Definición
La nefropatía diabética es la afectación renal secundaria a la hiperglucemia crónica, caracterizada anatomopatológicamente por un aumento del grosor de la membrana basal glomerular y por expansión mesangial, con formación de nódulos de Kimmelstiel-Wilson.
Clínicamente se diagnóstica mediante la determinación de la excreción de albúmina (EAU) en una muestra de orina, expresada en mg/g de creatinina (no es necesaria la recolección de orina de 24 horas). La clasificación es:
- Normalidad: < 30 mg/g.
- Nefropatía incipiente (microalbuminuria): 30-300 mg/g.
- Nefropatía establecida (macroalbuminuria): > 300 mg/g.
Los resultados anormales deben confirmarse en 2 de 3 muestras durante un período de 3 a 6 meses. Debe descartarse la infección urinaria.
La tasa de filtración glomerular (TFG) normal, expresada en ml/minuto • 1.73 m² de superficie corporal, es de 90-130. A nivel práctico se recomienda su cálculo mediante ecuaciones derivadas de la cifra de creatinina plasmática. La más fiable es la derivada del estudio Modified Diet in Renal Disease (MDRD), donde:



Aunque la EAU es la clave del diagnóstico de la nefropatía diabética, hasta un 30% de pacientes con diabetes tipo 2 y normoalbuminuria¹ pueden tener una TFG < 60 ml/min. Por ello es conveniente determinar simultáneamente la EAU y la TFG para la detección de nefropatía.

Importancia
La monitorización de la EAU es fundamental por dos motivos. En primer lugar, porque es un marcador de disfunción endotelial y de aumento de riesgo cardiovascular. La microalbuminuria duplica² el riesgo de morbimortalidad cardiovascular y la macroalbuminuria multiplica el riesgo³ por un factor de 3-4.
En nuestro estudio de cohortes, en el que se incluyeron 463 pacientes con diabetes tipo 2, la tasa de morbimortalidad cardiovascular fue de 24.6/1 000 pacientes-año entre los normoalbuminúricos, 56/1 000 entre los microalbuminúricos y 14.4/1 000 en los pacientes con macroalbuminuria;⁴ en el análisis multivariado la EAU fue el principal predictor de eventos vasculares, con un índice de riesgo (HR) de 1.9 para la microalbuminuria y un HR de 4.1 para la macroalbuminuria.
En segundo lugar, es un marcador de riesgo de evolución a enfermedad renal terminal. En la fase de microalbuminuria la TFG se mantiene estable, pero tras la aparición de macroalbuminuria se produce una declinación progresiva de la TFG, hasta llegar a la insuficiencia renal terminal. La pérdida de TFG es también en sí misma predictiva de aparición de eventos vasculares.⁵ Recientemente describimos en nuestra población que la disfunción renal leve es capaz de predecir la aparición de eventos cardiovasculares,⁶ por lo que enfatizamos la necesidad de monitorizar la función renal del paciente con diabetes tipo 2.
Debido a ello es conveniente el cribado sistemático de enfermedad coronaria⁷ ante un incremento de la EAU.

Historia natural
Está muy bien delimitada en la diabetes tipo 1, porque se conoce de forma precisa el momento del diagnóstico de la enfermedad.⁷ La tasa de incidencia de microalbuminuria es de 20-40/1 000 pacientes-año, a partir generalmente de los 5 años de evolución de la diabetes, con una incidencia acumulada a los 20-30 años de hasta un 50%. Entre 40% y 80% de los pacientes microalbuminúricos pueden progresar a proteinuria, lo que da una incidencia acumulada de nefropatía establecida de 15%-40% tras 20-30 años de evolución; no obstante, la fase de microalbuminuria es reversible, y en estudios recientes se describieron remisiones a normoalbuminuria en más de 50% de los pacientes.⁸ A partir de la aparición de proteinuria, sin tratamiento, la TFG desciende progresivamente a un ritmo de 12-15 ml/minuto y año. Esto se compara de modo claramente desfavorable con el descenso “fisiológico” esperable con la edad de 1 ml/minuto y año a partir de los 50 años de edad.
La historia natural en la diabetes tipo 2 es más confusa, ya que no se sabe con precisión el momento del diagnóstico de la diabetes y se trata de pacientes con mayor edad y mayor prevalencia de hipertensión arterial (HTA).
Recientemente se publicaron datos del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), con seguimiento de 10 años,⁹ que demuestran una tasa de progresión de 20-30/1 000 pacientes-año de un estadio al siguiente de nefropatía.

