Columnista Experto de SIIC Dr. Gary T.C. Ko Director del Centro Endocrinológico y de Diabetes, Departamento de Medicina, AH Nethersole Hospital, Tai Po, Hong Kong, China Otro trabajo publicado: Ko GT, Cockram CS, Critchley JA, Chan JC: «Glycaemic control and obesity are the major determinants of diabetic dyslipidaemia in Hong Kong Chinese», Diabetes & Metabolism 27(6):637-44, Dic 2001

Hong Kong, China (especial para SIIC)
La medición pareada de las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas y hemoglobina glucosilada es un método sencillo para identificar a las personas con alto riesgo de desarrollo de diabetes.

RESUMEN

La posibilidad de desarrollo de complicaciones de la diabetes en individuos con hiperglucemia es continua. Es importante identificar tempranamente a las personas con riesgo de hiperglucemia y reducir al mínimo la posibilidad de producir una falsa alarma. La prueba de tolerancia oral a la glucosa o el nivel de glucemia a las 2 horas es el método diagnóstico de elección; no obstante, la incomodidad que representa para los pacientes, la dificultad en su realización y la escasa reproducibilidad de los resultados limitan su empleo. Se ha mostrado que la combinación del nivel plasmático de glucosa en ayunas y la determinación de hemoglobina glucosilada como prueba de detección selectiva o diagnóstica para la diabetes tiene más valor predictivo que cualquiera de esos parámetros determinado aisladamente. En nuestra experiencia los valores pareados de glucemia en ayunas y de hemoglobina glucosilada han resultado muy útiles para identificar personas con riesgo de diabetes. En los que se detectan valores pareados mayores que un límite determinado está indicada la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Más del 60% de los habitantes de origen chino de Hong Kong pueden ser diabéticos de acuerdo con la determinación de glucemia a las 2 horas. Aun cuando el nivel plasmático de glucosa no sea diagnóstico en esa ocasión, esas personas deben ser controladas atentamente porque su riesgo de desarrollar diabetes franca es muy elevado. Creemos que la determinación pareada de los niveles de glucemia en ayunas y la concentración de hemoglobina glucosilada es un método práctico y económicamente efectivo, que mejora la especificidad y sensibilidad de la pesquisa de individuos diabéticos.

Palabras clave: glucemia en ayunas, hemoglobina glucosilada, pesquisa, diagnóstico.

ABSTRACT

The risk of developing diabetic complications in subjects with hyperglycemia is a continuum. It is important to detect early those subjects at risk of hyperglycemia while minimizing the possibility of giving a false alarm. Oral glucose tolerance test or 2-hour plasma glucose level is the gold standard, however, its use is limited by its inconvenience to patients, laborious, and poor reproducibility. Combining fasting plasma glucose and glycated hemoglobin as screening or diagnostic test for diabetes has been shown to be more predictive than either parameter alone. We found that the paired values of a fasting plasma glucose and glycated hemoglobin very useful to identify potential diabetic subjects. Those with the paired values higher than certain cutoff should proceed to an oral glucose tolerance test. In Hong Kong Chinese, more than 60% of them may be diabetic based on the 2-hour plasma glucose. Even if their 2-hour plasma glucose is not diagnostic at that time, they should be closely followed up since their risk of progressing to diabetes is very high. We believe using a paired value of fasting plasma glucose and glycated hemoglobin is practical, cost-effective and optimizing both sensitivity and specificity in screening diabetic subjects.

Keywords: fasting plasma glucose, glycated hemoglobin, screening, diagnosis.

INTRODUCCION

En la práctica clínica, el diagnóstico de diabetes se basa, esencialmente, en criterios clínicos y en la determinación de los niveles plasmáticos de glucosa, con síntomas de hiperglucemia o sin ellos. Es importante recordar que el riesgo de complicaciones es continuo. Es difícil definir un nivel único tal que para las concentraciones de glucosa plasmática (GP) superiores a él la glucemia se considere peligrosa y para los valores inferiores sea «normal». Sin embargo, por razones prácticas, debemos contar con una herramienta diagnóstica con un valor de corte para la diabetes que permita identificar tempranamente a las personas con mayor riesgo de sufrir complicaciones hiperglucémicas y reducir al mínimo la posibilidad de dar una falsa alarma.



