Expertos Invitados

	Volumen 14, Número 5, Agosto 2007

Expertos Invitados

La deteccion de Streptococcus agalactiae en Embarazadas Mejora la Prevencion de Sepsis Neonatal Temprana

Columnista Experto de SIIC
Dr. Jordi Bosch Mestres

Médico Consultor del Servicio de Microbiología. Microbiología de las infecciones perinatales., Barcelona, España

Introducción
Streptococcus agalactiae o estreptococo betahemolítico del grupo B (EGB) se convirtió en las décadas de 1970 a 1980 en el principal causante de la sepsis y meningitis neonatal temprana (SNT).^1,2 La infección se producía principalmente en recién nacidos prematuros hijos de madres con factores de riesgo, aunque no era infrecuente que afectara a recién nacidos a término sin factores de riesgo.^3,4
En 1983, Boyer demostró la posibilidad de prevenir la infección administrando profilaxis antibiótica intraparto (PAI) a las gestantes portadoras vaginales de EGB.^5,6 La adopción de medidas de profilaxis en estas pacientes fue controvertida hasta la publicación, en 1996, de las recomendaciones de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC).⁷
Nuestro hospital, ante el incremento de los casos de SNT por EGB decidió en 1989 iniciar un programa de prevención de estas infecciones basado en la detección de las gestantes portadoras de EGB y la consiguiente administración de PAI en estas pacientes.⁸
Los resultados que presentamos a continuación son los obtenidos en los últimos estudios que realizamos sobre los medios de cultivo para la detección de EGB y la eficacia de nuestro programa de prevención.

Material y métodos
Detección de EGB en la mujer gestante
Entre marzo de 2002 y agosto de 2005 se recibieron en el Laboratorio de Microbiología de nuestro hospital 5 670 hisopados vagino-rectales de mujeres embarazadas para cultivo selectivo de EGB.
La muestra fue obtenida por el obstetra, mediante el mismo hisopo, primero de la vagina y después del recto de la gestante. El hisopo se introdujo en medio de transporte de Amies y se remitió al Laboratorio para su procesamiento. La toma se realizó a las 35-37 semanas de gestación, excepto en los casos de amenaza de parto prematuro o de amniorrexis pretérmino, en que se obtuvo en el momento del ingreso de la paciente en el hospital.
El cultivo se realizó en media placa de New GBS Medium (MAIM, España) y en un tubo con 2 ml de caldo selectivo: caldo Todd-Hewitt (Oxoid, Gran Bretaña) con 5% de suero de caballo (Biomérieux, Francia) y 15 μg/ml de amikacina (Normon, España). Las placas de New GBS Medium se incubaron en una jarra con atmósfera anaerobia, y se efectuó su lectura a las 24 y 48 horas de incubación, para detectar la presencia de colonias de color naranja específicas de EGB. Si a las 24 horas de incubación no se detectaba crecimiento de EGB, se procedía a la resiembra de 10 mcl del caldo selectivo en media placa de agar sangre con ácido nalidíxico y colistina (AS-ANC, Biomérieux, Francia), que era incubada en atmósfera aerobia con un 5% de CO₂ durante 24 horas. Si se observaba la presencia de colonias betahemolíticas sugestivas de EGB, se realizaba una prueba de aglutinación con látex mediante el reactivo Slidex Strep B (Biomérieux, Francia).
Los resultados obtenidos se compararon con los observados en anteriores trabajos realizados en nuestro hospital.

Eficacia de la profilaxis antibiótica intraparto
Las gestantes portadoras de EGB recibían, en el momento del ingreso en nuestro hospital con dinámica uterina o rotura de membranas, profilaxis con penicilina (o ampicilina) intravenosa (clindamicina o eritromicina en caso de alergia a la penicilina). Ante la sospecha de infección intramniótica, de fiebre intraparto > 38ºC, de amniorrexis pretérmino o de parto prematuro (< 37 semanas de gestación), la paciente recibía ampicilina y gentamicina intravenosas, y en caso de amniorrexis prolongada (> 18 horas) a término (> 37 semanas) la paciente recibía amoxicilina-clavulánico intravenoso (clindamicina y gentamicina en caso de alergia a la penicilina).
Se realizó el diagnóstico de sepsis o meningitis neonatal temprana (SNT) ante la presencia de un recién nacido con clínica y analítica sugestivas de infección y hemocultivo o cultivo de líquido cefalorraquídeo (LCR) o ambos positivos para EGB durante las primeras 72 horas de vida.
Se analizaron todos los casos de SNT detectados en nuestro hospital desde 1985 a 2004, estudiando la incidencia de esta infección en los distintos períodos de tiempo.

Resultados
Detección de EGB en la mujer gestante
De los 5 670 hisopados vagino-rectales, resultaron positivos para EGB 1 028 (18.1%). En 904 casos (87.9%) se observó crecimiento en la placa de New GBS Medium: el crecimiento fue considerado muy abundante (> 100 colonias) en 453 casos (44.1%), abundante (25-100 colonias) en 249 casos (24.2%) y escaso (< 25 colonias) en 202 casos (19.6%). En 124 casos (12.1%) la presencia de EGB se detectó solamente en la resiembra del caldo selectivo, el cultivo en placa fue negativo.
En la Tabla 1 se comparan los resultados obtenidos en el presente estudio con los observados en estudios previos publicados por nuestro hospital.

Tabla 1. Casos de SNP-EGB (entre 1989 y 2004) en función del cultivo materno, la profilaxis intraparto y el origen (interno o externo) del paciente.

En 1989-1990, estudiamos exclusivamente la colonización vaginal por EGB mediante cultivo en placa de AS-ANC, obtuvimos un porcentaje de portadoras vaginales de EGB del 6.9%.⁸ En 1991-1994, utilizando el mismo método, el porcentaje de portadoras vaginales de EGB fue del 9.4%.⁹
En 1996-1997, estudiamos la colonización vaginal por EGB mediante el cultivo en placa de AS-ANC y en un medio selectivo disco-caldo (2 ml de caldo Müeller-Hinton con 5% de suero de caballo y 15 μg/ml de amikacina, concentración obtenida al añadir un disco de antibiograma de 30 μg de amikacina al caldo); detectamos un 13% de portadoras vaginales de EGB; el medio selectivo disco-caldo nos permitía detectar un 3.1% adicional de portadoras.¹⁰
En 1997-2000, el estudio se realizó de forma similar, mediante el cultivo en placa de AS-ANC y en caldo selectivo Todd-Hewitt (2 ml de caldo con 5% de suero de caballo y 15 μg/ml de amikacina), detectándose un 14.2% de portadoras vaginales de EGB.¹¹

Figura 1. Porcentaje de portadoras de EGB detectadas en los distintos años y en función de la muestra y el medio de cultivo utilizados.
V: vaginal R: rectal VR: vagino-rectal TH: Todd-Hewitt GBS: New GBS medium AS-ANC: agar sangre con ácido nalidíxico y colistina.

En el año 2001 probamos la eficacia del medio de Granada, junto con el AS-ANC y el caldo selectivo Todd-Hewitt, y estudiamos la colonización vaginal y rectal mediante el empleo de dos hisopos distintos. El porcentaje de colonización por EGB fue del 13.9% para la toma vaginal y del 16.2% considerando ambas tomas, vaginal y rectal. El medio de Granada nos permitía obtener un resultado positivo en menos de 24 horas en la mayoría de las pacientes portadoras, especialmente cuando procesábamos ambas muestras, vaginal y rectal.¹²

Eficacia de la profilaxis antibiótica intraparto
Los casos de SNT por EGB diagnosticados en nuestro hospital entre 1985 y 2004 y su incidencia en los distintos períodos se exponen en la Figura 2.