Diagnóstico
Detección sistemática: Debe hacerse desde el diagnóstico en la diabetes tipo 2 y a partir de los 5 años del diagnóstico en la diabetes tipo 1 (opcionalmente antes si hay mal control metabólico).⁷ Si la microalbuminuria es negativa, debe repetirse anualmente.
Diagnóstico diferencial: En estudios de biopsia hay una correlación aceptable entre la intensidad de las lesiones anatomopatológicas y las cifras de EAU y TFG. No obstante, puede haber solapamientos, con pacientes normoalbuminúricos que presentan ya lesiones avanzadas.
Las indicaciones de biopsia⁷ para descartar otras nefropatías son limitadas:
Diabetes tipo 1: Prácticamente todo diabético tipo 1 con nefropatía diabética tendrá algún grado de retinopatía. Por ello se planteará la realización de biopsia ante la aparición de proteinuria o deterioro rápido de la TFG en pacientes con evolución de la diabetes de < 10 años y sin retinopatía.
Diabetes tipo 2: En un 30% de los casos podemos encontrar proteinuria sin retinopatía. En estos casos, la probabilidad de encontrar nefropatía diabética o no diabética mediante biopsia es de aproximadamente 50%. El diagnóstico alternativo más frecuente es nefroesclerosis hipertensiva. Podría solicitarse una biopsia en presencia de proteinuria superior a 2 gramos en 24 horas en ausencia de retinopatía, ya que esta combinación alcanzaría un valor predictivo positivo de 94% para nefropatía no diabética.¹⁰
En 20% de los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente con afección vascular generalizada, puede haber estenosis de la arteria renal por aterosclerosis. Deberemos sospecharlo y confirmarlo con angioresonancia⁷ ante un incremento de creatinina superior al 50% al introducir inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina 2 (ARA2).

Factores de riesgo
Los factores de riesgo identificados en estudios epidemiológicos⁷ para aparición y progresión de la nefropatía se resumen en la tabla 1. Los más consistentes son la hiperglucemia (sobre todo en fases iniciales) y la hipertensión (en fases avanzadas). En pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria, la progresión de la enfermedad es mayor en presencia de retinopatía.¹⁰ El grado de proteinuria (sobre todo de más de 3 gramos en 24 horas) es un poderoso predictor de eventos vasculares¹¹ y de deterioro rápido de la TFG.¹²




Tratamiento
Los objetivos son reducir el riesgo de morbimortalidad cardiovascular y preservar la función renal.

Tratamiento de la hiperglucemia
Pasaje de normoalbuminuria a microalbuminuria: Hay evidencia contrastada en estudios de intervención en diabetes tipo 1¹³ y diabetes tipo 2¹⁴ de que el descenso de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) a menos de 7% frena la aparición de microalbuminuria, con reducciones de riesgo de un 30% a un 40%.
Progresión: También se describió la eficacia del control glucémico para evitar el paso de microalbuminura a macroalbuminuria.¹⁵ En un estudio con biopsia renal de pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía establecida, antes y 10 años después del trasplante de páncreas, se describió la reversibilidad de las lesiones¹⁶ mediante el mantenimiento de la euglucemia (HbA_1c < 6%).
Recomendación: Objetivo de HbA_1c < 7% (o menos, si es posible).

Tratamiento de la hipertensión
Pasaje de normoalbuminuria a microalbuminuria: En la diabetes tipo 1 suele haber presión arterial (PA) normal antes de la aparición de microalbuminuria; no obstante, con monitorización ambulatoria de presión arterial (MAPA), puede detectarse que una presión arterial sistólica (PAS) nocturna anormalmente elevada aumenta el riesgo de evolución a microalbuminuria.¹⁷ En la diabetes tipo 2, el UKPDS¹⁸ comunicó una reducción de riesgo de un 30% mediante un control de PA intensivo (144/82 mm Hg vs. 154/87 mm Hg).
Progresión: En pacientes con nefropatía establecida, la reducción de la presión arterial es la intervención más eficaz para lograr frenar la evolución a insuficiencia renal terminal. Independientemente del agente usado, el tratamiento hipotensivo puede conseguir enlentecer la declinación de la TFG hasta 6 ml/min y año (frente al esperado de 12-15 ml/min sin tratamiento). Respecto de cuál es la cifra óptima de PA para lograr máxima protección renal, en el estudio ABCD¹⁹ se aleatorizaron pacientes con diabetes tipo 2 a tratamiento intensivo versus moderado, con cifras de aproximadamente 130/80 mm Hg versus 140/85 mmHg; no hubo diferencias entre ambos grupos en el pasaje de microalbuminuria a macroalbuminuria o en la declinación de la TFG, pero los pacientes aleatorizados a tratamiento intensivo tuvieron menor mortalidad.
Recomendación: Objetivo de PA < 130/80 mm Hg.

