con enfermedad hepática metastásica.⁵⁸
Para los carcinoides del intestino posterior y anterior, la CgA parece ser un marcador más temprano y sensible que el 5-HIAA.^54,59-61
Existen numerosos equipos para la determinación de CgA. Strisber y col. compararon tres de éstos e informaron sensibilidad y especificidad satisfactorias pero no similares.⁶²
Recientemente se desarrolló una nueva metodología QRT-PCR para la detección de CgA, con una sensibilidad 200 veces mayor que la de los métodos inmunohistoquímicos.⁶³
Otros marcadores: Se describieron otros marcadores bioquímicos, como bradiquinina, sustancia P, neurotensina, gonadotrofina coriónica humana (HCG), neuropéptido K y neuropéptido PP. No obstante, la especificidad de estos marcadores o su valor predictivo fue inferior al de la CgA o el 5-HIAA.²⁷
En la gran mayoría de pacientes con tumores carcinoides del intestino medio se identificaron niveles elevados de neuroquinina A (NKA).⁶⁴
Los tumores positivos para fosfatasa ácida específica para próstata pueden asociarse con elevación de los niveles de la fosfatasa ácida sérica.⁶⁵ También pueden estar aumentados los niveles de HCG-beta.⁶⁵
La deficiencia bioquímica de niacina parece ser más prevalente en pacientes con síndrome carcinoide recientemente diagnosticados, en comparación con los controles.⁶⁶

Métodos por imágenes radiográficas y nucleares
La radiología y los métodos por imágenes nucleares cumplen un importante papel en el diagnóstico y tratamiento de los tumores carcinoides. Por otro lado, las imágenes extensas son importantes para la estadificación.
Octreoscan: El centellograma para receptores de somatostatina con el análogo de somatostatina marcado con ¹¹¹I (DTPA-d-Phe-10-[octreotide]) –octreoscan– es un método muy sensible para la demostración de los tumores positivos para receptores de somatostatina y sus metástasis.^67,68
Este análogo comparte el perfil de unión a receptores de octreotide, lo que lo hace un radiofármaco ideal para detectar tumores positivos para somatostatina 2 y 5.⁶⁹
Los carcinoides GI expresan numerosos subtipos de receptores para somatostatina, pero en la gran mayoría de estos tumores predomina el receptor 2 para somatostatina.⁷⁰ Por tanto, el octreoscan es un método efectivo para detectar lesiones inaparentes mediante técnicas de diagnóstico por imágenes radiológicas, con una sensibilidad global de 80% a 90%.^67,71
La aplicación intraoperatoria de este método se encuentra en investigación. Si bien parece ser, en teoría, superior al centellograma externo para receptores de somatostatina, existen varias limitaciones prácticas y técnicas para su uso.⁷² Puede emplearse [¹¹¹In-DOTA⁰]lanreotide además de ¹¹¹In-pentetreotide.⁷³
La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) demostró mejorar la precisión del centellograma para receptores de somatostatina en tumores carcinoides abdominales. La SPECT con ¹¹¹In-pentetreotide parece ser más sensible que el centellograma planar, ya que aumenta el número de localizaciones tumorales visibles con hallazgos positivos, por lo que cumple un importante papel en el mapeo de la diseminación tumoral, así como en las decisiones terapéuticas.^74-77 Por lo tanto, el empleo de imágenes por SPECT se recomienda en: 1) pacientes con síndromes clínicos funcionantes específicos o con un tumor carcinoide conocido e imágenes planares normales, 2) cuando las imágenes planares son anormales sólo en el tumor primario, 3) para confirmar la ausencia de otras metástasis en pacientes con metástasis hepáticas conocidas, 4) para mejorar la detección de lesiones con baja densidad de receptores e imágenes planares inciertas y 5) para determinar con exactitud la localización anatómica de algunas lesiones.⁷⁸
Otras técnicas nucleares centellográficas: Se ha utilizado la detección con radiomarcación con ¹²³I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) y ¹³¹I-MIBG sola o en combinación con tomografía computada (69, 79). La ¹²³I-MIBG tiene una sensibilidad global entre 55% y 70% y una especificidad de 95% y es menos sensible que el octreoscan para la detección de tumores primarios. Además, su papel es limitado en pacientes en tratamiento con octreotide de acción prolongada en quienes las imágenes pueden alterarse por ocupación de los receptores para somatostatina tumorales con el análogo.^27,69,80
El centellograma óseo con ^99mTcMDP fue empleado para identificar metástasis óseas de tumores neuroendocrinos. Aunque las tasas de detección fueron similares que las obtenidas con octreoscan, la combinación de ambos métodos no es superior a la centellografía con ¹¹¹In-pentetreotide.^27,81
Tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética nuclear (RMN): La realización de TC o RMN con contraste del abdomen superior e inferior en pacientes con carcinoides GI permite la localización más precisa de los depósitos tumorales. Aunque la TC y la RMN proveen información importante respecto de la localización de los sitios de metástasis de tumores carcinoides GI, sus tasas de detección y de sensibilidad son inferiores a las del octreoscan (80% frente a 89% y 80% frente a 84%, respectivamente).⁸² La combinación de los métodos mencionados con centellograma con ¹¹¹In-pentetreotide permite mayor precisión para la detección de metástasis hepáticas y ganglionares que cada método por separado en pacientes con tumores carcinoides GI.^67,77