GLUCOSA PLASMATICA A LAS 2 HORAS

La Organización Mundial de la Salud (OMS), en 1985, recomendó utilizar el nivel de GP registrado a las 2 horas de una dosis de carga (o la determinación de la GP en un momento aleatorio) ³ 11.1 mmol/l (200 mg/dl) como criterio diagnóstico para la diabetes.¹ En personas asintomáticas, la prueba debe repetirse para confirmar el diagnóstico. El valor de corte de la GP de 11.1 mmol/l a las 2 horas es el criterio más empleado debido a su importancia fisiopatológica. En estudios prospectivos se observó que el desarrollo de retinopatía diabética se limitaba a los pacientes con GP ³ 11.1 mmol/l a las 2 horas.^2,3 Algunas evidencias también sugirieron que la GP de 11.1 mmol/l a las 2 horas es el nivel a partir del cual comienza a disminuir la secreción de insulina por las células ß de los islotes pancreáticos.^4,5



GLUCOSA PLASMATICA EN AYUNAS

Otra recomendación de la OMS, también en 1985, fue el uso de un nivel de GP en ayunas ³ 7.8 mmol/l (140 mg/dl) como opción para la definición de diabetes.¹ La definición de este valor de corte de la GP es en cierto modo más arbitraria. Se basó en que más de 90% de las personas con niveles de GP en ayunas ³ 7.8 mmol/l serían clasificadas como diabéticas de acuerdo a su nivel de GP a las 2 horas si se les realizara una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG).⁶ No obstante, estos hallazgos no necesariamente indican que las personas con niveles de GP en ayunas < 7.8 mmol/l tengan una GP a las 2 horas < 11.1 mmol/l. En realidad, son numerosas las evidencias que confirman la escasa sensibilidad del empleo de una GP de 7.8 mmol/l para el diagnóstico de diabetes, este último basado en una GP a las 2 horas de 11.1 mmol/l.^7,8 Para lograr un equilibrio óptimo entre sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de esta enfermedad en diferentes grupos étnicos se sugirió utilizar concentraciones más bajas de GP, entre 5.3 y 7.1 mmol/l.^9-13 En 1997, la American Diabetes Association (ADA) modificó sus criterios diagnósticos al reducir el valor de corte de la GP en ayunas desde 7.8 a 7.0 mmol/l (126 mg/dl), pero mantuvo el valor de GP a las 2 horas (o al azar) en 11.1 mmol/l.¹⁴ El diagnóstico se debe confirmar con pruebas repetidas en días diferentes. La OMS propuso, al año siguiente, una modificación similar para los valores de corte diagnósticos.¹⁵ No obstante, incluso con este nivel revisado, un único valor de GP en ayunas de 7.0 mmol/l tiene escasa sensibilidad diagnóstica, apenas entre el 40% y el 50%.^16,17 Por otro lado, en coincidencia con la hipótesis de que la GP exhibe relación continua con el aumento de la morbilidad y la mortalidad, tanto la ADA como la OMS propusieron diferenciar un grupo intermedio sobre la base de la concentración de GP en ayunas.^14,15 Las personas cuya GP en ayunas estaba comprendida entre 6.1 y 7.0 mmol/l (110 a 126 mg/dl) tendrían alteración de la glucosa en ayunas (AGA, según la ADA) o alteración de la glucemia en ayunas (según la OMS), en tanto que una GP en ayunas < 6.1 mmol/l indica glucosa en ayunas normal (GAN).