Tratamiento con IECA o con ARA2
Pasaje de normoalbuminuria a microalbuminuria: En un estudio reciente (BENEDICT) se demostró, en pacientes con diabetes tipo 2 hipertensos,²⁰ que el tratamiento con trandolapril reduce en un 50% la incidencia de microalbuminuria: 17/1 000 pacientes-año versus 30/1 000 con placebo o verapamilo.
Progresión: También se comprobaron, en sujetos con diabetes tipo 1²¹ y tipo 2,²² reducciones de riesgo de casi un 70% de progresión de la microalbuminuria a proteinuria. En diabéticos tipo 1 y tipo 2 con nefropatía establecida, el tratamiento con IECA²³ y ARA2,^24-25 demostró un moderado efecto renoprotector adicional, a igualdad de control de la PA, de 1.5 ml/min y año. El efecto de los IECA y los ARA2 fue similar en el estudio DETAIL,²⁶ por lo que pueden usarse indistintamente.
Recomendación: Utilización de IECA o ARA 2 en todo paciente diabético tipo 1 o tipo 2 con aumento de la EAU, incluso si la PA es normal. Dados los resultados del estudio BENEDICT, puede ser razonable usarlos también como primer escalón del tratamiento hipotensivo en pacientes con normoalbuminuria.
No obstante, se debe tener en cuenta que es más importante conseguir los objetivos de PA < 130/80 mm Hg que el agente usado. Particularmente en los pacientes proteinúricos será necesario combinar 3 o 4 agentes en forma escalonada. La estrategia propuesta es:
1) IECA o ARA2;
2) diurético: tiazida (TFG > 30 ml/min) o furosemida (TFG < 30 ml/min o hiperpotasemia), puede ser necesario administrar furosemida en dosis altas y divididas para lograr un efecto hipotensor adecuado;
3) betabloqueante: especialmente indicado ante cardiopatía isquémica, puede darse preferencia al carvedilol por ser metabólicamente neutro;
4) Antagonista del calcio: aunque los no dihidropiridínicos pueden tener mayor efecto antiproteinúrico, su efecto cronotrópico negativo puede ser perjudicial en pacientes tratados con betabloqueantes. Por ello en general se usan más los dihidropiridínicos de larga acción, como amlodipina y felodipina;
5) hay datos de que puede aumentarse la eficacia antiproteinúrica mediante un bloqueo más completo del sistema renina-angiotensina. En pacientes con nefropatía no diabética, el estudio COOPERATE²⁷ demostró que la combinación de IECA + ARA2 fue más eficaz que ambos agentes por separado para prevenir el deterioro de la función renal; en pacientes diabéticos los datos son aun escasos pero prometedores.²⁸ Podría plantearse la administración conjunta de ambos agentes en pacientes con falta de respuesta de reducción de la proteinuria con sólo uno de ellos.
Más preliminar es la posible utilidad de la adición de espirolactona (25 mg/día) a pacientes con aumento de los niveles de aldosterona tras la instauración de tratamiento con IECA.²⁹ Aunque parece un tratamiento eficaz y seguro es pronto todavía para hacer recomendaciones sobre su utilización.

Tratamiento hipolipemiante
Los datos acerca del efecto del tratamiento hipolipemiante sobre la afección renal son limitados. En un metaanálisis³⁰ se concluyó que el tratamiento hipolipemiante podía conferir un efecto protector de la declinación de la TFG de 2 ml/min y año. No obstante, dadas las contundentes evidencias de la reducción del riesgo vascular con estatinas³¹ y considerando el gran riesgo absoluto de los pacientes con nefropatía, puede decirse que prácticamente todo paciente diabético con nefropatía precisa tratamiento hipolipemiante. En nuestra población de pacientes con diabetes tipo 2 hemos constatado que los pacientes con microalbuminuria tenían un riesgo vascular semejante al de pacientes con enfermedad cardiovascular establecida,³² considerados de muy alto riesgo en las últimas guías del National Cholesterol Education Program (NCEP).³³
Recomendación: Objetivo para el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) < 100 mg/dl (considerar LDLc < 70 mg/dl, dada la frecuente coexistencia en estos pacientes de macroangiopatía clínica o subclínica y su alto riego de eventos vasculares).

Suspensión del hábito de fumar

Tratamiento de la anemia
Se recomienda comenzar eritropoyetina cuando la hemoglobina es < 11 g/dl, con el objetivo de lograr 12-13 g/dl.

Uso de ácido acetil salicílico
La antiagregación en pacientes con diabetes es probablemente un tema en evolución. El estudio CAPRIE,³⁴ en pacientes de prevención secundaria, demostró que la disminución de riesgo del 13% en pacientes diabéticos aleatorizados a clopidogrel versus ácido acetil salicílico (AAS) era significativa dado su elevado riesgo absoluto.
Aunque en la actualidad la recomendación de la American Diabetes Association (ADA), con nivel de evidencia A, es el uso de AAS en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular (prevención secundaria) o diabetes y algún factor de riesgo adicional (prevención primaria) si no hay contraindicaciones, deja abierta la posibilidad de la administración de clopidogrel en subgrupos de pacientes con muy alto riesgo.³⁵

Tratamiento dietético
Aunque el tratamiento con una dieta baja en proteínas puede tener cierto efecto beneficioso sobre la declinación de la TFG (aproximadamente preservación de 0.5 ml/minuto y año), dado el riesgo de desnutrición de pacientes con insuficiencia renal crónica sólo se recomienda restricción moderada del consumo proteico (0.8 g/kg/día).

Conclusión
Según las recomendaciones de la ADA, hay nivel de evidencia A para recomendar en pacientes con nefropatía: optimización del control de la glucosa, optimización del control de la PA y uso de IECA o ARA2.³⁵
Como es evidente, deben implementarse simultáneamente todas las medidas anteriores, ya que lo más eficaz es un abordaje multifactorial, como demostró el estudio STENO,³⁶ en él se consiguió reducir el riesgo de eventos vasculares y de evolución a macroalbuminuria en más de un 50%-60% en pacientes con microalbuminuria mediante el control agresivo de todos los factores de riesgo vascular, similar al propuesto.
Como conclusión podemos decir que la nefropatía diabética es una situación de alto riesgo que requiere una actuación simultánea y agresiva sobre todos los factores de riesgo vascular.