Figura 2. Número de pacientes con SNP por EGB entre 1985 y 2004 (divididos por cuatrienios): internos (nacidos en nuestro hospital) y externos (procedentes de otros hospitales).

Entre 1985 y 1988 se diagnosticaron 16 casos de SNT por EGB, 14 de ellos nacidos en nuestro centro, con una incidencia de 1.51 por 1 000 recién nacidos vivos (RNV). Durante estos años no existía ningún programa de prevención de la infección.
En 1989-1990, iniciamos el programa de detección de la colonización vaginal por EGB a las 28 semanas de gestación y posterior administración de PAI con ampicilina a las gestantes portadoras. El porcentaje de gestantes portadoras que recibieron PAI fue 78.7%. Durante ese período diagnosticamos 13 casos de SNT por EGB, 9 de ellos nacidos en nuestro centro, con una incidencia de 1.89 por 1 000 RNV.⁸
En 1991-1994, seguimos con el programa de prevención, retrasando el cultivo vaginal de EGB hasta las 32 semanas de gestación. El porcentaje de gestantes portadoras que recibieron profilaxis antibiótica intraparto fue de 93.5%. Durante ese período diagnosticamos 16 casos de SNT por EGB, 7 de ellos nacidos en nuestro centro, con una incidencia de 0.82 por 1 000 RNV.⁹
En 1995-1996 los resultados obtenidos fueron similares, diagnosticándose 10 casos de SNT por EGB, 3 de ellos nacidos en nuestro centro, con una incidencia de 0.84 por 1 000 RNV.
En 1997-2000, tras la introducción del caldo selectivo para EGB y al realizar el cultivo vaginal a las 35-37 semanas de gestación, detectamos 9 casos de SNT por EGB, sólo 2 de ellos nacidos en nuestro centro, por lo que la incidencia disminuyó hasta 0.26 por 1 000 RNV.
En 2001-2004, tras la introducción del estudio de la colonización vaginal y rectal, observamos 7 casos de SNT por EGB, 2 de ellos nacidos en nuestro centro, con lo que la incidencia descendió a 0.13 por 1 000 RNV.
Al estudiar los pacientes con SNT por EGB nacidos en nuestro hospital desde 1989, observamos lo siguiente:
a) en 5 casos no se realizó el cultivo para EGB en la madre: 3 casos en el primer período (1989-1990), en que el cumplimiento del protocolo fue bajo, y 2 más en el último (2001-2004), ambos en gestantes que ingresaron con parto prematuro y fiebre intraparto.
b) en 13 casos el cultivo selectivo para EGB fue negativo: 12 casos entre 1989 y 1996, cuando sólo se realizaba el estudio de la colonización vaginal mediante el cultivo en AS-ANC, 1 caso cuando se realizaba el estudio de la colonización vaginal mediante el cultivo en caldo selectivo (1997-2000) y ningún caso a partir del año 2000, cuando ya se realizaba el estudio de la colonización vaginal y rectal.
c) en 2 casos en los primeros períodos (1989-1994), el cultivo selectivo para EGB fue positivo, pero no se administró PAI.
d) en 3 casos el cultivo selectivo para EGB fue positivo y se administró PAI: una madre alérgica a penicilina recibió profilaxis con clindamicina y su hijo presentó meningitis; otra madre presentaba fiebre intraparto, y la tercera recibió la profilaxis sólo 15 minutos antes del parto.

Discusión
Streptococcus agalactiae (EGB) se convirtió en la primera causa de SNT en las décadas de 1970 y 1980, superando a otros microorganismos que históricamente habían sido la causa principal de esta infección, como Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus o Escherichia coli y otras enterobacterias.^1,2
Además, el EGB estaba también implicado en casos de sepsis neonatal tardía (entre los 4 y los 28 días de vida) y de diversas infecciones en la gestante, principalmente urinarias, intraamniótica, endometritis e infección de la herida quirúrgica puerperal.^13,14
Los estudios de Boyer demostraron la posibilidad de prevenir la SNT por EGB mediante la administración de PAI a las gestantes portadoras,^5,6 y la mayor incidencia de SNT por EGB en los hijos de gestantes que presentaban factores de riesgo: fiebre intraparto (> 37.5ºC), parto prematuro (< 37 semanas) y amniorrexis prolongada (> 18 horas).³
El incremento de los casos de SNT por EGB y los estudios de Boyer y otros autores motivaron la aparición de dos estrategias distintas de prevención: la del American College of Obstetrics and Gynaecologists, que preconizaba la administración de PAI en todas las pacientes que presentaran alguno de los factores de riesgo (fiebre intraparto, parto prematuro o amniorrexis prolongada),¹⁵ y la de la American Academy of Pediatrics, que preconizaba la detección de la colonización vaginal por EGB durante el tercer trimestre de gestación y la administración de PAI sólo a las gestantes colonizadas por EGB que además presentaran alguno de estos factores de riesgo.¹⁶
Una tercera opción, preconizada por otros autores y que es la que iniciamos en nuestro hospital, consideraba conveniente, por dos motivos, estudiar la colonización por EGB en toda gestante y administrar PAI a toda portadora, presentara o no factores de riesgo.¹⁷ Por un lado, administrar PAI solamente a las gestantes que, portadoras de EGB o no, presentaran algún factor de riesgo, excluía de su beneficio a los hijos de las pacientes sin factores de riesgo, que a pesar de tener menos probabilidades de infección constituían un grupo numéricamente importante. Por otro lado, conocer que una gestante era portadora de EGB y esperar a administrarle la PAI hasta que presentara fiebre intraparto o amniorrexis prolongada, implicaba una mayor exposición a la infección.
En 1996, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) apostaban ya por dos estrategias claramente diferenciadas: la administración de PAI a toda gestante portadora de EGB, independientemente de que presentara factores de riesgo o no, o bien su administración a todas las gestantes con factores de riesgo, sin previo estudio de la colonización por EGB.⁷
Aunque los estudios de Boyer sobre colonización vaginal por EGB se habían realizado ya empleando un caldo de cultivo selectivo,¹⁸ la detección de EGB en la vagina de la gestante se realizaba mediante diversos medios de cultivo. Unos eran medios en placa no selectivos, como agar sangre,¹⁹ o moderadamente selectivos, como agar sangre con ácido nalidíxico y colistina,¹⁰ o neomicina.²⁰ Otros empleaban caldos no selectivos de enriquecimiento, como el caldo de tioglicolato,²¹ o selectivos, como el Todd-Hewwit con amikacina,¹⁰ o con ácido nalidíxico y gentamicina.^22,23
Algunos autores intentaron la detección rápida de EGB mediante la tinción de Gram del exudado vaginal,²⁴ de escasa fiabilidad, o con técnicas de detección de antígeno como aglutinación de látex y coaglutinación, que se aplicaban directamente a la muestra vaginal²⁵ o previa incubación en un caldo selectivo.²⁶ La poca sensibilidad de estas técnicas, que sólo detectaban colonizaciones muy intensas, hizo que se probaran técnicas de enzimoinmunoensayo y de OIA,^27-29 que no aumentaron de forma clara la sensibilidad y fueron finalmente desaconsejadas.
En la mayoría de los estudios se puso de manifiesto que la utilización de un caldo de enriquecimiento selectivo incrementaba los porcentajes de aislamiento de EGB y finalmente ésta fue la técnica de referencia.^22,23,30
En los años ’80 y ’90 se diseñaron nuevos medios de cultivo selectivos para EGB, como el Islam 31, el GBS medium 32 y el de Granada 33, medios en que las colonias de EGB presentan un color naranja característico que las diferencia del resto de los microorganismos. La facilidad en su lectura, el hecho de obtener resultados positivos en menos de 24 horas en muchas pacientes (un día antes que si se utiliza el caldo selectivo con posterior resiembra en placa) y su sensibilidad, mayor que los medios de agar sangre con antibióticos aunque menor que el caldo selectivo, motivaron que sean usados ampliamente,^34-35 solos o en combinación con un caldo de enriquecimiento selectivo.
El empleo de técnicas de biología molecular para la detección de EGB se inició a finales de los ’90 y demostró una buena sensibilidad.³⁶
Aunque solamente la colonización vaginal en la madre puede ocasionar la colonización del recién nacido, intraútero o a su paso por el canal del parto, y su posterior infección, la posibilidad de que la colonización rectal por EGB pueda conllevar finalmente la colonización vaginal, motivó que la mayoría de autores recomienden la práctica simultánea de cultivo vaginal y rectal para detectar EGB en las embarazadas.^22-23 El empleo de dos hisopos distintos, vaginal y rectal, supone duplicar las muestras a procesar por el laboratorio, sin que la colonización en una u otra zona implique una conducta distinta en cuanto a la administración de PAI. Por este motivo, en nuestro centro se adoptó desde finales del 2002 el empleo de una sola toma vagino-rectal.
Entre 1989 y 1996, la cifra de portadoras de EGB detectadas mediante el cultivo vaginal en AS-ANC en nuestro hospital osciló entre el 6.9% y el 9.4%. Durante esos años diagnosticamos 12 casos de SNT por EGB en gestantes con cultivo vaginal negativo para EGB. La baja sensibilidad del medio de cultivo utilizado o el hecho de que estos cultivos se realizaran a las 28 o 32 semanas de gestación fueron sin duda los que motivaron que durante esos años la incidencia de la infección permaneciera elevada, aunque descendió de 1.89 por 1 000 RNV de 1989-1990 a 0.82-0.84 por 1 000 RNV del resto del período. Sin embargo, y desde 1991, el número de pacientes nacidos en nuestro hospital (internos) con SNT por EGB fue menor que el de pacientes con SNT por EGB remitidos desde otros hospitales (externos).⁹
Los resultados de nuestra política de prevención mejoraron claramente a partir de 1997, gracias a la introducción del cultivo vaginal en caldo selectivo y, a partir del 2001, del estudio de la colonización vaginal y rectal, observando una incidencia de SNT por EGB de 0.26 y 0.13 casos por 1 000 RNV. Durante estos años, el número de pacientes con SNT por EGB nacidos en otros centros y remitidos a nuestro hospital seguía siendo considerable.
Las nuevas recomendaciones de los CDC del año 2002 preconizaban ya de forma clara la detección de la colonización vagino-rectal por EGB en toda embarazada y la administración de PAI a toda gestante portadora de EGB, a las pacientes con fiebre intraparto o parto prematuro y a aquellas gestantes con factores de riesgo en las que no se hubiera estudiado la colonización por EGB.³⁰
Fruto de estas recomendaciones, las políticas de prevención de la SNT por EGB lograron buenos resultados de forma progresiva allí donde se han implementado.^37-40
Prueba de ello son los estudios multicéntricos realizados en Barcelona (España) en los que también participó nuestro hospital. Así, en 1994, en que solo una parte de los 10 hospitales del grupo de estudio tenían implementadas políticas de prevención, la incidencia de la SNT por EGB fue de 1.92 casos por 1 000 RNV, cifra que fue disminuyendo progresivamente hasta alcanzar los 0.29 casos por 1 000 RNV en 1999, manteniéndose entre 1999 y 2003 con cifras de 0.26 a 0.37 por 1 000 RNV.^41-42 Estos y otros trabajos,⁴³ influyeron para que diversas sociedades científicas en España^44-45 recomendaran en 1998 la adopción de medidas de prevención de la SNT por EGB basadas en la administración de PAI a las gestantes portadoras de EGB.