Tomografía por emisión de positrones (PET): Si bien la experiencia con el empleo de PET en pacientes con tumores neuroendocrinos GI es limitada, varios estudios, en general pequeños, no mostraron superioridad del método en comparación con octreoscan, TC o RMN.^82-84
Recientemente, Orlefors y col. informaron tasas de detección del 95% y superioridad del PET con (11)C-5 hidroxitriptofano en comparación con TC y centellograma para receptores de somatostatina en pacientes con tumores neuroendocrinos.⁸⁵
El [68Ga]-DOTATOC parece ser un marcador promisorio para PET para visualizar tumores neuroendocrinos y sus metástasis, según un estudio piloto de 4 pacientes. Parece ser superior que el [¹¹¹In]-DTPAOC, especialmente para detectar tumores pequeños o tumores que presentan una baja densidad de receptores para somatostatina.⁸⁶
Al comparar varias técnicas de diagnóstico por imágenes (PET, TC, RMN, PET/TC, PET/RMN) para evaluar la extensión del compromiso metastásico en pacientes con tumores carcinoides GI, Seeman y col. informaron superioridad de la PET para la detección de ganglios linfáticos y metástasis óseas y superioridad de la RMN para la detección de metástasis hepáticas.
Por otro lado, la combinación PET/RMN fue descrita como una modalidad diagnóstica promisoria debido a falta de exposición a radiación y a la elevada resolución para tejidos blandos.⁸⁷

Procedimientos endoscópicos
Gastroscopia y colonoscopia: Las endoscopias GI alta y baja son, en la mayoría de los casos, los procedimientos diagnósticos iniciales para la detección de carcinoides GI. La gastroscopia con múltiples biopsias de tejido tumoral y no tumoral es esencial para el diagnóstico y localización de carcinoides del tracto GI superior para distinguir los diferentes tipos de tumores gástricos y para excluir la infección por Helicobacter pylori. Aunque los tumores carcinoides raramente se originan del tracto GI superior y suelen hallarse accidentalmente mediante estudios endoscópicos, su tamaño puede indicar una enfermedad más grave y peor pronóstico.⁸⁸
En caso de un carcinoide del intestino medio de primario desconocido, la colonoscopia permite identificar la localización primaria en el íleon distal, en la válvula ileocecal o en el colon derecho.
La gran mayoría de las lesiones en el recto serán diagnosticadas también por vía endoscópica. Muchas lesiones se presentan como pólipos y se arriba al diagnóstico luego de los estudios histológicos. La evaluación endoscópica completa es útil para excluir enfermedad colónica concomitante como parte de la estadificación y la posibilidad de carcinoma sincrónico. Las características endoscópicas de los tumores carcinoides de recto fueron bien caracterizadas varios años atrás.⁸⁸ La depresión central de la mucosa o la ulceración sugieren elevado potencial metastásico.⁸⁹
Enteroscopia: Debido a que es un procedimiento incómodo que demanda mucho tiempo, no ampliamente disponible y con baja sensibilidad (21% a 52%), su papel para el diagnóstico de tumores carcinoides del intestino medio es limitado.⁹¹
Cápsula endoscópica: Aún no se conoce bien la utilidad de este método para la detección de carcinoides intestinales pequeños.⁹² Si bien parece ser superior a la TC o a los estudios con bario, sus tasas de sensibilidad y especificidad con el sistema rápido de identificación de sangre sospechosa (SBIS, por su sigla en inglés) fueron bajas, en una serie que incluyó 7 pacientes con carcinoides. Por tanto, aún es necesaria una revisión completa al respecto.^93,94
Ecografía endoscópica: La ecografía endoscópica es un método muy sensible para detectar tumores carcinoides del estómago y duodeno y es superior a la ecografía convencional, en particular para la detección de pequeñas lesiones localizadas en la pared intestinal, ya que puede detectar lesiones luminales de sólo 2 a 3 mm de tamaño.^95,96
También es muy útil para evaluar carcinoides de recto antes de la cirugía. La ecografía endoscópica puede determinar en forma precisa el tamaño tumoral, la profundidad de la invasión y la presencia o ausencia de metástasis ganglionares pararrectales. También sumada a otras técnicas de estudio, confiere información importante respecto de la elección del tratamiento.^97-99

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Introducción
El riesgo de tuberculosis (TBC) entre los trabajadores de la salud (TS) fue sustancial en la era preantibiótica, pero declinó rápidamente a partir de 1950 con la introducción de esquemas terapéuticos eficaces y la tendencia decreciente de su incidencia en la población general. Estos cambios llevaron al relajamiento e incluso a la eliminación de las prácticas de control de infecciones intrahospitalarias referidas a TBC. En artículos previos a 1990 se comunicó una incidencia similar¹ o incluso menor² de TBC en el personal de salud respecto de la población general.