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El síndrome aspirativo recurrente (SAR) y el reflujo gastroesofágico (RGE) asociados o no producen enfermedades respiratorias crónicas o recurrentes, que son mucho más frecuentes de lo que se cree y además son difíciles de diagnosticar puesto que tienen una clínica muy variable y no existen criterios diagnósticos específicos. El reflejo laríngeo, el reflejo de la tos, el aclaramiento mucociliar y la acción de los macrófagos alveolares son los principales mecanismos protectores ante las aspiraciones recurrentes, y cuando éstos fallan se produce el paso del contenido oral o esofagogástrico a las vías aéreas produciendo síntomas y signos diversos. La aspiración con efecto directo sobre la vía aérea y el mecanismo reflejo por afectación del esófago inferior o de la vía aérea con estímulo de diversos receptores son los mecanismos de producción de enfermedad respiratoria en el RGE. Además, se puede favorecer el reflujo en enfermos con patología respiratoria crónica por la hiperinsuflación debido al aplanamiento diafragmático y cambios en la presión intraabdominal o por la fisioterapia respiratoria o la medicación (teofilinas).Estos procesos pueden presentarse en niños sin enfermedad previa, prematuros, lactantes con patología subyacente tipo displasia broncopulmonar, cardiopatía congénita o fístula traqueoesofágica o enfermos neurológicos o neuromusculares, al igual que en individuos con otros factores predisponentes que analizaremos más adelante. Es necesario, por lo tanto, diseñar un protocolo diagnóstico perfectamente estandarizado que minimice las importantes secuelas que en muchas ocasiones producen las microaspiraciones repetidas y el RGE en el aparato respiratorio y que impida la realización de pruebas diagnósticas excesivas.

Manifestaciones clínicas
En el síndrome aspirativo recurrente las manifestaciones clínicas dependerán de la patología subyacente que predisponga a aspiración (tabla 1). Dichas manifestaciones pueden estar producidas por alteración de los mecanismos protectores, por la recurrencia de la aspiración, y por la cantidad y características de la sustancia aspirada. Es importante reseñar que la clínica es a veces silente y en otros casos se favorece la hiperreactividad bronquial y síntomas y signos de obstrucción bronquial crónica.

Tabla 1. Causas predisponentes para el síndrome aspirativo recurrente.
Causas anatómicas- Deformidades faciales- Fisura palatina- Hendidura laríngea- Fístula traqueoesofágica- Anillo vascular- Afección esofágica (acalasia, esclerodermia, dermatomiositis)- Reflujo gastroesofágico Causas mecánicas- Traqueotomía- Sonda nasoentérica- Tubo endotraqueal- Tumores
Causas neurológicas- Coma- Parálisis cerebral- Aumento de la presión intracaneal - Hidrocefalia- Disautonomía- Prematuridad (causa neurológica madurativa)
Enfermedades neuromusculares- Alteraciones deglutorias (inmadurez, secundaria)- Distrofia muscular- Enfermedad de Werdnig-Hoffmann- Miastenia gravis- Síndrome de Guillain-Barré- Parálisis de cuerdas vocales
Otras- Traumatismos en vía aérea- Higiene oral deficiente- Senectud

