Tal reembolso antes se calculaba por cada día de estadía hospitalaria, y la aplicación del nuevo método indujo a los nosocomios a reducir el tiempo de internación. Después de implementado el SPP, surgió la preocupación acerca del impacto negativo que podría traer el cambio en los pacientes. Kosecoff y colaboradores¹ investigaron el punto y encontraron que, con la institución del SPP, el porcentaje de pacientes egresados sin resolver su condición médica se incrementó concomitantemente con la reducción del 24% en la media de la estadía hospitalaria para 5 patologías comunes. En estos individuos se registró un índice más alto de mortalidad durante los 90 días posteriores al alta. Otros trabajos realizados por el mismo² y por otros investigadores³ encontraron que, en conjunto, la menor duración de la estadía no se asociaba con peores resultados.

También se observó aumento en los índices de derivación a cuidados domiciliarios a medida que los hospitales egresaban pacientes que aún no podían cuidarse por sí solos en sus hogares.^2,4 A pesar de la influencia del SPP en la década de '80, en la de '90 se evidenció disminución adicional en la duración de la estadía hospitalaria en los EE.UU., probablemente favorecida por el alza en los costos de atención. Por causa de esta situación cambiante, el autor decidió reevaluar el impacto de la tendencia a menor tiempo de hospitalización sobre la evolución de los pacientes.

Fueron examinados todos los ingresos por neumonía entre los pacientes asistidos por Medicare en Connecticut, EE.UU., entre 1992 y 1997.⁵ A diferencia de otras causas de admisión hospitalaria que declinaron durante este período, el índice anual de ingresos por neumonía entre los beneficiarios mayores de 65 años se incrementó de 21.1 por mil cada año a 25.7 por mil. La duración media de la estadía hospitalaria disminuyó marcadamente durante el período en estudio, de 11.9 ± 11.4 días a 7.7 ± 7.2 días. La gravedad de la enfermedad, estimada por diferentes criterios, aumentó levemente. Se midieron diversos resultados. El porcentaje de pacientes fallecidos en el hospital declinó. Sin embargo, el porcentaje de los fallecidos durante los 30 días posteriores al egreso se incrementó de 6.9% a 9.3%, al igual que el porcentaje de aquellos que fueron reingresados por neumonía después de los 30 días del alta (de 3% a 3.7%). El cambio más profundo se notó en el porcentaje de pacientes derivados a tratamientos domiciliarios, que aumentó de 30.3% a 43.1%. Después del ajuste mediante análisis multivariado para la gravedad de la enfermedad, todas las tendencias permanecieron estadísticamente significativas, excepto el índice de mortalidad durante los 30 días posteriores al alta, que perdió significación (p = 0.09). Los hallazgos sugieren que, al menos en algunos pacientes, la internación más breve en los casos de neumonía provoca aumento de resultados adversos después del egreso hospitalario.

• El estudio promueve varios interrogantes. ¿Por qué se hallaron resultados peores cuando la mayoría de los trabajos realizados en la década del '80, después de la introducción del SPP, no lo hizo? Tal vez las continuas presiones financieras registradas en la década del '90 expliquen la disminución adicional en el tiempo de internación con respecto a los años anteriores. La duración media de la hospitalización por neumonía cayó de 12.1 a 10.4 días después de la aplicación del SPP, pero en 1997 notamos que ésta alcanzó apenas los 7.7 días. Se llega así al punto en el cual la reducción en la estadía hospitalaria tiene mayor probabilidad de impactar sobre la evolución de los pacientes.
• Otra pregunta obvia es: ¿Cómo impacta la hospitalización más breve sobre los resultados observados en los pacientes? Es claro que la mayoría de los individuos tendrá buena evolución a pesar de una internación relativamente reducida. Entonces, el desafío para los médicos será identificar de modo adecuado los pacientes con probabilidades más altas de evolución desfavorable posegreso. Es evidente el riesgo de darles el alta a pacientes no recuperados totalmente. Kosecoff y colaboradores¹ notaron un aumento del 43% en el porcentaje de pacientes egresados en tales condiciones después de la implementación del SPP, y éstos tuvieron el índice mayor de mortalidad después del alta. Definieron inestabilidad como la presencia de una de varias anormalidades en los signos vitales o la ocurrencia de una de las siguientes: dolor torácico, confusión, disnea, incontinencia o confusión.
  