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INCREMENTO DEL RIESGO DE FRACTURAS EN PACIENTES CON DIABETES

Columnista Experto de SIIC
Dr. Peter Vestergaard

Senior registrar. Calcium metabolism, endocrinology., Aarhus, Dinamarca

Introducción
La diabetes mellitus (DBT) se asocia con una reducción de la densidad mineral ósea (DMO) que conduce a osteoporosis e incremento¹ del riesgo de fracturas.² La patogenia es compleja³ y existen diferencias entre la DBT tipo 1 (DBT1) y la DBT tipo 2 (DBT2).³
La DBT se produce en presencia de una marcada alteración del equilibrio entre la secreción de insulina y la resistencia a la insulina (RI) (necesidad de insulina). Esto conduce a incremento del nivel de glucemia, que es la principal característica de la enfermedad. Por tanto, la DBT puede presentarse tanto con secreción de insulina reducida como aumentada. En breves conceptos, la DBT1 se caracteriza por pérdida de la producción endógena de insulina, mientras que la DBT2 se caracteriza por secreción de insulina inferior al requerimiento de insulina. Generalmente la RI está aumentada debido a la obesidad y la secreción de insulina se encuentra frecuentemente aumentada pero no a un nivel adecuado para los requerimientos. En estadios tardíos la secreción de insulina puede disminuir debido a la lesión de los islotes con células beta.
La patogenia de la osteoporosis y las fracturas en pacientes con DBT puede entonces relacionarse con:
1) El nivel aumentado de glucosa sanguínea y sus consecuencias metabólicas.
2) La alteración de la secreción de insulina.
3) Las complicaciones de la DBT (nefropatía, neuropatía retinopatía, arterioesclerosis, etc.).
La DBT se vincula con disminución de la DMO y aumento del riesgo de fracturas. El incremento del riesgo de fracturas puede relacionarse con la disminución de la DMO, pero también con un riesgo aumentado de caídas, por ejemplo, debido a deterioro de la visión (tanto por cambios agudos de la visión asociados con variaciones de la glucemia –lo que altera la refracción en la lente– pero también debido a retinopatía), neuropatía y episodios de hipoglucemia.
Esta revisión incluye una discusión de los diferentes factores patogénicos, el cambio de la DMO y la modificación del patrón de fracturas en pacientes con DBT1 y DBT2.

Patogenia de los cambios en el metabolismo óseo
La patogenia del metabolismo óseo alterado en la DBT se relaciona con:
1) Balance negativo de calcio
a. Aumento de la excreción urinaria de calcio^1,4
b. Alteración de la absorción intestinal de calcio³
2) Alteraciones del metabolismo de la vitamina D,^5,6 en particular en pacientes con enfermedad renal⁷
3) Cambios en la síntesis y secreción de insulina⁸ e IGF⁹
4) Complicaciones de la DBT
a. Nefropatía con alteración del metabolismo del calcio, fósforo y vitamina D⁵
b. Neuropatía y microangiopatía¹⁰
c. Arteriosclerosis con reducción del aporte sanguíneo a los huesos.¹¹ También puede contribuir a la pérdida de hueso la alteración de la función endotelial¹²
5) Alteración de la glucosilación debido al nivel elevado de glucosa con cambios en el recambio óseo¹³
6) Alteración del peso corporal y obesidad, que conducen a alteraciones de los niveles séricos de estradiol.