Diagnóstico
El diagnóstico de RGE es fácil, pero no ocurre lo mismo con el diagnóstico del síndrome aspirativo recurrente.Además, aun cuando diagnostiquemos una u otra entidad puede ser difícil relacionar microaspiración y afección respiratoria o demostrar que el RGE es la causa de la sintomatología respiratoria de nuestro paciente. Por ello, antes de considerar el RGE o el SAR como causa de neumonías de repetición u otra enfermedad respiratoria es necesario descartar anomalías anatómicas, aspiración por alteración en la deglución, presencia de cuerpo extraño, fibrosis quística o inmunodeficiencias. Las pruebas diagnósticas pueden tener baja sensibilidad, ya que pueden no detectar aspiración en el momento en que se hace la prueba, aunque el fenómeno aspirativo exista en realidad. Además puede haber también baja especificidad. En muchas ocasiones la prueba positiva no implica que la microaspiración sea la causa de la enfermedad pulmonar o que el RGE sea la causa de la aspiración o de la clínica respiratoria. Es difícil por lo tanto diferenciar alteraciones en la deglución, microaspiraciones y RGE, ya que todas ellas pueden ser independientes y la presencia de una no implica la existencia de alguna de las otras. Además, como ya se comentó previamente, la presencia de alguna de ellas no indica que la afección respiratoria sea su causa. Antes de hacer diferentes pruebas complementarias es necesaria la realización de una historia clínica exhaustiva y bien dirigida, aunque existen autores que opinan que la historia clínica es poco fiable para la aproximación diagnóstica a este tipo de enfermedades, sobre todo en el caso de RGE y aspiración silente.²¹ No obstante, en primer lugar se deben reseñar los factores predisponentes, si éstos existen; detallar los síntomas principales y su relación con la alimentación y la deglución (anatomía, función motora y sensorial) o con la postura; dificultad al succionar o al tragar; presencia de atragantamiento, vómitos, regurgitaciones, dolor abdominal o irritabilidad en el lactante; existencia de epigastralgia o disfagia en el niño mayor, o asociación a sintomatología respiratoria como presencia de tos y sibilancias sobre todo con el decúbito o por la noche. La presencia de tos crónica nos debe hacer pensar sobre todo en asma, goteo posnasal y RGE con microaspiración (reflujo) o sin microaspiración (reflejo).²² Es de interés recordar que la tos no puede utilizarse como signo clínico de aspiración en el prematuro, ya que el reflejo puede estar ausente a esa edad. La exploración clínica evalúa las vías respiratoria y digestiva altas, la presencia o no del reflejo nauseoso ante la estimulación, y la existencia de aumento de saliva y secreciones. La exploración del aparato respiratorio variará dependiendo de la sintomatología y patología subyacentes. Las pruebas complementarias a realizar dependerán de la sospecha clínica y es preciso reseñar el beneficio de unas u otras en relación con su sensibilidad y especificidad.
Radiografía de tórax: puede presentar patrones radiológicos muy diversos o ser normal hasta en 14% de casos; en los enfermos neurológicos predomina la afección de bases y segmento posterior de lóbulo superior derecho.
TAC de tórax: habitualmente es innecesaria esta prueba de imagen, salvo en el caso de sospecha de neumonía lipoidea o para ver las lesiones que han podido producir aspiraciones repetidas, que contrastan en muchas ocasiones con la radiología convencional sin gran afección.
Tránsito gastrointestinal superior: es una prueba poco sensible para detectar aspiración y RGE, ya que existen muchos falsos negativos en relación con el tiempo corto de exploración. Es además poco específica, con aumento de falsos positivos al existir reflujos fisiológicos que no producen patología. Sí es, en cambio, fundamental para detectar alteraciones anatómicas y para estudios previos a cirugía.²³ Es importante resaltar por lo tanto que la observación de aspiración durante el estudio esofagogástrico no debe ser considerada diagnóstica de síndrome aspirativo recurrente, es importante valorar el contexto clínico y los resultados de otras pruebas complementarias. Gammagrafía con tecnecio^* (milk scan): es una prueba excesivamente costosa y poco sensible, aunque más que el esofagograma, para aspiración y RGE, ya que su negatividad no excluye la presencia de patología. La variación que existe en la sensibilidad es debida a la variabilidad en las técnicas y al tipo de población estudiada. La especificidad es algo más elevada para el diagnóstico de RGE en comparación con la medición del pH. Es útil para medir el vaciado gástrico, aunque no detecta anomalías anatómicas.^2,23
Medición del pH de 12-24 h: es una técnica válida y sensible para el diagnóstico de reflujo ácido (sensibilidad: 92%), pero no para aspiración recurrente. La especificidad para detectar RGE es baja (69%) ya que detecta episodios en pacientes sin enfermedad. Puede tener baja reproducibilidad, que se debe tener en cuenta al interpretar los resultados.²⁴ La ausencia de reflujo no descarta aspiración, aunque su presencia no implica síndrome aspirativo en sí. El RGE puede también causar neumonías de repetición con pH normal; en estos casos hay que descartar síndrome aspirativo recurrente mediante fibrobroncoscopia con LBA y evaluación del índice de macrófagos alveolares, gammagrafía y estudio de los mecanismos deglutorios.²³ La adición de monitorización del pH faríngeo o esofágico alto a los parámetros de medición del pH habitual no mejora el diagnóstico de aspiración, según opinión de un grupo de expertos,²³ aunque en ciertos casos de afección de la deglución por alteración neurológica de la coordinación orofaríngea pueden ser de gran utilidad.²⁵ La medición del pH está indicada en pacientes con asma persistente sin síntomas de reflujo en los que se sospecha que la terapia antirreflujo puede ser beneficiosa, como ocurre en enfermos seleccionados con neumonías de repetición, asma nocturno más de una vez por semana, o asma que no responde a tratamiento o que precisa altas dosis de corticoides inhalados o necesita uso frecuente de corticoides orales, o asma a la que no se le puede retirar la medicación.²³ Para la valoración del reflujo no ácido se puede utilizar la impedancia eléctrica intraluminal.²⁶
Esofagoscopia con biopsia: tiene alta sensibilidad y especificidad para detectar RGE pero no para la detección de síndrome aspirativo. Existe escasa correlación entre la apariencia endoscópica y el estudio histológico, por lo que siempre se debe realizar biopsia.²³
Estudio de la deglución por videofluoroscopia (fases oral, faríngea y esofágica)²⁵ o evaluación de la deglución por laringoscopia:²⁷ es una técnica sensible para aspiración y muy importante para dirigir la terapéutica. Se recomienda videofluoroscopia continua y uso de intensificador de imagen para visualizar claramente la anatomía y funcionalidad de la vía aérea superior, y así evitar la posibilidad de subestimar o perder episodios de incoordinación o disfunción de la deglución (aspiración nasofaríngea o laríngea). Se pueden usar diferentes texturas de contraste, muy apropiadas para dirigir el tratamiento. Esta es una prueba valiosa para evaluar los mecanismos protectores de la vía aérea, especialmente en enfermos neurológicos, aunque su papel exacto aún debe determinarse. Para llevarla a cabo adecuadamente es precisa la colaboración multidisciplinaria de radiólogo, especialista en terapia ocupacional y logopeda. La utilización de la visualización directa durante la ingestión y deglución permite ver la sustancia aspirada o evaluar la respuesta aductora de la laringe ante un estímulo de presión controlada sobre el pliegue aritenoepiglótico y zona transicional faringe-laringe, permitiendo de esta forma la selección de pacientes de riesgo.²⁸
Presencia de macrófagos con grasa en lavado broncoalveolar: el porcentaje de macrófagos llenos de lípidos y la tasación de la cantidad de lípidos en su interior (índice o puntuación sobre el contenido de lípidos de los macrófagos alveolares) puede detectar enfermos con síndrome aspirativo recurrente con una sensibilidad de 0.69 y una especificidad de 0.79. Para algunos autores estos resultados positivos en el índice descrito, sugestivos de síndrome aspirativo recurrente, no se correlacionan con la clínica ni con las pruebas complementarias (tránsito, gammagrafía, estudio de la deglución o medición del pH). No se diagnosticó aspiración en pacientes con crecimiento normal, desarrollo neurológico normal e índice < 86.²⁹ Para otros grupos la sensibilidad llega al 100% y la especificidad fue de 57% en estudios hechos sobre 100 macrófagos alveolares.³⁰ En un estudio realizado por Ahrens y cols. en niños el índice semicuantitativo se hizo sobre 900 macrófagos procedentes de LBA con grados 0 a 4 y una puntuación máxima de 3 600; consideraron que una puntuación > 200 era muy sugestiva de aspiración, mientras que la puntuación < 200 no excluía la aspiración ya que ésta dependía del tiempo pasado desde dicha aspiración. A más elevada puntuación, existía más probabilidad de aspiración.³¹ No obstante, siguen existiendo problemas entre controles sanos con índice alterado, enfermos con otra enfermedad pulmonar con aumento de macrófagos cargados de lípidos y los pacientes con SAR. Además, si es positivo, no se pude asegurar si la aspiración es por RGE o por alteración en la deglución, por lo que se deben evaluar otros factores en la anamnesis, exploración clínica o pruebas complementarias. Existe aumento de macrófagos alveolares cargados de lípidos en la neumonía lipoidea endógena e infusión intravenosa de lípidos; en enfermos con quimioterapia y enfermedad injerto contra huésped, proteinosis alveolar, bronquiolitis obliterante; neumonía lipídica endógena en relación con obstrucción bronquial crónica, cáncer, inhalación de polvo orgánico y embolismo graso. Es pues una prueba muy sensible pero poco específica.El adecuado procesado y la tinción de la muestra son muy importantes, así como la definición clara de los diferentes grados de contenido lipídico del macrófago alveolar sin dejar en el olvido su alto grado de subjetividad, con el consecuente error al definir los resultados.³²
Terapia empírica: un ensayo terapéutico es útil para determinar si el RGE o el síndrome aspirativo son causantes de la sintomatología. No ha sido validado como prueba diagnóstica aunque se usa con mucha frecuencia.