  

Después del presente estudio, Halm y colaboradores6 publicaron un trabajo dirigido a ampliar el tema. Estos investigadores analizaron en forma prospectiva el curso clínico de 680 pacientes internados con diagnóstico de neumonía y definieron varios factores como indicadores de "inestabilidad" al momento del egreso. Los factores comprendían signos vitales anormales, hipoxemia, intolerancia para la alimentación oral y estado mental. Los resultados no fueron sorprendentes. El 19% de los pacientes dejó el hospital con 1 o más de los criterios de inestabilidad enunciados y el 2% tenía 2 o más anormalidades. Los individuos con 2 o más criterios presentaron, comparados con el resto, riesgo notablemente más elevado de muerte o readmisión durante los 30 días posteriores al egreso (odds ratio [OR] 5.4; intervalo de confianza del 95% [IC 95%], 1.6-18.4).y el riesgo de los que demostraron 1 inestabilidad fue marcadamente menos alto (OR,1.6; IC 95%, 1-3). Estos hallazgos son dignos de atención ya que demuestran que factores fácilmente detectables pueden advertir acerca de cuáles pacientes se encuentran en alto riesgo. Aquellos con 2 o más inestabilidades no deben ser dados de alta del hospital; con sólo un criterio el riesgo es mucho menos importante, pero ha de estar entre los elementos que evalúan los médicos al decidir el egreso del paciente.

Otros factores pueden influir en los resultados adversos después del alta en asociación con menor duración en la estadía hospitalaria. El mayor índice de mortalidad visto en el presente estudio puede obedecer al mayor índice de derivación a tratamientos domiciliarios, en combinación con un riesgo de por sí más elevado en estos pacientes.⁵ La gravedad de la enfermedad explica este hecho, aunque surge el interrogante sobre si la calidad de los cuidados ambulatorios también influye en los resultados. Varios médicos comunicaron la misma preocupación a propósito del trabajo. Uno de ellos advirtió diferencias significativas en la calidad de atención en los servicios de cuidados domiciliarios cuando evaluó a estos pacientes. En su percepción, el factor predictivo más importante fue a cuál servicio eran derivados. Otro profesional expresó una inquietud similar. Reveló que los médicos de cuidados domiciliarios a menudo no indicaban el antibiótico recomendado en el hospital, debido a la falta de disponibilidad o a la ausencia de familiaridad con la medicación. A medida que se acorta la estadía hospitalaria, más antibióticos son prescriptos en la atención domiciliaria, de modo que la elección de un medicamento inadecuado podría tener consecuencias más significativas. El tratamiento antibiótico apropiado puede ser también un problema para los pacientes, ya que quizás no puedan cumplir adecuadamente el tratamiento por falta de recursos u otras razones. Es decir que cuanto más corto sea el curso de antibióticos intrahospitalarios, mayor será el impacto sobre la evolución de los pacientes.

Nuestro estudio mostró que la menor duración de la hospitalización por neumonía arrojó un ahorro de aproximadamente $1.500 (23%) en los costos de internación.

Debido a que los factores económicos influyeron en la disminución de la duración de la estadía hospitalaria en los EE.UU., es necesario determinar en qué medida el incremento en la atención domiciliaria y en los índices de reingreso resultan en un desvío de costos en lugar de un ahorro verdadero. Hemos realizado un análisis preliminar acerca de esta preocupación. Encontramos que aunque los costos médicos para los pacientes asistidos por Medicare aumentaron entre 1992 y 1997, el cargo promedio durante los 100 días posteriores al egreso de individuos internados por neumonía, se incrementó en aproximadamente $500 más de lo esperado al considerar sólo el antecedente del alza en los costos médicos. La mayor parte de este aumento parece consecuencia del incremento en los requerimientos de cuidados domiciliarios asociados con menor estadía hospitalaria.