Desde los inicios de la década de 1990 se vieron profundamente alterados los puntos de vista sobre TBC en los TS con la plena emergencia del HIV/sida y la consecuente reemergencia de la TBC y la aparición de brotes de TBC multirresistente (TBCMR) entre pacientes y TS.^3,4 En 1994, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estadounidenses publicaron las guías para el control de la transmisión de Mycobacterium tuberculosis en lugares de atención de la salud.⁵ Esencialmente, las medidas de control incluyen la implementación de un plan de acción que contemple la identificación y tratamiento temprano de los casos de TBC, la prevención de la diseminación de la enfermedad (aislamiento de los pacientes, medidas de protección ambiental y respiratoria) y una vigilancia activa de la aparición de nuevas infecciones y casos de la enfermedad en el personal de salud.
La República Argentina, un país de mediana incidencia de TBC, informó 12 079 casos nuevos de la enfermedad para 2004 (tasa de incidencia: 31.1/100 000), con 922 fallecimientos por la enfermedad en 2003 (tasa de mortalidad: 2.4/100 000).^6,7 Las publicaciones en revistas indexadas sobre TBC en TS argentinos son escasas, existen referencias sobre transmisión nosocomial de TBC al personal de salud en el Hospital Muñiz de la ciudad de Buenos Aires y el Hospital Paroissien de La Matanza, provincia de Buenos Aires;^8-10 por el contrario, la bibliografía internacional sobre transmisión de TBC a TS es abundante, especialmente en regiones o países de alta incidencia de la enfermedad.^11-15
Con el objetivo de tener una aproximación al problema de la TBC en los TS de la República Argentina se efectuó una encuesta de alcance nacional en un grupo de hospitales públicos seleccionados al azar en los que se recabó información sobre los casos de la enfermedad en TS y las medidas de control existentes.

Pacientes y métodos
Se realizó un estudio retrospectivo en el cuatrienio 2001-2004 entre 16 hospitales públicos seleccionados al azar entre 60 instituciones con una dotación superior a las 50 camas, era condición para ingresar al estudio registrar más de 10 egresos por año con diagnóstico de TBC en el período estudiado. El estudio incluyó 8 hospitales de la ciudad de Buenos Aires y el conurbano bonaerense, área que concentra aproximadamente la mitad de los casos de TBC del país, y 8 del resto de las jurisdicciones. El seguimiento de los TS enfermos se efectuó el 30/6/05.
Se utilizó un formulario encuesta uniforme, que recabó información sobre: a) dotación de camas del hospital, b) número de TS (definidos como todas aquellas personas que cumplieron tareas remuneradas o no por lapsos superiores a un año dentro del hospital), c) egresos anuales de cada hospital con diagnóstico de TBC en la historia clínica y d) número de casos de TBC en los TS, edad, sexo, tareas desempeñadas, confirmación bacteriológica y pruebas de susceptibilidad (si fueron realizadas), comorbilidades y evolución. Por otra parte se investigaron algunas variables representativas de la aplicación de medidas de control: a) administrativas: catastro periódico de los TS, demora en la obtención de resultados de baciloscopia en los pacientes internados, internación de los casos de TBC en: salas generales, habitaciones individuales (sin medidas ambientales) o habitaciones de aislamiento (con medidas ambientales); b) ambientales: ventilación natural, extracción forzada de aire o filtrado de alta eficiencia, y c) utilización de protección respiratoria personal (respiradores N-95).