Balance negativo de calcio
En pacientes con DBT1 se demostró un aumento de la excreción de calcio urinario.¹ La reducción de contenido mineral óseo en estos pacientes parece corresponder al exceso de excreción de calcio urinario.¹ El exceso del calcio excretado en orina se correlaciona con los niveles de glucemia y de glucosuria.¹ El aumento de la excreción de calcio por orina se relaciona con la diuresis osmótica inducida por la glucosuria y con cambios en la hemodinamia renal debido al exceso de prostaglandinas.⁴ Con la normalización de la glucemia disminuye la excreción urinaria de calcio,⁴ lo que podría indicar que la hiperglucemia, y la glucosuria resultante, es responsable de la pérdida de hueso a través del riñón.
Estos cambios en la excreción urinaria de calcio deberían ser iguales, en teoría, en la DBT1 y en la DBT2 con iguales niveles de glucemia y glucosuria.
La absorción intestinal de calcio en pacientes con DBT es tema de debate. Los estudios en animales señalan una disminución de la absorción,¹⁴ mientras que los resultados en seres humanos muestran que la absorción de calcio es normal¹⁵ o incluso está aumentada.¹⁶

Alteraciones en el metabolismo de la vitamina D
Diversos estudios han sugerido alteraciones del metabolismo de la vitamina D con una disminución de los metabolitos de la 24,25-dihidroxi-vitamina D.¹⁷
La obesidad en pacientes con DBT2 también puede contribuir a los bajos niveles de 1,25-dihidroxi-vitamina D, ya que las vitaminas liposolubles tienden a encontrarse bajas en los pacientes con elevada grasa corporal.¹⁸
En los pacientes con nefropatía diabética, el metabolismo de la vitamina D está alterado, así como el metabolismo del calcio y del fósforo. La excreción de fósforo es menor que la normal, lo que conduce a hiperfosfatemia, lo que a su vez deriva en hipocalcemia debido a la unión del calcio con el fósforo. La hipocalcemia induce hiperparatiroidismo secundario, que aumenta la resorción ósea. La elevación del fósforo también altera la mineralización ósea junto con las toxinas urémicas. La función renal disminuida conduce a disminución de la actividad alfa-1-hidroxilasa con disminución de la formación de 1,25-dihidroxi-vitamina D, que contribuye a la hipocalcemia y al hiperparatiroidismo secundario.

Alteraciones en los niveles de la hormona paratiroidea
A pesar de los factores que promueven el hiperparatiroidismo secundario, como el déficit de vitamina D y el incremento del riesgo de disminución de la función renal, se sugirió la existencia de hipoparatiroidismo funcional en estos pacientes,¹⁹ lo que podría contribuir a la disminución de la reabsorción de calcio en los riñones y a un bajo recambio óseo.

Cambios en los niveles de insulina y del factor de crecimiento símil insulina
La insulina y el factor de crecimiento símil insulina (IGF) son hormonas anabólicas. En personas normales los niveles séricos de insulina presentan correlación positiva con la DMO.²⁰ El IGF tipo 1 (IGF-1) sérico se asocia positivamente con la DMO de la columna y del antebrazo, independientemente del índice de masa corporal (IMC).²¹ Los niveles séricos de IGF son inferiores en pacientes con DBT1 que en controles sanos y en pacientes con DBT2. Esto puede indicar diferentes mecanismos patogénicos implicados en la pérdida de hueso en DBT1 y DBT2, ya que los pacientes con DBT1 son insulinopénicos y presentan niveles de IGF-1 reducidos, mientras que los pacientes con DBT2 suelen tener hiperinsulinemia y no presentan niveles reducidos de IGF-1. El IGF-1 está implicado en la pérdida de hueso relacionada con la edad en sujetos normales,²¹ que conduce a osteoporosis tipo II (osteoporosis senil) con predominio de fracturas a nivel de la cadera.²² Si los trastornos de la insulina e IGF fueran los únicos responsables de la osteoporosis en pacientes con DBT1 y DBT2 debería esperarse un exceso de fracturas de cadera en pacientes con DBT1 pero no en aquellos con DBT2. Como se demuestra más adelante, los pacientes con DBT1 de hecho presentan un marcado incremento del riesgo de fractura de cadera, pero los pacientes con DBT2 también presentan incremento del riesgo de fracturas de cadera. Las diferencias en los niveles de insulina e IGF-1 podrían por tanto no ser los únicos factores para explicar las diferencias en el patrón de fracturas.

Complicaciones de la diabetes
Nefropatía con alteración del metabolismo del calcio, fósforo y vitamina D: Véase más arriba, donde se habla de metabolismo de la vitamina D.
Microangiopatía, neuropatía y retinopatía: Los pacientes con DBT1 y neuropatía presentan menor DMO en la columna, fémur y antebrazo.¹⁰ La disminución de la DMO puede deberse a reducción de la carga en la extremidad afectada por la neuropatía, como se observa en pacientes con lesión de la médula espinal.²³ No obstante, la disminución de la DMO también fue vista en sitios no afectados en forma directa por la carga de la extremidad inferior, como la columna y el antebrazo.¹⁰ La pérdida de mineral óseo en pacientes con neuropatía puede entonces estar relacionada con un proceso más general que involucra la microangiopatía, implicada en la patogenia de la neuropatía y retinopatía. Otros autores informaron disminución de la DMO en pacientes con microangiopatía,^24,25 aunque no todos los autores comunicaron una disminución del contenido de mineral óseo con complicaciones microvasculares como la retinopatía.²⁶ La disminución de la DMO en la nefropatía, además de asociarse con alteraciones en los niveles de calcio, fósforo y parathormona, puede vincularse con microangiopatía.²⁷ El mecanismo exacto por el que la microangiopatía afecta al mineral óseo no está claro en detalle.

Ateroesclerosis y alteración de la función endotelial
Además de la microangiopatía mencionada más arriba, la macroangiopatía con ateroesclerosis puede también comprometer el flujo sanguíneo hacia las extremidades y, por tanto, los huesos.¹¹ Los pacientes con DBT están más predispuestos a la aterosclerosis que la población general y esto también puede contribuir a la disminución de la DMO. La función endotelial también ha sido relacionada con la DMO¹² y los pacientes con DBT pueden presentar alteraciones de la función endotelial.

Alteración de la glucosilación debido al elevado nivel de glucosa con modificación del recambio óseo
El nivel elevado de glucemia puede conducir a alteraciones de la glucosilación de varias proteínas y otros compuestos como la hemoglobina glucosilada (HbA_1c). Esto puede también afectar procesos vitales para el recambio óseo como la glucosilación del colágeno óseo,⁵ que conduce a disminución de la fuerza del colágeno, y por lo tanto del hueso, y resorción y formación ósea anormales.^13,28-35 Estos productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) y su receptor (RAGE) pueden estar implicados en la aparición de aterosclerosis y microangiopatía diabética.¹³ La interacción AGE-RAGE activa el factor nuclear kappa B (NF-κB), que interactúa con citoquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión, todos los cuales pueden contribuir a la osteoporosis. La glucación puede reducir el entrecruzamiento del colágeno y por tanto reducir la mineralización y la competencia biomecánica ósea.²⁸ También interactúa con el funcionamiento de los osteoblastos y así reduce la formación de hueso.²⁹

Alteración del peso corporal y obesidad que conducen a alteraciones de los niveles séricos de estradiol
En la población general, un IMC aumentado se asocia con disminución del riesgo de fracturas.³⁶ Los sujetos con DBT1 suelen presentar peso normal o aun bajo peso, mientras que los sujetos con DBT2 suelen ser obesos. En teoría, esto debería implicar un IMC reducido y un incremento del riesgo de fractura en pacientes con DBT1 y un IMC aumentado y una reducción del riesgo de fractura en pacientes con DBT2. En la población general, gran parte de la modificación del riesgo de fractura asociado con elevado IMC se relaciona con una DMO aumentada,³⁶ por lo que luego del ajuste para DMO, la disminución en el riesgo de fractura con IMC creciente está ausente para un IMC > 25 kg/m².
La disminución del riesgo de fractura con IMC creciente ha sido relacionada con cambios en los niveles de estradiol,^37,38 que tienden a ser superiores en los pacientes obesos debido a la producción de estrógenos por el tejido adiposo.