PRUEBAS DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA

La prueba de tolerancia oral a la glucosa por lo general se realiza en las personas con valores de GP en la zona limítrofe (tanto en ayunas como al azar). También se propuso como prueba de detección selectiva en las personas de alto riesgo, tales como las que presentan alteración de la tolerancia a la glucosa (ATG), antecedentes familiares de diabetes, obesidad e hipertensión.¹⁸ No obstante, la PTOG fue criticada por su inconveniencia para los pacientes, alto costo y escasa reproducibilidad.¹⁹ En la población china de Hong Kong, la reproducibilidad de la PTOG fue de apenas 66%.²⁰ Este resultado no mejoró ni siquiera entre las personas con factores de alto riesgo para la intolerancia a la glucosa, como los que presentan valores elevados de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) u obesidad. La ADA desalentó el uso de la PTOG en la revisión de sus criterios diagnósticos.¹⁴ No obstante, la OMS reserva el empleo de la GP en ayunas o a las 2 horas y sugiere que, en condiciones ideales, deberían utilizarse ambos valores.¹⁵ Un nuevo análisis de datos epidemiológicos europeos (que incluyó a 26 190 individuos) demostró que la diferencia en la prevalencia de diabetes cuando se utilizaron los criterios de la ADA (GP en ayunas ³ 7 mmol/l) y de la OMS (GP a las 2 horas ³ 11.1 mmol/l) variaba entre -4.0% y +13.2%; la diferencia global fue de +0.5%.²¹ Entre los diabéticos (n = 1 517), sólo 28% se clasificaron como tales de acuerdo con ambos criterios. Es interesante señalar que, con el empleo de los criterios de la OMS, resultó más probable diagnosticar diabetes en personas delgadas, en tanto que los criterios de la ADA con mayor frecuencia identificaron a los diabéticos obesos de mediana edad.²¹ A pesar de su escasa sensibilidad para el diagnóstico de diabetes, la GP en ayunas fue una prueba más reproducible en la población china de Hong Kong. Sobre la base de las mediciones de la GP en dos ocasiones en un lapso de 6 semanas, el diagnóstico (diabetes, AGA, GAN) fue muy constante, con una reproducibilidad global de 90.8%.²² Además, en Hong Kong, los pacientes clasificados como diabéticos de acuerdo con los nuevos criterios tuvieron niveles más elevados de hemoglobina glucosilada (HBA_1c) y de fructosamina que los diabéticos definidos según los criterios más antiguos.²²



METODOS ACCESORIOS PARA EL DIAGNOSTICO DE DIABETES

¿Por qué se requieren métodos accesorios para el diagnóstico de diabetes? Las principales razones son las siguientes:

• La GP en ayunas sola (incluso con el valor de corte más bajo de 7.0 mmol/l) no es sensible.

• La PTOG o la GP a las 2 horas, a pesar de ser la «determinación de elección», es complicada, costosa, inconveniente, escasamente reproducible y no se utiliza frecuentemente en la práctica clínica.

• Muchos pacientes diabéticos son asintomáticos.

• Muchos pacientes diabéticos en su estadio «prediabético» tienen características especiales o factores de riesgo que ayudan a predecir o identificar su enfermedad.

En una base de datos poblacional que incluyó a 1 486 personas de Hong Kong, los valores pareados de la GP en ayunas ³ 6.1 y HbA_1c ³ 6.1% fueron 75 veces más frecuentes en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes que en las personas no diabéticas. En quienes tenían valores pareados de GP en ayunas < 6.1 mmol/l y HbA_1c < 6.1%, la RV de padecer diabetes o tolerancia anormal a la glucosa fue de 0.4 y 0.7, respectivamente.⁴¹ Por lo tanto, la confiabilidad del uso de los valores pareados de GP en ayunas y HbA_1c sería tan buena en muestras de población como en individuos de alto riesgo.

De manera similar, en Japón, sobre la base de una muestra al azar de 10 865 participantes mayores de 20 años, con determinaciones de HbA_1c disponibles en 54% de ellos, se utilizaron como pruebas de referencia la GP en ayunas y la GP a las 2 horas de una dosis de carga de glucosa; se consideró que con con HbA_1c ³ 6.1%, el 13.6% de los hombres de alrededor de 50 años y el 17.3% de las mujeres de alrededor de 60 años tuvieron elevadas probabilidades de padecer diabetes.⁴² Perry y col. analizaron datos de 244 personas incluidas en el Programa de Intervención Temprana en Diabetes y observaron que la detección adicional de un nivel elevado de HbA_1c (> 6.1% o media + 2 DE) en quienes la GP en ayunas es superior a 5.5 mmol/l producía mejora sustancial de la sensibilidad diagnóstica con respecto al umbral de GP en ayunas de 7.0 mmol/l (61% vs. 45%, p = 0.002).¹⁶ Krebs y col. controlaron individuos con hiperglucemia (GP al azar ³ 7.8 mmol/l) durante la admisión al hospital y reexaminaron sus valores de GP en ayunas y HbA_1c un año después del alta.⁴³ Los que presentaban una GP en ayunas ³ 7.0 mmol/l se definieron como diabéticos. En aquellos con GP en ayunas comprendida entre 5.5 y 7.0 mmol/l, HbA_1c ³ 6.0%, o ambos valores, se solicitó una PTOG. Los autores observaron que la determinación inicial con GP en ayunas y HbA_1c evitaba la PTOG en 76% de los casos. El uso de HbA_1c detectó diabetes y ATG, que de lo contrario habrían pasado inadvertidas.⁴³ El valor pareado de GP en ayunas y HbA_1c, en las investigaciones transversales, identifica las personas de alto riesgo de diabetes que requieren estudio adicional de confirmación. La GP a las 2 horas realizada en este grupo de pacientes revelará que la mayoría en realidad padece diabetes (GP a las 2 horas ³ 11.1 mmol/l).