Conclusión
Podemos deducir, por lo tanto, que el diagnóstico de síndrome aspirativo recurrente o de reflujo gastroesofágico es a veces muy difícil de realizar y a lo más que podemos llegar en ocasiones es a demostrar que hay aspiración o reflujo y que las manifestaciones respiratorias podrían ser causadas por estas entidades.

El autor no manifiesta “conflictos de interés”.

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Introducción
El parvovirus humano B19 (PVH B19) fue descubierto accidentalmente por Cossart y col. en 1974, en Inglaterra, mientras realizaban un tamizaje para el virus de hepatitis B,¹ en muestras de sangre de donantes asintomáticos. Posteriormente se demostró que se trataba de un virus perteneciente a la familia Parvoviridae.
Actualmente, el PVH B19 se asocia con diversas manifestaciones clínicas como eritema infeccioso (EI), en niños; síndromes reumáticos, en adultos,² e hidropesía fetal, en embarazadas.³ Las manifestaciones más graves de la infección están asociadas con crisis aplásicas transitorias en pacientes con trastornos hematológicos (anemia falciforme, hemolítica, esferocitosis, etc.)⁴ y con anemia crónica causada por la infección persistente de PVH B19, en pacientes inmunocomprometidos (síndrome de Nezelof, portadores del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), receptores de trasplante, pacientes en tratamiento con quimioterapia, etc.).