Modificaciones de la DMO
DBT1: Existe consenso general respecto de la tendencia a menor DMO en la cadera, columna y antebrazo en pacientes con DBT1.^{1,3,10,24,39-43} Como se mencionó antes, las complicaciones de la DBT1 tienden a aumentar el déficit de la DMO.^10,24
En niños en crecimiento, la adquisición de la DMO tiende a ser más baja que lo esperado, con reducción del pico de masa ósea.⁴¹
Todos estos resultados concuerdan con la disminución esperada de la DMO por los factores fisiopatológicos mencionados arriba.
DBT2: Existe acuerdo general sobre una DMO normal a aumentada en pacientes con DBT2.^3,43-52
El incremento observado puede estar relacionado con el mayor peso corporal, pero contradice los efectos negativos de los niveles de glucemia, metabolismo de la vitamina D, complicaciones de la DBT, etc., ya mencionados.

Cambios en el patrón de fractura
DBT1: La mayoría de los estudios señalan un incremento del riesgo de fracturas^2,53,54 en relación con una DMO reducida e incremento del riesgo de caídas debido a alteraciones de la visión e hipoglucemia.^2,55 Se demostró incremento del riesgo de fracturas (OR = 1.30, IC 95%: 1.16-1.46) luego del ajuste para factores de confusión como el empleo de insulina.²
Se informó un riesgo relativo de fracturas de cadera de 6.9 (IC 95%: 2.2-21.6) luego del ajuste para la edad, IMC y hábito de fumar,⁵³ y de 12.25, IC 95%: 5.05-29.7 luego del ajuste multivariado.⁵⁴ Un estudio que consideró el empleo de insulina junto con las complicaciones diabéticas y la comorbilidad como enfermedad cardiovascular mostró un riesgo relativo de fracturas de cadera algo inferior: 1.7, IC 95%: 1.31-2.21.²
Respecto de las fracturas de antebrazo, no se informó incremento del riesgo de fractura, mientras que parece observarse un incremento del riesgo de fracturas de columna (OR = 2.48, IC 95%: 1.33-4.62)² luego del ajuste para el empleo de insulina y otros factores de confusión.
El aumento del riesgo de fractura de cadera fue mucho mayor en pacientes con DBT1 con complicaciones (RR = 17.4 con complicaciones oculares frente a 4.1 sin complicaciones oculares, RR = 31.6 con complicaciones renales frente a 4.5 sin complicaciones renales, RR = 32.6 con neuropatía frente a 4.6 sin neuropatía, RR = 28.6 con complicaciones cardiovasculares frente a 6.6 sin complicaciones cardiovasculares).
Pareciera entonces que parte del aumento del riesgo de fractura observado en la DBT1 podría estar relacionado con comorbilidades como enfermedad cardiovascular y cerebrovascular y complicaciones de la DBT (retinopatía, nefropatía, neuropatía) más que con la DBT per se. El empleo de insulina también parece contrarrestar algo del incremento del riesgo de fractura.²
DBT2: La mayoría de los estudios mostraron un incremento del riesgo de fracturas.^{2,53,54,56,57}
El incremento del riesgo de fractura se demostró para las fracturas de cadera⁵⁸ y de antebrazo,² mientras que no resulta claro lo que ocurre con las fracturas vertebrales.² Debe enfatizarse que no todos los estudios pudieron mostrar incremento del riesgo de fractura en pacientes con DBT2.^{44,53,54,59,60}
El incremento del riesgo de fracturas contrasta con el incremento de la DMO y se especula con que las diferencias en la biomecánica ósea³ inducidas por la hiperglucemia pueden ser las responsables. Por otro lado, los factores no esqueléticos como las caídas también pueden ser responsables de este incremento del riesgo de fractura,⁶¹ y pueden quizá predominar sobre el efecto de la DMO en la DBT2.
Tanto en la DBT1 como en la DBT2, el riesgo de fractura es más elevado en sujetos con complicaciones como deterioro de la visión⁶² y nefropatía⁷ que en los pacientes sin dichas complicaciones. Como los pacientes con DBT2 pueden presentar complicaciones de la diabetes en contraste con los pacientes con DBT1, la frecuencia y gravedad de las complicaciones de la DBT2 pueden tal vez ser superiores que en la DBT1, y esto podría explicar parte de la diferencia en el patrón de fractura a pesar de una DMO algo mayor. Además, la DMO más elevada en combinación con las complicaciones puede explicar por qué el riesgo relativo de fractura es aparentemente menor en la DBT2 que en la DBT1.

Efectos del tratamiento
El tratamiento con insulina mejora la excreción incrementada de calcio por orina⁴ y de este modo contrarresta el equilibrio negativo de calcio. El tratamiento con insulina se asocia con una reducción significativa limítrofe del riesgo de fractura, mientras que el tratamiento con metformina y sulfonilureas se asocia con reducción significativa del riesgo de fractura.² La interpretación de esto puede ser que la medicación antidiabética revierte los efectos perjudiciales de la diabetes. El potencial para reducir fracturas sólo pudo ser demostrado en sitios óseos donde se observó un incremento del riesgo de fractura, pero no en todos los huesos (antebrazo) donde no se observó incremento del riesgo relativo de fractura.² La razón por la que no hubo reducción significativa del riesgo de fractura con insulina podría ser que la insulina se emplea principalmente en DBT1 que se asocia con insulinopenia absoluta, mientras que en la DBT2, la secreción de insulina todavía está presente. Podría por tanto ocurrir que en la DBT1 el tratamiento con insulina puede no ser completamente capaz de lograr normoinsulinemia. En contraste, en la DBT2 la euglucemia puede alcanzarse mediante el tratamiento con drogas antidiabéticas orales en presencia de secreción de insulina.
También se planteó la hipótesis de que la metformina podría intervenir en la prevención de la glucosilación anormal del colágeno óseo y de este modo prevenir la reducción en la competencia biomecánica del hueso.¹³

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DIFERENCIAS SEGUN EL SEXO EN PACIENTES CON TRAUMATISMO DE CRANEO

Columnista Experta de SIIC
Dra. Shameran Slewa-Younan

Post-Doctoral Research Fellow. Brain Injury Rehabilitation Medicine., Sydney, Australia

Introducción
Se calcula que en todo el mundo 430 de cada 100 000 personas sufren un traumatismo craneoencefálico (TCE). Esto representa una incidencia anual mayor que la del cáncer de mama, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), la esclerosis múltiple (EM) y la lesión medular combinadas.¹ Además, aunque cualquier persona puede sufrir un TCE, es más frecuente entre las de 20 a 30 años. En consecuencia, su incidencia es máxima entre quienes se encuentran en la flor de la vida, y coincide con importantes acontecimientos como la finalización de la educación, el desarrollo de sus carreras y el establecimiento de sus familias. No es sorprendente entonces que los costos económicos y sociales del TCE puedan ser sustanciales dado que este tipo de lesión crea una discapacidad que dura toda la vida.²
Uno de los factores más importantes que median la incidencia del TCE es el sexo de un paciente. Algunos informes epidemiológicos indican que los hombres tienen mayor representación entre los pacientes con TCE menores de 65 años, mientras que este patrón se invierte en entre quienes superan esa edad.³ Tradicionalmente no se ha examinado si el sexo de un paciente puede ser un factor que desempeñe algún papel en el pronóstico posterior al TCE. Sin embargo, a medida que los científicos obtienen un mayor conocimiento del cerebro humano sano y conocen mejor las similitudes y las diferencias que existen entre hombres y mujeres, la investigación sobre el pronóstico del TCE ha comenzado a tener en cuenta la influencia potencial que puede desempeñar el sexo de un paciente en la determinación de su pronóstico.⁴ En efecto, en las últimas décadas, los adelantos en las tecnologías de neuroimágenes condujeron a mejorar el conocimiento de las diferencias estructurales y funcionales del encéfalo según el sexo.