La significación varía según los valores de corte que se utilicen para las determinaciones pareadas y la naturaleza de los sujetos estudiados (en la población de origen chino de Hong Kong, se detectó diabetes en más del 60% con el uso de valores de corte para la GP en ayunas de 5.6 mmol/l y para la HbA_1c de 5.5%; en más de 80% de los individuos de alto riesgo al considerar GP en ayunas de 6.1 mmol/l y HbA_1c de 6.1%; o en más del 70% para la GP en ayunas de 6.1 mmol/l y HbA_1c de 6.1% en personas de la población general).^{39- 41} También controlamos prospectivamente a 208 sujetos de alto riesgo no diabéticos.

Después de una media de seguimiento de 1.60 ± 1.16 años (rango, 1-7 años; mediana, 1 año), 44 (21.2%) desarrollaron diabetes franca y 164 (78.8%) se mantuvieron como no diabéticos [80 (43.4%) tenían PTOG normal y 74 (35.6%) presentaron ATG].⁴⁴ Los 208 sujetos se clasificaron en cuatro grupos sobre la base de su nivel inicial de GP en ayunas (³ 6.1 mmol/l o < 6.1 mmol/l) y de HbA_1c (³ 6.1% o < 6.1%). Los pacientes que eran diabéticos al finalizar el estudio habían presentado con mayor frecuencia niveles iniciales de GP en ayunas ³ 6.1 mmol/l y de HbA_1c ³ 6.1% (la RV alcanzó a 9.3); en cambio, la RV fue baja, de 0.6-1.1, en aquellos con GP en ayunas < 6.1 mmol/l o HbA1c < 6.1%, o ambos, en la determinación inicial. La tasa cruda de progresión a diabetes fue más de 5 veces mayor (44.1% vs. 8.1%) en los sujetos con determinaciones iniciales de GP en ayunas ³ 6.1 mmol/l y determinaciones iniciales de HbA_1c ³ 6.1% en comparación con los que presentaban los respectivos valores iniciales < 6.1 mmol/l y < 6.1%.⁴⁴ Estos hallazgos complementan nuestros informes anteriores y otorgan gran importancia a la detección selectiva de los sujetos con un valor pareado de GP en ayunas y HbA_1c; de tal modo, si estas determinaciones producen resultados superiores a los valores de corte, está indicada la PTOG porque su nivel de GP a las 2 horas puede ser elevado. Aun cuando esta última determinación no sea diagnóstica en esa oportunidad, estos pacientes deben ser controlados estrictamente porque su riesgo de desarrollar diabetes en el futuro cercano es muy elevado.



COMO ASEGURAR LA DETECCION DE CASOS CON GLUCEMIAS ANORMALES

Entre las personas con niveles «normales» de GP en ayunas (< 7.0 mmol/l), algunas presentan ATG o diabetes, que sólo serán diagnosticadas con las determinaciones de GP a las 2 horas de la administración de una carga oral de glucosa. Denominamos a estos grupos «AGT no diagnosticada» (AGTND) y «diabetes no diagnosticada» (DND); y al conjunto de ambos, «intolerancia a la glucosa no diagnosticada» (IGND).⁴⁵ La DND debe ser reducida al mínimo, y la AGTND identificda precozmente, por el elevado riesgo de progresión a diabetes franca, sin mencionar su propio riesgo cardiovascular asociado con el estado de ATG. Las características físicas y bioquímicas desfavorables de la IGND se confirmaron con nuestro estudio, al demostrar que este estado se acompañaba de obesidad, hipertensión y peor estado de la glucemia y el perfil lipídico con mayor frecuencia que en los sujetos normales; al comparar el grupo IGND con los pacientes diabéticos, sus características fueron similares, excepto que los primeros tenían niveles más bajos de GP y HbA_1c.⁴⁵ Es necesario considerar la determinación de la GP a las 2 horas para identificar la ATGND en los personas de alto riesgo. La ADA sugirió una lista de factores de riesgo y las personas que presentan uno de ellos o más deben realizar estudios de detección de diabetes a intervalos regulares.¹⁸ Sugerimos el siguiente abordaje gradual para mejorar la efectividad económica de la pesquisa y establecer el diagnóstico:

1. Pacientes con factores de riesgo - pesquisa regular (cada uno a tres años, según el número de factores de riesgo) con GP en ayunas más HbA_1c. Los factores de riesgo para diabetes incluyen edad, obesidad, antecedentes familiares de la enfermedad, antecedentes comprobados de diabetes gestacional, hipertensión, sedentarismo, dislipidemia, etc.^18,46
   
   
2. En los que presentan determinaciones GP en ayunas y HbA_1c por encima de un valor de corte preestablecido - realización de la PTOG para la determinación de la GP a las 2 horas. La selección del valor de corte para la GP en ayunas dependerá de datos locales que corresponden a una GP a las 2 horas de 11.1 mmol/l (por ejemplo,~ 5.6 mmol/l en Brasil).9-13 Los datos disponibles hasta la fecha sugieren que la selección de un valor de corte para HbA_1c debe ser la media más 1 o 2 DE o aproximadamente el 6.1%.
   
   
3. Algunos requieren la realización de PTOG regulares para la evaluación en casos conocidos de ATG, GP en ayunas y HbA_1c superiores al valor de corte pero sin diabetes y personas con múltiples factores de riesgo para diabetes.

Aunque un número suficiente de evidencias fundamentan la determinación de la HbA_1c como opción o investigación complementaria de la GP, sólo debe ser utilizada como herramienta de pesquisa de la diabetes. La HbA_1c no es suficientemente sensible como sustituto directo de la PTOG. La combinación de GP en ayunas y HbA_1c como método de pesquisa, en especial en las personas de alto riesgo, es mucho más sencilla y práctica. En las personas en quienes se detectan valores pareados superiores a los valores de corte establecidos está indicada la PTOG y el seguimiento regular si aún no han desarrollado diabetes.

Creemos que este abordaje es práctico, económicamente efectivo y mejora la sensibilidad y especificidad de la identificación de pacientes con diabetes.

BIBLIOGRAFIA

1. World Health Organization: Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group. Technical Report Series 727, World Health Organization. Geneva 1985.
   
2. Jarrett RJ, Keen H. Hyperglycemia and diabetes mellitus. Lancet 1976;2:1009- 12.
   
3. Sayegh HA, Jarrett RJ. Oral glucose-tolerance tests and the diagnosis of diabetes: results of a prospective study based on the Whitehall survey. Lancet 1979;2:431-3.
   
4. Davies MJ, Metcalfe J, Gray IP, Day JL, Hales CN. Insulin deficiency rather than hyperinsulinaemia in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1993;10:305-12.
   
5. Nijpels G. Determinants for the progression from impaired glucose tolerance to non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1998;28(Suppl 2):8-13.
   
6. Sayetta RB, Murphy RS. Summary of current diabetes-related data from the National Center for Health Statistics. Diabetes Care 1979;2:105-19.
   
7. Taylor R, Zimmet P. Limitation of fasting plasma glucose for the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 1981;4:556-8.
   
8. Harris MI, Hadden WC, Knowler WC, Bennett PH. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels in U.S. population aged 20- 74 yr. Diabetes 1987;36:523-34.
   
9. Ramachandran A, Snehalatha C, Vijay V, Viswanathan M. Fasting plasma glucose in the diagnosis of diabetes mellitus: a study from southern India. Diabet Med 1993;10:811-3.
   
10. Bortheiry AL, Malerbi DA, Franco LJ. The ROC curve in the evaluation of fasting capillary blood glucose as a screening test for diabetes and IGT. Diabetes Care 1994;17:1269-72.
    
11. Larsson H, Ahren B, Lindgarde F, Berglund G. Fasting blood glucose in determining the prevalence of diabetes in a large, homogeneous population of Caucasian middle-aged women. J Intern Med 1995;237:537-41.
    
12. Cockram CS, Lau JT, Chan AY, Woo J, Swaminathan R. Assessment of glucose tolerance test criteria for diagnosis of diabetes in Chinese subjects. Diabetes Care 1992;15:988-90.
    
13. Ko GTC, Chan JCN, Lau E, Woo J, Cockram CS. Fasting plasma glucose as a screening test for diabetes and its relationship with cardiovascular risk factors in Hong Kong Chinese. Diabetes Care 1997;20:170-2.
    