Se definió TBC multirresistente como aquella provocada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistente como mínimo a isoniacida y rifampicina.
Para cada hospital se consideró como dotación de camas, número de TS y egresos con diagnóstico de TBC el promedio del cuatrienio.
Se efectuaron los cálculos estadísticos mediante el software GraphPad InStat. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados
Respondieron a la encuesta 15 hospitales, con un total de 3 819 camas de internación y una dotación de 15 276 TS. Su ubicación geográfica fue la siguiente: 3 de la ciudad de Buenos Aires, 5 del conurbano bonaerense (provincia de Buenos Aires) y 1 de cada una de las siguientes provincias: Jujuy, Chaco, Santa Fe, Entre Ríos, La Pampa, Río Negro y Tierra del Fuego. Durante el cuatrienio 2001-2004 egresaron de los hospitales encuestados 2 295 pacientes con diagnóstico de TBC.
En el período estudiado se diagnosticaron en los 15 hospitales 68 casos de TBC en TS, registrándose casos en todas las instituciones (desde 1 hasta 11); el promedio anual de TS enfermos fue de 17, lo cual arroja una tasa anual promedio de incidencia de TBC en TS de 111.3/100 000 (osciló entre 33.8 y 550.3/100 000). La edad promedio de los casos fue 43.5 años (DS: 1.1) y 44 (64.7%) fueron de sexo femenino.
Se calculó el odds ratio para TBC en TS en comparación con la tasa de incidencia en la población general para el cuatrienio (estimada en 31/100.000). Su resultado fue 3.58 (intervalo de confianza [IC] 95%: 2.40-5.33; p < 0.001).
La actividad que desarrollaban los TS enfermos se describe en la tabla 1.



Sesenta y cinco (95.6%) de los TS enfermos presentaron formas pulmonares de TBC, mientras que 3 (4.4%) fueron extrapulmonares. La confirmación baciloscópica fue realizada en 62 casos (91.2%), en tanto que 2 (3.1%) fueron diagnosticados por anatomía patológica (formas extrapulmonares: una pleural y una ganglionar periférica) y 4 (5.9%) realizaron tratamiento empírico. Cinco TS (8.1%) resultaron multirresistentes, habiéndose llegado al diagnóstico a través de las pruebas de susceptibilidad solicitadas por fracaso terapéutico (3 casos) o hechas de rutina al iniciar el tratamiento.
Respecto de las comorbilidades, 8 (11.7%) de los TS con TBC eran diabéticos y 3 (4.4%) eran HIV positivos.
La evolución de los 68 casos fue la siguiente: 61 (89.8%) dados de alta curados, 3 (4.4%) en tratamiento al cierre del estudio, 2 (2.9%) fallecidos (uno de ellos, multirresistente) y 2 (2.9%) con evolución desconocida.
Las medidas administrativas encuestadas mostraron los siguientes resultados: 1) demora en obtener la baciloscopía del paciente internado: 1 a 3 días (promedio: 1.5); 2) lugar de internación de los casos de TBC sospechada o confirmada: se visualiza en la tabla 2; 3) control periódico de los TS: 2 hospitales, uno de ellos comenzó a realizar encuesta tuberculínica en 2004.



Las medidas ambientales aplicadas se exponen en la tabla 3.



Las medidas de protección respiratoria personal adoptadas por los TS que atendían casos de TBC en los 15 hospitales encuestados fueron: respiradores N-95, 9 (60.0%); máscaras quirúrgicas, 4 (26.7%); ninguna protección respiratoria, 2 (13.3%).
No existió correlación entre incidencia de TBC en TS y egresos por TBC de cada hospital (coeficiente r de Spearman: -0.069; IC 95%: -0.57 a 0.47; p: 0.80). En cambio fue significativa la correlación entre la incidencia de TBC en TS y los hospitales que no empleaban medidas básicas de bioseguridad (coeficiente r de Spearman: -0.62; IC 95%: -0.86 a -0.15; p: 0.01).