Diferencias de la estructura encefálica según el sexo
En relación con la neuroanatomía, los científicos comunicaron una diferencia según el sexo en el tamaño de muchas áreas corticales y subcorticales. Por ejemplo, se informó que en relación con el volumen encefálico total algunas partes de la corteza frontal y del sistema límbico parecen ser mayores en las mujeres, mientras que partes de la corteza parietal como la amígdala son más grandes en los hombres.^5-7 Otra estructura que muestra diferencias según el sexo es el cuerpo calloso, y hay pruebas crecientes de que la rodilla del cuerpo calloso es más voluminosa en las mujeres.^8-10 También se comunicaron diferencias anatómicas según el sexo a nivel celular. A partir de muestras obtenidas post mortem, se informó que de las seis capas presentes en la corteza, dos muestran más neuronas por unidad de volumen en las mujeres que en los hombres.¹¹

Diferencias de la función encefálica según el sexo
También se informaron diferencias en la función encefálica según el sexo. Algunos de los hallazgos más sólidos comunicados incluyen diferencias en el lenguaje, las habilidades visuoespaciales y matemáticas, además de la lateralización de las distintas modalidades funcionales. Algunos estudios mostraron que las mujeres superan constantemente a los hombres en las pruebas de capacidad verbal general, la formación de palabras a partir de letras (anagramas) y la calidad de producción de la palabra.¹² Por otra parte, los hombres sobresalen en las tareas visuoespaciales, como alinear un varilla vertical, discriminación derecha-izquierda, desincrustación de figuras, rotaciones mentales y localización de puntos.¹³ Tal vez relacionadas con su mejores habilidades visuoespaciales, las diferencias en el rendimiento matemático, a favor de los hombres,^14,15 sólo comienzan a surgir en la universidad, lo que coincide con la introducción de una matemática con mayor base espacial.¹⁴ Con el uso de tecnologías para obtener imágenes encefálicas, la idea de una mayor asimetría encefálica en los hombres es cada vez más sólida. Por ejemplo, mediante la tomografía por emisión de positrones, Gur y Gur¹⁶ demostraron que si bien el flujo sanguíneo es un 15% mayor en las mujeres, los hombres mostraban un patrón más regionalizado. Asimismo, Shaywitz y col.,¹⁷ a partir de un estudio por resonancia magnética funcional, informaron una diferencia clara según el sexo en la organización funcional cerebral del lenguaje. Durante las tareas fonológicas (formación de rimas), la activación cerebral se lateralizaba hacia la circunvolución frontal inferior izquierda en los hombres, mientras que las mujeres mostraban un patrón más difuso que afectaba tanto la circunvolución frontal inferior izquierda como derecha.

Investigación de las diferencias en el pronóstico del TCE según el sexo
Si se tienen en cuenta las diferencias según el sexo observadas en el cerebro; es posible sugerir que el sexo podría desempeñar un papel importante en la respuesta del cerebro a la lesión. No obstante, a pesar de este mayor conocimiento de las diferencias cerebrales según el sexo, comprender qué influencia puede tener este dimorfismo sobre el pronóstico luego de un TCE es un campo de investigación relativamente nuevo. En general, todas las investigaciones de las diferencias según el sexo luego de un TCE pueden ser divididas en dos categorías: experimental y clínica. En este caso, los estudios experimentales se refieren a investigaciones en animales en los que se evaluó la cuestión de las diferencias según el sexo en el pronóstico del TCE mediante el examen de marcadores biológicos, por ejemplo, la peroxidación de los lípidos,¹⁸ o el estado funcional, a partir de la actividad realizada.¹⁹
Por otra parte, las investigaciones clínicas son aquellos estudios que intentaron examinar el papel que puede desempeñar el sexo de un paciente sobre su pronóstico luego de un TCE. Aquí las variables utilizadas para evaluar la hipótesis de las diferencias según el sexo varían ampliamente desde marcadores biológicos como las complicaciones inmediatas en la unidad de cuidados intensivos (UCI)²⁰ hasta medidas de base comunitaria más globales como el retorno al trabajo.²¹ Una de las características más sobresalientes de los estudios clínicos anteriores es que comparados con la categoría experimental de la investigación de las diferencias según el sexo, los artículos clínicos son de menor cantidad y a menudo tienen resultados contradictorios. Además, la mayoría de los estudios publicados hasta la fecha se centraron en la lesión cerebral leve y utilizaron distintos criterios de valoración, como la incidencia de sintomatología posconmocional.²² El enfoque sobre los pacientes que han sufrido un TCE moderado a grave conduce a una mayor reducción en la cantidad y el alcance de la investigación anterior en las diferencias según el sexo. En general, estas investigaciones se pueden agrupar con los estudios que analizaron la respuesta clínica a partir de las variables del período de hospitalización inmediata (por ejemplo, las medidas fisiológicas) y los estudios que examinan la rehabilitación posterior o el período de alta. Para un análisis de la investigación anterior sobre las diferencias según el sexo en el TCE véase Kirkness y col.²³ Es interesante señalar que una de las teorías principales postuladas para explicar la ventaja de las mujeres, demostrada en una gran cantidad de artículos,^24-26 es la referente al papel de las hormonas sexuales femeninas circulantes. Específicamente, algunos modelos animales sugieren que la progesterona puede ser neuroprotectora, y algunos estudios informan mejor supervivencia neuronal con la administración de progesterona a machos o hembras ovariectomizadas.¹⁸ Para una revisión de la hipótesis de la progesterona véase Stein.²⁷

Variabilidad de la frecuencia cardíaca
En este artículo queremos analizar si las diferencias según el sexo comunicadas previamente en el pronóstico del TCE se observan en las medidas de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), parámetro correlacionado previamente con la gravedad y el pronóstico de la lesión. La VFC se refiere a variaciones pequeñas normales en el intervalo temporal entre los latidos sucesivos y refleja el equilibrio de la regulación de la frecuencia cardíaca por el sistema nervioso autónomo. Es una medida de la regulación cerebral del ritmo cardíaco y ha sido sugerida como medida sensible de la integridad bulbar. Se puede analizar la VFC para proporcionar información sobre las influencias de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático sobre el corazón. Mediante el análisis espectral se identificaron tres bandas de frecuencia: muy baja frecuencia (MBF, intervalo 0-0.04 Hz), baja frecuencia (BF, intervalo 0.04-0.15 Hz) y alta frecuencia (AF, intervalo 0.15-0.4 Hz). La suma de estos tres valores se denomina potencia total. Los cambios de MBF ocurren menos de tres veces por minuto y no se ha identificado un proceso fisiológico causal²⁸ y como tal no ha sido examinado en este artículo. Los cambios de BF ocurren alrededor de 6 veces por minuto y representan la VFC simpática relacionada con los barorreceptores mediada a través de los componentes supramedular y medular del sistema nervioso autónomo (SNA).^29-31 Los cambios de AF se relacionan con la arritmia del seno respiratorio, la fluctuación cíclica de la frecuencia cardíaca con la respiración (aumento de la frecuencia cardíaca durante la inspiración y reducción durante la espiración), que es controlada por los centros bulbares y está mediada por eferentes parasimpáticos en el nervio vago.²⁹ Sobre esta base, el cociente entre la potencia de BF y AF (cociente BF/AF) representa la interrelación entre las influencias simpática y parasimpática sobre el corazón.³⁰
La disminución de la VFC se asocia con distintos trastornos fisiológicos que incluyen cardiopatía, sepsis y diabetes.³² El TCE también se asocia con una disfunción autónoma importante y la reducción de la potencia de la VFC se asocia positivamente con la gravedad y el pronóstico de la lesión en los pacientes con TCE.^33-35 Más aun, se ha relacionado un mayor riesgo de mortalidad con una reducción de la potencia de BF luego del traumatismo del SNC.³⁶ La investigación en población sana demostró la existencia de diferencias en la función cardiovascular según el sexo, que hacen más probable que los hombres sufran enfermedad cardiovascular.³⁷ Además, se estableció firmemente la relación entre la VFC reducida y un riesgo aumentado de muerte por arritmia en la cardiopatía coronaria.³⁸ En consecuencia, se postula que la VFC puede ofrecer un medio novedoso para investigar las diferencias según el sexo comunicadas luego de un TCE. Hasta la fecha no existe ningún estudio publicado que haya intentado examinar la presencia de diferencias según el sexo en las medidas de la VFC luego del TCE. Por lo tanto, dada lo novedoso de esta área, no se hicieron predicciones específicas. En cambio, se postuló que existirían algunas diferencias según el sexo en las medidas de la VFC. Más aun, el examen de la bibliografía previa hacía esperar que los supervivientes de un TCE tendrían parámetros de VFC reducidos en comparación con sus controles apareados por sexo y edad.