14. American Diabetes Association: Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-97.
    
15. Alberti KGMM, Zimmet PZ for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Med 1998;15:539-53.
    
16. Perry RC, Shankar RR, Fineberg, McGill J, Baron AD. HbA1c measurement improves the detection of type 2 diabetes in high-risk individuals with nondiagnositc levels of fasting plasma glucose: the Early Diabetes Intervention Program (EDIP). Diabetes Care 2001;24:465-71.
    
17. Tanaka Y, Atsumi Y, Asahina T, Hosokawa K, Matsuoka K, Kinoshita J, Onuma T, Kawamori R. Usefulness of revised fasting plasma glucose criterion and characteristics of the insulin response to an oral glucose load in newly diagnosed Japanese diabetic subjects. Diabetes Care 1998;21:1133-7.
    
18. American Diabetes Association. Screening for diabetes. Diabetes Care 2002;25(Suppl 1):S21-S24.
    
19. Ganda OP, Day JL, Soeldner JS, Connon JJ, Gleason RE: Reproducibility and comparative analysis of repeated intravenous and oral glucose tolerance tests. Diabetes 1978;27:715-25.
    
20. Ko GTC, Chan JCN, Woo J, Lau E, Yeung VT, Chow CC, Cockram CS. The reproducibility and usefulness of the oral glucose tolerance test in screening for diabetes and other cardiovascular risk factors. Ann Clin Biochem 1998;35:62-7.
    
21. DECODE Study Group. Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. Br Med J 1998;317:371-5.
    
22. Ko GTC, Chan JCN, Woo J, Cockram CS. Use of the 1997 American Diabetes Association diagnostic criteria for diabetes in a Hong Kong Chinese population. Diabetes Care 1998;21:2094-7.
    
23. Wiener K, Roberts NB. The relative merits of hemoglobin A1c and fasting plasma glucose as first-line diagnostic tests for diabetes mellitus in non-pregnant subjects. Diabet Med 1998;15:558-63.
    
24. Bolli G, Compagnucci P, Cartechini MG, Santeusanio F, Cirotto C, Scionti L, Brunetti P. HbA1 in subjects with abnormal glucose tolerance but normal fasting plasma glucose. Diabetes 1980;29:272-7.
    
25. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care 1997;20:1822-6.
    
26. Little RR, England JD, Wiedmeyer HM, Madsen RW, Pettitt DJ, Knowler WC, Goldstein DE. Glycated hemoglobin predicts progression to diabetes mellitus in Pima Indians with impaired glucose tolerance. Diabetologia 1994;37:252-6.
    
27. McCance DR, Hanson RL, Charles MA, Jacobsson LT, Pettitt DJ, Bennett PH, Knowler WC. Comparison of tests for glycated hemoglobin and fasting and two hour plasma glucose concentrations as diagnostic methods for diabetes. Br Med J 1994;308:1323-8.
    
28. Little RR, England JD, Wiedmeyer HM, McKenzie EM, Pettitt DJ, Knowler WC, Goldstein DE. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance. Implications for diabetes screening. Diabetes 1988;37:60-4.
    
29. Peters AL, Davidson MB, Schriger DL, Hasselblad V. A clinical approach for the diagnosis of diabetes mellitus: an analysis using glycosylated hemoglobin levels. Meta-analysis Research Group on the Diagnosis of Diabetes Using Glycated Hemoglobin Levels. JAMA 1996;276:1246-52.
    
30. Davidson MB, Schriger DL, Peters AL, Lorber B. Relationship between fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin: potential for false-positive diagnoses of type 2 diabetes using new diagnostic criteria. JAMA 1999;281:1203-10.
    
31. Tsuji I, Nakamoto K, Hasegawa T, Hisashige A, Inawashiro H, Fukao A, Hisamichi S. Receiver operating characteristic analysis on fasting plasma glucose, HbA1c, and fructosamine on diabetes screening. Diabetes Care 1991;14:1075-7.
    
32. Hanson RL, Nelson RG, McCance DR, Beart JA, Charles MA, Pettitt DJ, Knowler WC. Comparison of screening tests for non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1993;153:2133-40.
    
33. Bjornholt JV, Erikssen G, Aaser E, Sandvik L, Nitter-Hauge S, Jervell J, Erikssen J, Thaulow E. Fasting blood glucose: an underestimated risk factor for cardiovascular death. Results from a 22-year follow-up of healthy nondiabetic men. Diabetes Care 1999;22:45-9.
    
34. Hu YH, Pan XR, Liu PA, Li GW, Howard BV, Bennett PH. Coronary heart disease and diabetic retinopathy in newly diagnosed diabetes in Da Qing, China: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Acta Diabetol 1991;28:169-73.
    