Presentaciones clínicas y diagnóstico
Eritema infeccioso
Comúnmente denominado “quinta enfermedad”, el EI es la presentación más frecuentemente asociada con la infección, suele aparecer en los primeros años de vida, por lo que muchas veces se confunde con otras infecciones –principalmente rubéola y sarampión y, en menor proporción, con las ocasionadas por enterovirus y con dengue. Los síntomas que preceden el eritema son inespecíficos e incluyen: fiebre, malestar, mialgias, cefaleas, prurito, manifestaciones respiratorias y gastrointestinales.⁵ El eritema maculopapular aparece con posterioridad a la fase virémica, con erupción en cara, tronco y extremidades. La erupción usualmente se resuelve dentro de 1 a 2 semanas, pero en ocasiones puede reaparecer más tarde, por una estimulación no específica, como cambios en la temperatura, estrés.
Este tipo de presentación clínica en general se produce por contacto con secreciones de vías respiratorias de individuos infectados, en fase virémica, diseminadas en el ambiente, lo que en ocasiones cuasa brotes exantemáticos y epidemias.
En el laboratorio se estudió un brote exantemático ocurrido en la localidad de Banderaló, situado en el partido de General Villegas, al noroeste de la provincia de Buenos Aires, con una población de 1 400 habitantes.⁶ El brote afectó a 21 personas con edades de 3 a 48 años, que concurrían o se relacionaban con el único establecimiento escolar de la localidad, uqe cuenta con jardín de infantes y donde se imparte instrucción primaria y secundaria.
Las manifestaciones clínicas observadas fueron: exantema y, en algunos casos, fiebre, astenia, artralgia y mialgia. Se investigó la presencia de anticuerpos específicos de clase IgM contra rubéola y sarampión, con resultado negativo en todos los casos.
La determinación de anticuerpos IgM contra PVH B19 por ensayo inmunoenzimático fue positiva en un 90.5% de los pacientes, en tanto que la viremia, evaluada mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR)^7,8 se detectó en un 66.7%.
Los resultados obtenidos señalaron al PVH B19 como el agente etiológico del brote y confirmaron la circulación del virus en la Argentina.
El estudio demostró que la PCR puede ser aplicable al estudio de casos recidivantes y para detectar focos transmisores. Se destacó la necesidad de la inclusión del diagnóstico diferencial de PVH B19 en la vigilancia de patologías virícas exantemáticas.

Hidropesía fetal
En mujeres embarazadas, la infección por PVH B19 puede causar hidropesía fetal no inmune. Durante la infección materna por este agente viral, la infección fetal se produce en aproximadamente 30% de los casos y la muerte fetal tiene lugar entre el 2% y el 9%.⁹
En el feto hay una alta proporción de células en división, especialmente de órganos fetales hematopoyéticos, como el hígado, que son el blanco para la replicación de PVH B19.
El feto y los neonatos están protegidos en forma parcial por la transferencia pasiva de IgG materna, pero la respuesta inmune del feto suele ser deficiente: por la inmadurez de sus barreras naturales, por la disminución en número y función de los neutrófilos, las células natural killer, la baja producción de citoquinas y los niveles de complemento reducidos. Sin embargo, la infección en el feto también puede resolver espontáneamente, sin complicaciones posteriores para el bebé.
Los efectos teratogénicos relacionados con la infección congénita por PVH B19 son raros, se comunicaron algunos casos de niños que presentaron aplasia de células rojas congénita, deterioro neurológico grave con atrofia cerebral, reducción del tallo cerebral y masa cerebelar, y calcificación en varias áreas del cerebro.^10,11
En nuestro país se carecía de datos acerca de esta infección en las mujeres embarazadas; a partir de 1998 comenzamos a estudiar las pacientes que presentaban hidropesía fetal no inmune, detectada por ecografía durante los controles del embarazo y a aquellas con exantema, con el objetivo de determinar en este grupo de pacientes la infección por PVH B19 y su evolución durante el embarazo.¹² En ambos casos las pacientes provenían principalmente de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires y de la provincia de Buenos Aires.
Se analizaron 22 pacientes con tiempos de gestación desde 7 hasta 35 semanas, 17 con hidropesía fetal y 5 con exantema. Las muestras procesadas fueron: suero materno y del recién nacido (RN), líquido amniótico, vellosidades coriónicas y biopsia de hígado y pulmón del recién nacido.
Los análisis realizados fueron la determinación de los anticuerpos IgM e IgG específicos y el ácido desoxirribonucleico (ADN) viral por PCR y por la reacción en cadena de la polimerasa anidada (n-PCR) para PVH B19.
De las 17 pacientes con hidropesía resultaron 5 (29.4%) positivas para PVH B19 y de las 5 embarazadas que presentaban exantema 1 (20%) resultó positiva.
En los casos estudiados la manifestación clínica más frecuente de la infección fue la hidropesía fetal (17/22) y en este grupo se registraron los casos de pérdida fetal y muerte del recién nacido.
Estos resultados nos permitieron concluir, en forma preliminar, que el porcentaje de pacientes que resultaron positivos para PVH B19 en esta población en estudio es semejante al aportado por los datos internacionales (27%).^13-15 Aunque en la literatura se describen algunos casos aislados de teratogénesis, no se detectaron en el grupo estudiado.
Estos hallazgos demostraron la necesidad de realizar un diagnóstico de certeza de PVH B19 de las pacientes en las que se observó hidropesía fetal no inmune, controlar su evolución clínica y de laboratorio y, en los casos de exantema, realizar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades exantemáticas. Asimismo, la identificación de PVH B19 permite al médico obstetra la implementación del tratamiento adecuado en los casos de riesgo de aborto o muerte fetal.
Actualmente las pacientes que presentan hidropesía fetal son estudiadas en nuestro laboratorio siguiendo un algoritmo que parte de la elaboración de una historia clínica establecida, que el médico tratante completa en base a la anamnesis, el examen físico y los estudios complementarios: inmunlógicos, ecográficos, citogenéticos, etc. Posteriormente, según la evaluación de los antecedentes, se realizan las pruebas para el diagnóstico de PVH B19 y citomegalovirus, agentes virales que causan hidropesía fetal con mayor frecuencia. Para estas pruebas se utiliza como muestra de elección suero, líquido amniótico o ambos, que son procesadas utilizando las técnicas serológicas (anticuerpos específicos IgM e IgG) y de biología molecular (ADN viral).