Método
Sujetos
Se consideró la inclusión de todos los ingresos consecutivos a la unidad de cuidados intensivos (UCI) de un hospital para traumatismos mayores localizado en la zona metropolitana de Sydney para el tratamiento de TCE no penetrante. Se exigió que todos los participantes cumplieran los criterios de inclusión de haber sufrido un traumatismo de cráneo moderado a grave (según lo indicaba su puntaje en la Glasgow Coma Score (GCS)³⁹ < 12 o una duración > 24 horas en la Post Traumatic Amnesia [PTA, Westmead PTA] Scale,⁴⁰ y tener entre 15 y 50 años. Además, se adoptó la edad límite (< 50 años) que se utiliza comúnmente para separar a las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas^41,42 y es la edad en la cual ocurre una declinación continua de las concentraciones de testosterona en los hombres.⁴³ En un esfuerzo por descartar variables de confusión potenciales, los criterios de exclusión fueron un traumatismo craneoencefálico previo, el antecedente de drogadicción o alcoholismo y diagnóstico previo de enfermedad psiquiátrica. Más aun, para evitar la confusión de la gravedad inicial del traumatismo, los pacientes -tanto hombres como mujeres- fueron apareados también según su puntaje inicial en la GSC en el lugar del hecho. En consecuencia, se incluyeron en este estudio 16 pacientes (8 hombres [edad media = 29, DE = 10) y 8 mujeres (edad media = 29, DE = 10). Además, como otro brazo del estudio intentaba examinar las concentraciones de las hormonas sexuales endógenas en el momento del traumatismo sobre el pronóstico funcional posterior, pudimos determinar que todas las mujeres incluidas en este estudio no eran menopáusicas y se determinaron las concentraciones de hormonas sexuales los días 1 y 7 a partir del horario del traumatismo (HT).
El grupo control consistió en una muestra por conveniencia apareada por sexo y edad reclutada entre los miembros del personal del hospital, sus familias y amigos. Para el grupo control sano apareado con los pacientes con TCE la edad media fue de 32 años (DE = 10) en los hombres y de 27 años (DE = 8) en las mujeres. Por último, fueron excluidos todos aquellos que tuvieran antecedentes de cardiopatía, diabetes u otro tipo de deterioro neurológico o recibieran medicaciones cardiovasculares. Se registraron 10 minutos del ECG a 1 000 Hz con el sistema ADInstruments Powerlab^®, para su análisis posterior, durante el cual los sujetos permanecieron en decúbito supino. En el grupo de pacientes, los datos de la VFC se recogieron el día 7 desde el HT.
Se obtuvo el consentimiento escrito de los participantes (en el caso de los controles sanos) y de las "personas responsables" (en el caso de los pacientes con TCE), en concordancia con el National Health and Medical Research Council de Australia.

Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca
Se realizaron análisis lineales de la FVC (análisis de frecuencia y análisis espectral) mediante el módulo para Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca del programa informático ADInstruments Chart (V5.0). La señal fue procesada con un filtro de paso bajo de 40 Hz antes de identificar automáticamente los intervalos R-R. Luego se volvieron a procesar manualmente los latidos anómalos y se excluyeron del análisis posterior las extrasístoles genuinas. Se realizó el análisis espectral para calcular las bandas de frecuencia BF y AF y se calculó el cociente BF/AF. Para lograrlo, el programa informático aplica una transformación rápida de Fourier para volver a tomar datos de una muestra a través de una ventana Welch con una superposición del 50%.²⁹

Análisis estadísticos
Se analizaron los datos grupales para los grupos con TCE y control, y para hombres y mujeres dentro de cada grupo con el uso de la prueba U de Mann-Whitney. Se empleó un nivel alfa estricto de 0.01 dado que estábamos interesados en las cinco variables de VFC que se mencionan en la tabla 2.
El análisis convencional de BF/AF ubica la hiperactividad parasimpática en una escala limitada entre 0 y 1 mientras mantiene la hiperactividad simpática en una escala de extremo abierto. Esto sirve para reducir la variabilidad de BF/AF en los sujetos con hiperactividad simpática. Por lo tanto, para mostrar mejor esta variabilidad, se transformó el estándar BF/AF mediante el cálculo de su logaritmo natural.
Todos los análisis se llevaron a cabo con el uso del paquete SPSS, versión 14.0.

Resultados
La Tabla 1 presenta un resumen de las concentraciones en el tiempo de las hormonas sexuales de los sujetos con TCE. Los datos de la hora 1 representan las muestras de sangre extraídas tan cerca como fuera posible del HT con un tiempo medio de 127 minutos en las mujeres (intervalo 4-660) a 96 minutos en los hombres (intervalo 6-734). Las muestras de sangre de la hora 2 fueron extraídas en el día 7 desde el HT. Se realizaron determinaciones de progesterona, estradiol y testosterona total con el analizador DPC Immulite 2000 (sensibilidad analítica; progesterona 0.3 nmol/l, estradiol 55 pmol/l y testosterona 0.5 nmol/l). Se determinaron las concentraciones de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) con el analizador Roche Modular Analytics E170 (sensibilidad analítica; LH 0.1 UI/l, FSH 0.1 UI/l). En la Tabla 1 se presentan también los intervalos de referencia normales utilizados en nuestro instituto con fines comparativos. Se puede observar que en ambos sexos, las concentraciones de las hormonas sexuales endógenas de los sujetos caen desde la Hora 1 a la Hora 2. Con el uso de la prueba de Wilcoxon para datos apareados pudimos confirmar que existía una caída estadísticamente significativa de la progesterona (Z = -2.51, p < 0.01) en las mujeres y de la testosterona en los hombres (Z = -2.55, p < 0.01) a la hora 2.

En la Tabla 2 se presentan los datos que comparan a los 16 sujetos con TCE con sus controles sanos apareados por edad y sexo. Como podría esperarse, no existe ninguna diferencia significativa en la edad entre los grupos ni en los sexos dentro cada grupo. Aunque el tamaño de nuestra muestra no permitiría efectuar una comparación estadística entre los sexos sobre el modo de la lesión, la inspección de las cifras no puso de manifiesto ningún patrón claro. Se observó que los sujetos con TCE tenían una frecuencia cardíaca media significativamente mayor que los controles (91.5 comparado con 69.7 latidos por minuto, U = 54.0, p < 0.005). El análisis de Fourier de la VFC mostró una potencia total más baja en el grupo con TCE comparado con los controles (1 628.7 comparado con 5 287.1 ms², U = 44.0, p < 0.001), además de una BF inferior (453.9 comparado con 1 675.2 ms², U = 33.0, p < 0.001) y AF (307.4 comparado con 1 570.6 ms², U = 43.0, p < 0.005). En el grupo con TCE, las mujeres presentaron una frecuencia cardíaca media significativamente mayor que los hombres (106.7 comparado con 76.1 latidos por minuto, U = 4.0, p < 0.002). No se observó ninguna otra diferencia significativa entre hombres y mujeres en las otras variables de la VFC. Por último, no hubo ninguna diferencia significativa señalada dentro del grupo control en ninguna de las medidas de VFC.