35. Chan JC, Cheung JC, Lau EM, Woo J, Chan AY, Swaminathan R, Cockrama CS. The metabolic syndrome in Hong Kong Chinese. The interrelationships among its components analyzed by structural equation modeling. Diabetes Care 1996;19:953-9.
    
36. Modan M, Halkin H, Karasik A, Lusky A. Effectiveness of glycosylated hemoglobin, fasting plasma glucose, and a single post load plasma glucose level in population screening for glucose intolerance. Am J Epidemiol 1984;119:431-44.
    
37. Snehalatha C, Ramachandran A, Satyavani K, Vijay V. Limitations of glycosylated hemoglobin as an index of glucose intolerance. Diabetes Res Clin Pract 2000;47:129-33.
    
38. Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA, Ryle AJ, Davie S, Gould BJ. Unexplained variability of glycated hemoglobin in non-diabetic subjects not related to glycaemia. Diabetologia 1990;33:208-15.
    
39. Ko GTC, Chan JCN, Yeung VTF, Chow CC, Tsang LW, Li JK, So WY, Wai HP, Cockram CS. Combined use of a fasting plasma glucose concentration and HbA1c or fructosamine predicts the likelihood of having diabetes in high-risk subjects. Diabetes Care 1998;21:1221-5.
    
40. Ko GTC, Chan JCN, Cockram CS. Supplement to the use of a paired value of fasting plasma glucose and glycated hemoglobin in predicting the likelihood of having diabetes. Diabetes Care 1998;21:2032-3.
    
41. Ko GTC, Chan JCN, Cockram CS. The use of a paired value of fasting plasma glucose and glycated hemoglobin in predicting the likelihood of having diabetes in the community. Diabetes Care 1999;22:1908-9.
    
42. Tajima N. The epidemiology of diabetes in Japan. In: Turtle JR, Kaneko T, Osato S, eds. Diabetes in the new millennium. Australia: The Pot Still Press, 1999: 23-30.
    
43. Krebs JD, Robinson GM, Smith RB, Toomath RJ. Follow up testing of hyperglycemia during hospital admission: combined use of fasting plasma glucose and HbA1c. N Z Med J 2000;113:379-81.
    
44. Ko GT, Chan JC, Tsang LW, Cockram CS. Combined use of fasting plasma glucose and HbA1c predicts the progression to diabetes in Chinese subjects. Diabetes Care 2000;23:1770-3.
    
45. Ko GT, Cockram CS, Chan JC. How to minimize missing those subjects with high 2HR plasma glucose but 'normal' fasting plasma glucose levels? J Med 2001;32:53-65.
    
46. Ko GT. Diagnosing diabetes mellitus in the Asian population. Hong Kong Med J 2000;6:53-9.

LA HETEROGENEIDAD TERMICA ES UN MARCADOR PARA LA DETECCION DE LESIONES MALIGNAS SOLIDAS IN VIVO

Columnista Experto de SIIC Dr. Christodoulos Stefanadis Profesor de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Atenas, Atenas, Grecia Otro trabajo publicado: Stefanadis C, Chrysochoou C, Markou D, Petraki K, Panagiotakos DB, Fasoulakis C, Kyriakidis A, Papadimitriou C, Toutouzas PK: «Increased temperature of malignant urinary bladder tumors, in vivo; the application of a new method based on a catheter technique», Journal of Clinical Oncology 19(3):676-681, 2001

Atenas, Grecia (especial para SIIC)
Cuanto mayor es la diferencia de temperatura entre la lesión sospechosa y el tejido normal circundante, mayor es la probabilidad de que la lesión sea maligna.