Discusión
La transmisión de TBC al personal de salud debería constituir una preocupación constante en los hospitales que asisten estos pacientes. Está relacionada con diversos factores, fundamentalmente la exposición por vía aérea. Se publicaron numerosos trabajos en todo el mundo relacionados con el tema, que demuestran tasas de enfermedad superiores a las de la población general y transmisión tanto de cepas sensibles como resistentes al personal de salud, especialmente en países de alta incidencia de TBC y de mediano o bajo grado de desarrollo como, por ejemplo, Malawi (3 600/100 000),¹¹ Rusia (741/100 000),¹² Perú (792/100 000),¹³ Tailandia (536/100 000)¹⁴ y Turquía (96/100 000).¹⁵ También en situaciones poco frecuentes, como un hospital de pediatría¹⁶ o como resultado del hallazgo de casos de TBC a través de la búsqueda del síndrome respiratorio agudo severo (SARS).¹⁷ La transmisión intrahospitalaria fue documentada mediante técnicas de epidemiología molecular como el fingerprinting con RFLP IS-6110, especialmente en Estados Unidos y Europa, y los esfuerzos para su control en países desarrollados dieron los resultados esperados.^3,4,18-20
La encuesta nacional motivo de este trabajo detectó en 15 hospitales argentinos 68 casos de TBC en TS, con una tasa de incidencia anual 3.7 veces superior a la tasa nacional. El significativo riesgo de padecer TBC en el grupo estudiado fue 3.58 veces superior al de la población general. La variabilidad de la incidencia en los distintos hospitales encuestados fue grande (desde 33.8 hasta 550.3/100 000, con una media de 111.3), pero siempre superior a la esperable en la población general.
Más de la mitad de los casos de TBC en TS se presentaron en personal de enfermería, que es el que más tiempo pasa en contacto con los pacientes. El predominio de casos en el sexo femenino seguramente estuvo relacionado con su mayor participación dentro del grupo más afectado. Los médicos se ubicaron terceros (después de otros profesionales y técnicos), con un 10% de los casos. Llama la atención encontrar personal no relacionado directamente con la atención de pacientes, como es el administrativo, lo que hace presumir exposición de todo el personal de los hospitales encuestados a la TBC. Otro aspecto a tener en cuenta es la edad promedio de los TS enfermos, superior a los 40 años y con escasa dispersión, un indicador de años de trabajo en contacto con la TBC sin adecuadas medidas de bioseguridad.
La confirmación bacteriológica en los TS enfermos fue superior a la media nacional (91.2% vs. 71%);⁶ solamente 4 pacientes hicieron tratamiento empírico de la TBC.
La mayor parte de los TS enfermos con TBC evolucionaron favorablemente, con buena adhesión al tratamiento (89.8% de éxitos terapéuticos vs. 75.1% que informó el Programa Nacional de TBC para 3 735 casos de TBC pulmonar bacilífera en el estudio de cohortes de 2002).²¹
La TBCMR ha sido posiblemente la mayor amenaza para los TS, dado su potencial mal pronóstico; justamente esta condición ha sido el desencadenante de la mayor preocupación de los TS a nivel gremial y de las autoridades sanitarias, lo que generó la aplicación de medidas de control de la diseminación intrahospitalaria de la enfermedad. La proporción de casos en los TS con esta forma de la enfermedad (8.1%) es preocupante, al compararla con la encuesta de multirresistencia 2003 (1.4%) del laboratorio de referencia de Micobacterias del ANLIS “Carlos G. Malbrán” (Dra. Lucía Barrera, comunicación personal). Asimismo, uno de los dos TS fallecidos fue por TBCMR.
La falta del control periódico (que es obligatorio por la ley laboral) de salud en los TS de los hospitales relevados es notoria. Solamente dos informaron hacerlo y uno de ellos comenzó recientemente con la aplicación de encuestas tuberculínicas en el personal de salud.
La epidemia de TBCMR asociada al sida en el Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz, de Buenos Aires (que no resultó sorteado para esta encuesta), creó la necesidad de implementar medidas de control de la transmisión nosocomial de la TBC por primera vez en el país. Estas incluyeron habitaciones de aislamiento, medios de diagnóstico rápido de multirresistencia, provisión de fármacos de segunda línea y protección respiratoria personal²² y sirvieron como base para su aplicación en otros centros de salud del país.
Independientemente de las medidas de bioseguridad, factores predisponentes para la TBC como la diabetes o la enfermedad HIV/sida, presentes en 16% de los TS con TBC, deberían motivar su exclusión de la asistencia de casos de TBC.
La investigación de la aplicación de medidas de control de la TBC evaluó la aplicación de medidas administrativas (demora en la baciloscopia), ambientales (internación de pacientes bacilíferos en habitaciones de aislamiento, ya sea con extracción forzada de aire o filtros HEPA) y de protección respiratoria personal (máscaras quirúrgicas para los pacientes y filtros N-95 para los TS). Ninguno de los 15 hospitales que respondieron a la encuesta informó una demora superior a los tres días en obtener el resultado de la baciloscopia del paciente internado.