Crisis aplásica transitoria
La infección lítica de eritroblastos por PVH B19 en la médula ósea suprime la eritropoyesis. En pacientes inmunocompetentes, esto resulta en una débil disminución de la concentración de hemoglobina, lo cual no produce manifestaciones clínicas; sin embargo, en personas con una supervivencia corta de las células rojas (anemia falciforme, hemolítica, esferocitosis, talasemias, deficiencias de piruvato quinasa y otras), se produce una caída marcada de la concentración de hemoglobina, los niveles descienden a 4 g/dl y requieren hospitalización. La crisis aplásica transitoria (CAT) se observa en pacientes con desórdenes hematológicos de base que se infectan con PVH B19 y se caracteriza por una grave anemia hipoproliferativa en la que los reticulocitos, en general, están ausentes en sangre periférica.¹⁶ Los estudios de médula ósea muestran un descenso selectivo de precursores eritroides y a veces pueden observarse pronormoblastos gigantes. En el Laboratorio de Infecciones Virales Cóngenitas y Perinatales detectamos un caso atípico de una paciente adulta inmunocompetente, sin trastornos hematológicos de base, infectada con PVH B19 que presentó una CAT.¹⁷
Esta presentación clínica es frecuente en niños; éste es un grupo muy susceptible a la infección y, en general, el eritema no suele presentarse durante la CAT.
La CAT corresponde a la primera fase o fase virémica de la infección, y la producción de anticuerpos específicos, a la segunda fase, en la que se manifiesta el exantema. Por tal motivo el diagnóstico de certeza se realiza por medio de la detección del ADN viral específico utilizando la PCR; en general, en estos casos la determinación de anticuerpos específicos es insuficiente.

Otros síndromes relacionados
Existen síndromes clínicos menos frecuentemente asociados con la infección por PVH B19, entre ellos se incluyen la púrpura trombocitopénica idiopática, linfoadenopatiás y linfoadenitis necrotizante crónica, hepatitis, manifestaciones neurológicas, enfermedades reumáticas, artritis reumatoidea, artritis juvenil idiopática, vasculitis).¹⁸

Epidemiología
La infección por PVH B19 está distribuida en todo el mundo, por lo que puede surgir en forma de epidemias, brotes en escuelas o entre el personal de salud. En los países desarrollados la seroprevalencia en niños de 1 a 5 años oscila entre 5% y 15%; en donantes de sangre es mayor de 85%. En las regiones de climas templados, se producen brotes en la comunidad durante el final del invierno y el inicio de la primavera, con una marcada variabilidad anual. La tasa de ataque secundaria intrafamiliar en individuos susceptibles en contacto con pacientes con CAT o EI es del 50%.
En nuestro país lo datos epidemiológicos de las diferentes infecciones son escasos, durante la última década se mejoraron sustancialmente las tasas de notificación en algunas infecciones, en el caso de las causadas por PVH B19 los datos continúan siendo insuficientes.
Recientemente iniciamos un estudio multicéntrico de seroprevalencia en la provincia de Formosa. En su etapa inicial se procesaron 154 muestras de suero de personas de todas las edades, residentes en la capital y el interior de la provincia, que comprenden dos grupos poblacionales: a) 115 individuos aborígenes (49 tobas y 66 wichís) y b) 39 individuos no aborígenes (criollos).¹⁹
De los 154 sueros analizados, 94 (61%) resultaron positivos y se distribuyeron del siguiente modo: tobas 36 (38.3%), criollos 32 (34%), wichís 26 (27.7%). Del primer análisis surgió: una baja prevalencia de la infección, especialmente en la etnia wichí (pertenecientes a la localidad de El Potrillo, habitada exclusivamente por aborígenes) y una mayor circulación del virus en la ciudad de Formosa, entre criollos y tobas. Consideramos que debido al alto número de personas susceptibles de estas poblaciones cualquier modificación en el comportamiento migratorio (sobre todo en las alejadas de la ciudad), afectaría al grupo de mujeres en edad fértil, ya que la infección por PVH B19 puede producir hidropesía o pérdida fetal. Cabe destacar que éstos son resultados preliminares y que en base a la prevalencia hallada en los aborígenes y el tamaño de la muestra, se ampliará el estudio a las comunidades aborígenes de la provincia de Formosa, y que en otras provincias del país se iniciarán estudios de estas características con el objetivo de contribuir al conocimiento de la distribución de la infección por PVH B19.
En el Servicio de Infecciones Virales Congénitas, Perinatales y de Transmisión Sexual del Departamento de Virología del ANLIS-INEI “Carlos G. Malbrán” se realiza el diagnóstico diferencial de este agente en todas sus presentaciones clínicas, utilizando distintas técnicas diagnósticas, así como se mantienen líneas de investigación en el tema y se brinda una capacitación continua a través de cursos y conferencias.²⁰ Estas actividades están centralizadas en aportar conocimientos acerca de la infección por PVH B19 en nuestra región y de este modo, con la información ordenada y oportuna, colaborar en la planificación de las actividades de salud pública en nuestro país.

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