RESUMEN

El objetivo del estudio fue investigar la existencia de diferencias térmicas entre los tumores malignos y las lesiones inflamatorias benignas en el hombre y determinar si se correlacionan con la cuantificación de la angiogénesis tumoral. Para evaluar esta hipótesis se desarrolló en nuestro instituto un método in vivo basado en la termografía por catéter. Se calcularon las diferencias de temperatura entre el tumor sólido y un área normal (DT). El proyecto referido a vejiga incluyó a 8 pacientes con tumores benignos y 12 con tumores malignos según la histología de las biopsias. Hallamos diferencias significativas entre los DT de pacientes con tumores benignos y con tumores malignos (p < 0.001). También se hallaron diferencias en los valores medios del nivel de angiogénesis entre ambos tipos de tumores (p = 0.0261) y una correlación positiva moderada entre este parámetro y el DT (p = 0.02). Mediante análisis de regresión logística se halló que un incremento de 1 grado en el DT triplica el riesgo de que un paciente tenga un tumor maligno (odds ratio 2.91; intervalo de confianza 95%, 1.97 a 7.78; p < 0.001), ajustado por el grado de angiogénesis (p = 0.0236) y por el grado de tumor (p < 0.001). Se determinó un valor umbral de DT de 0.7 °C, con sensibilidad del 83% y especificidad del 75%. Se obtuvieron resultados similares respecto de la asociación entre DT y malignidad en los estudios sobre tumores pulmonares y del tracto gastrointestinal superior. Estos hallazgos sugieren que la diferencia calculada de temperatura entre el tejido normal y el área neoplásica podría ser un criterio útil para el diagnóstico de tumores malignos.

Palabras clave: termografía, malignidad, angiogénesis.

ABSTRACT

The aim of this study was to investigate the existence of any thermal difference between malignant tumors and inflammatory benign lesions of the human and to determine whether it correlates with tumor angiogenesis quantification. In order to test this hypothesis a new in vivo, method, was developed in our institute, based on a thermography catheter. We calculated the differences of the temperature of the solid tumor and of a normal area (DT). In the “urinary bladder” project 8 patients had benign tumor (40%) and 12 had malignant tumor (60%), according the biopsy histology. We found significant differences of DT between patients with benign and malignant tumor (P-value < 0.001). Also, differences were found for the mean values of angiogenesis level between malignant and benign tumors (P-value = 0.0261) and a moderated positive correlation was estimated between the degree of angiogenesis and DT (P-value = 0.02). Based on logistic regression analysis we found that one-degree increase of DT triples the odds of a patient having a malignant tumor [OR = 2.91; 95% CI, 1.97 to 7.78; P-value < 0.001], adjusted for the degree of angiogenesis (P-value = 0.0236) and the grade of tumor (P-value < 0.001). A threshold point of DT = 0.7? C was determined, with sensitivity 83% and specificity 75%. Similar results, regarding the association between DT and malignancy, were observed in the «upper gastrointestinal» and «lung» projects. These findings suggest that the calculated difference of temperature between normal tissue and neoplastic area could be a useful criterion in the diagnosis of malignancy in tumors.

Key words: thermography, malignancy, angiogenesis.

INTRODUCCION

Hay un cúmulo de evidencias que sugiere que el aumento del flujo sanguíneo,¹ la angiogénesis^2,3 y la inflamación se asocian frecuentemente con la transformación maligna de los tumores sólidos, aunque su relación exacta sigue siendo poco clara. Se denomina angiogénesis a la formación de nuevos capilares a partir del lecho vascular existente. En condiciones normales, este proceso estrechamente regulado ocurre sólo durante el desarrollo embrionario, el ciclo reproductivo femenino y la curación de heridas. En cambio, la angiogénesis se torna persistente en procesos patológicos tales como el crecimiento maligno, la aterosclerosis^4,5 y la retinopatía diabética, a causa del desequilibrio en la interrelación de señales regulatorias positivas y negativas que controlan el proceso.^6,7 Actualmente se cree que la interacción secuencial de las células neoplásicas con esta hipervascularización de la submucosa es uno de los pasos más significativos en la metástasis.^8-10 Por otra parte, varios investigadores han evaluado a la angiogénesis como un predictor independiente de la supervivencia en pacientes con carcinoma invasivo de la vejiga.^8,9,11 La hipertermia regional de un tumor maligno parece reflejar este proceso y varios expertos han utilizado ecografía¹² u otros métodos^13-18 que demuestran el aumento de flujo sanguíneo dentro del tumor maligno. Se han hecho intentos de revelar cáncer de vejiga oculto in vivo mediante la detección de fluorescencia del naranja de acridina, hematoporfirina y tetraciclina.^16,17 Desafortunadamente, la poca calidad de los resultados obtenidos fue la principal razón para el abandono de esas técnicas. En cambio, nunca se intentó la medición directa de la temperatura local de los tumores en el cuerpo humano in vivo con fines diagnósticos. El objetivo del presente estudio fue investigar la existencia de diferencias térmicas entre los tumores malignos y las lesiones inflamatorias benignas de la vejiga, el tracto gastrointestinal superior y el pulmón y determinar si tales diferencias se correlacionan con la cuantificación de la angiogénsis tumoral.

METODOS