Discusión
Algunos estudios de laboratorio comunican constantemente que las mujeres muestran pronósticos más favorables que los hombres luego del TCE.⁴⁴ Se oponen a ello las investigaciones clínicas (en seres humanos) donde la dirección de los resultados ha sido variada.⁴⁵ Se identificaron algunos factores que pueden contribuir potencialmente a la incoherencia de los resultados clínicos como la falta de apareamiento preciso por sexos en temas como la edad en el momento del traumatismo y la gravedad inicial de la lesión.²³ También se comunicó que el tamaño desigual de las muestras contribuye al error estadístico y, por lo tanto, pueden variar los resultados verdaderos.⁴ En consecuencia, en este artículo evaluamos estas cuestiones al seleccionar una cantidad igual de pacientes de sexo masculino y femenino que fueron apareados según su edad en el momento de la lesión (dentro de los 2 años) y según la gravedad inicial de la lesión sufrida. El propósito primario de este estudio fue comunicar datos de un estudio piloto realizado para determinar si los parámetros de VFC de los pacientes con TCE diferían según el sexo. Compatible con estudios previos de VFC en la población con TCE, hallamos pruebas de una alteración de la regulación cardíaca en los pacientes con TCE comparados con controles sanos apareados por edad. Cuando examinamos las diferencias según el sexo dentro del grupo, se observó que en el grupo de los pacientes, las mujeres mostraban frecuencias cardíacas medias significativamente más altas. Por último, no se observaron diferencias significativas según el sexo entre los controles sanos.
En 1977, Lowensohn y cols.⁴⁶ demostraron por primera vez que el daño encefálico agudo reduce todos los cambios cíclicos normales en la frecuencia cardíaca. Desde entonces aparecieron algunos artículos que han sugerido una asociación entre las variaciones de la frecuencia cardíaca y la lesión encefálica y, en consecuencia, nuestro hallazgo de una disfunción cardiofisiológica en el grupo con TCE es compatible con esos trabajos.^33,34,47 Se considera que surgen cambios en la frecuencia cardíaca absoluta y una reducción de la variabilidad porque el sistema nervioso autónomo puede ser menos activo en los pacientes con TCE que en los controles sanos. En efecto, Goldstein y col.⁴⁸ propusieron que la disfunción en la VFC luego de la lesión encefálica aguda puede estar relacionada con la pérdida de la interrelación entre los sistemas autónomo y cardiovascular o, como lo denominaron, con el "efecto de desacople".
No se estudió hasta la fecha el impacto que puede tener el sexo del paciente sobre los parámetros de VFC luego del TCE. Los artículos que analizaron las diferencias según el sexo de los parámetros de VFC en voluntarios sanos informaron que existe similitud entre los sexos en relación a la media y el desvío estándar de la porción del intervalo R-R del electrocardiograma (intervalos entre las deflexiones positivas del complejo QRS, que involucra la despolarización de las células cardíacas ventriculares). Además, aunque el análisis espectral de los datos de la VFC produce patrones menos constantes de las diferencias según el sexo, por lo general se ha comunicado que los hombres muestran mayor cantidad de potencia total y potencia de BF, mientras que existe un predominio de potencia de AF en los patrones de VFC de las mujeres. Tener en cuenta los sustratos fisiológicos de estos parámetros de la VFC permite el mejor conocimiento de las diferencias comunicadas entre los sexos. Se ha propuesto la potencia de BF como índice de la modulación simpática porque aumenta durante el estrés mental y la inclinación de la cabeza,⁴⁹ y existen cantidades excesivas de actividad simpática relacionadas con la mayor susceptibilidad a las arritmias fatales y la cardiopatía coronaria. Por el contrario, se sugiere que la potencia de AF refleja arritmias sinusales respiratorias mediadas por el vago, aumenta con la respiración metronómica y se asocia con una función cardiovascular sana.⁵⁰ En consecuencia, se propuso que esta combinación de mayor potencia de AF y potencia reducida de BF en las mujeres les brinda protección contra las cardiopatías coronarias.³⁸
Si bien no se observaron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los parámetros de la potencia de VFC en nuestro estudio, surgieron algunos patrones. En relación con la potencia de BF, los hombres -independientemente del grupo- mostraron niveles más altos, lo que es compatible con los hallazgos comunicados previamente en controles sanos.⁵¹ Sin embargo, las mujeres no mostraron niveles más altos de potencia, según se predice a partir de la bibliografía de la población sana, y en realidad las mujeres parecieron tener una potencia de AF muy reducida al compararlas con los pacientes de sexo masculino. Más aun, esta dirección hacia parámetros subóptimos de la VFC en las mujeres con TCE se reflejó en su frecuencia cardíaca media, la cual fue estadísticamente mayor que la de los hombres. Por lo tanto, parece que si bien los pacientes fueron apareados de acuerdo con la gravedad de la lesión y no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en los puntajes de la Glasgow Outcome Score (GOS) el día 7, las mujeres tuvieron una disfunción cardiofisiológica mayor según lo demostraron sus parámetros de VFC al compararlas con los hombres con TCE. Esto parece sugerir que la VFC puede ser muy sensible a la indexación de las diferencias fisiológicas básicas entre los sexos y es posible que las escalas no lo sean.
Este estudio presenta varias limitaciones. El pequeño tamaño de la muestra es el reflejo de la dificultad para reclutar gran cantidad de mujeres con TCE dado que la relación hombre:mujer en el TCE es aproximadamente 3:1. En el futuro, esto podría ser superado mediante la conducción de estudios multicéntricos. Una de las principales preocupaciones de los estudios con pequeña cantidad de sujetos es la mayor probabilidad de errores de tipo I; sin embargo, en este estudio se intentó evitarlo con el empleo de un nivel alfa más estricto para la significación. Otro factor que debe ser tenido en cuenta en estudios futuros es la actividad física premórbida o la capacidad de tener un estado físico adecuado en los sujetos. El entrenamiento físico regular puede afectar mucho la frecuencia cardíaca y la VFC. Los trabajos futuros también deben tener en cuenta las medidas de altura y peso para lograr un grupo de sujetos mejor apareados. Por último, se debe controlar la relación entre los parámetros de VFC y las concentraciones de las hormonas sexuales en el momento en que se realizan las pruebas. Como tales, actualmente nos encontramos en el proceso de completar un estudio multicéntrico de gran tamaño que intenta examinar el impacto de las hormonas sexuales endógenas sobre el pronóstico inmediato y a largo plazo luego del TCE, que incluye las mediciones de la VFC.
En concordancia con la bibliografía anterior, pudimos demostrar que los pacientes con TCE parecen tener una alteración de la regulación cardíaca cuando fueron comparados con sus controles sanos apareados por edad. Además, se observaron algunas pruebas de la existencia de diferencias según el sexo en los parámetros de VFC luego del TCE, aunque no alcanzaron significación estadística. No obstante, es bien justificada la necesidad de seguir examinando el sexo como factor que determina el pronóstico luego del TCE, dadas las investigaciones limitadas de esta área. En resumen, los hallazgos de este estudio destacan la importancia creciente de la investigación de las diferencias según el sexo en el TCE.

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Trabajos Distinguidos, Serie Clínica Médica, integra el Programa SIIC de Educación Médica Continuada

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