Respecto de las medidas ambientales y de protección respiratoria personal, el espectro de resultados fue desde el hospital que no aplica ninguna, con internación de pacientes con TBC en salas generales y sin protección respiratoria del personal de salud, hasta cuatro instituciones que internan permanentemente sus casos en habitaciones de aislamiento y en los que se usa protección respiratoria con filtros N-95 para el personal de salud y máscaras quirúrgicas para los enfermos bacilíferos. La menor incidencia de TBC en TS en los hospitales que aplicaron medidas de bioseguridad (habitaciones de aislamiento con extracción forzada de aire o filtros HEPA + protección respiratoria personal con filtros N-95) fue estadísticamente significativa, como se aprecia en los resultados. Lamentablemente, en varias de las instituciones encuestadas las posibilidades de aislamiento se ven rebasadas en ocasiones por la cantidad de pacientes que deben forzosamente internar.
Otro aspecto a considerar respecto del aislamiento de los pacientes es que la legislación argentina no permite la restricción de la libertad del paciente bacilífero, lo cual lo habilita a deambular por el hospital si así lo desea, pese a las indicaciones en contrario del personal de salud y con las consecuencias imaginables. En 1993, la ciudad de Nueva York debió enmendar el código de salud para superar esta situación.²³ Siguiendo con el aspecto legislativo, a diferencia de España, en donde la TBC puede ser considerada una enfermedad profesional,²⁴ en la Argentina los TS enfermos suelen enfrentar dificultades para que se les reconozcan los aspectos legales-laborales de su enfermedad.
Los resultados de la encuesta nos permiten inferir que la transmisión nosocomial de TBC tuvo lugar en mayor o menor medida en todas las instituciones encuestadas; que la aplicación de las medidas de bioseguridad, aunque difícil en momentos por la cantidad de pacientes asistidos, genera una incidencia francamente inferior de TBC en los TS; por otra parte, pese a la preocupación del sector laboral de la salud ante la TBC, los controles periódicos son escasamente aplicados.
Aunque resulte estimulante que la Organización Panamericana de la Salud haya considerado a los TS implicados en la lucha antituberculosa como héroes sanitarios²⁵ hay que tener en cuenta que el derecho a la salud para todos también los incluye. La escasa o incompleta aplicación de medidas de control contra la diseminación aérea de la TBC en hospitales, así como la falta de un control de salud periódico vulneran este derecho. Es menester que los responsables de las políticas sanitarias y de la dirección y administración hospitalarias tengan en cuenta la aplicación efectiva de políticas de prevención de la transmisión de la TBC a los TS. Existen numerosas publicaciones referidas al tema,^5,26-28 con aplicaciones concretas y de un costo relativamente bajo muchas de ellas, por lo que este trabajo pretende resaltar la necesidad imperiosa de implementar, reforzar o reformular los programas de control de infecciones hospitalarias en los aspectos preventivos de la transmisión de la tuberculosis y el control periódico de los trabajadores de la salud.

* Grupo de Trabajo Argentino en Tuberculosis en Trabajadores de Salud: Raúl Alvarez (Programa de Tuberculosis, provincia de La Pampa), Beatriz Amigot (Programa de Tuberculosis, Rosario, provincia de Santa Fe), Cristina Chirico (Zona Sanitaria V, provincia de Buenos Aires), Alejandra Doval (Programa de Tuberculosis, provincia de Entre Ríos), Silvia Estrada (Programa de Tuberculosis, provincia de Jujuy), Miguel Feola (Hospital Durand, ciudad de Buenos Aires), Cristina Gaitán (Hospital Presidente Perón, Avellaneda, provincia de Buenos Aires), Claudio González (Hospital Ramos Mejía, Ciudad de Buenos Aires), Alejandra Guerra (Programa de Tuberculosis, provincia de Tierra del Fuego), Carlos Lotero (Programa de Tuberculosis, provincia del Chaco), María A. Martínez Cortizas (Hospital Fiorito, Avellaneda, provincia de Buenos Aires), Susana Nahabedian (Hospital Evita, Lanús, provincia de Buenos Aires), María C. Ortiz (Hospital Paroissien, La Matanza, provincia de Buenos Aires), Ana M. Putruele (Hospital de Clínicas General San Martín, ciudad de Buenos Aires), Sileny Wuelke (Programa de Tuberculosis, provincia de Río Negro).

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