Una carta al editor en respuesta a nuestro artículo puntualizó que la situación en los EE.UU. puede no ser representativa de la observada en otros países.⁷ Los autores documentaron una declinación similar en la hospitalización por neumonía después de la implementación del SPP en Italia, pero expresaron que no ocurrió un incremento en el sistema de atención domiciliaria probablemente debido a la falta de disponibilidad de tales recursos. Para la mayoría de los pacientes, los encargados de la atención después del alta hospitalaria son los familiares. Esto puede conducir a considerable estrés en ellos, ya que deben enfrentarse súbitamente con una obligación dificultosa, inesperada y que consume tiempo, que tiende a incrementarse a medida que la duración de la estadía hospitalaria se acorta. También es probable que la responsabilidad de cuidar a un familiar mientras se recupera de su enfermedad cause pérdida de horas de trabajo y, por ende, costos socioeconómicos de difícil medición contra el ahorro realizado por la menor hospitalización.

Queda claro que la mayoría de los pacientes con neumonía no requieren una estadía hospitalaria prolongada. Sin embargo, los resultados de nuestro estudio, así como los del más reciente realizado por Halm y colaboradores,⁶ sirven como advertencia. Algunos pacientes, a menudo identificables por la presencia de signos físicos que se detectan fácilmente, se perjudican con el alta precoz. Además, sepodrían atribuir ciertos efectos a otros factores relacionados con la calidad de los cuidados domiciliarios después del egreso, aunque de ello sólo exista evidencia anecdótica. En conclusión, el aumento en los requerimientos de servicios médicos después del alta disminuye los ahorros emergentes de la menor estadía hospitalaria.

Abreviaturas: SPP, sistema de pago prospectivo.

Bibliografía

Scedosporium apiospermum (SACCARDO) CASTELLANI & CHALMERS 1919

El Scedosporium apiospermum se aisló por primera vez en un paciente del doctor Tarrozi en 1909, en Italia. Saccardo propuso la denominación del género Scedosporium, pero no lo describió. Posteriormente, en 1911, el germen se aisló como Monosporium apiospermum, nombre que se empleó ampliamente. Sin embargo, esta denominación fue considerada ilegítima por Hughes y actualmente se acepta que la denominación correcta de dicha especie es la de Scedosporium apiospermum.1-3 Luego de la descripción de Castellani, en 1922, Shear describió el agente etiológico de un micetoma de pie como el ascomiceto Allescheria boydii. Malloch, en 1970, lo reclasificó bajo el género Petriellidium como P. boydii. Posteriormente se comprobó que el género Petriellidium era sinónimo del género descripto con anterioridad por Negroni y Fisher, Pseudallescheria. En 1944, Emmons demostró los ascocarpos fértiles y los ascosporos mediante la transferencia continua del esclerocio, con lo cual se confirmó que los dos hongos eran las dos fases, anamorfa y teleomorfa, de una especie. ^1-3 A menos que se confirme la falta de estadio sexual debería utilizarse la denominación de Scedosporium apiospermum. El hongo fue descripto bajo diversos nombres antes de la década del 40 (Monosporium sclerotiale por Pepere en 1914, Aleurisma apiospermum por Monpellier y Gowillen en 1921, como Glenospora clapieri por Catanei en 1927, Endiella americana por Delamare y Gatti en 1929 y como Acromoniella luteu por Aréa Lealo y Lobo en 1940).^1-4 P. boydii tiene dos anamorfos: (i) sinanamorfo Graphium eumorphum Sacc. y (ii) sinanamorfo Scedosporium apiospermum (Sacc.) Sacc.⁴ Graphium eumorphum Sacc. produce synnemata erectas, claviformes y conidios subhialinos o de color marrón débil de 6-12 x 3.5 a 4 µm a partir de células elongadaS. Las células conidiógenas Scedosporium apiospermum (Sacc.) Sacc. también se forman a partir de hifas no diferenciadas, cilíndricas, que producen cabezas viscosas de 1 célula, de pared lisa, subhialinas a marrones, subesféricas a elongadas de 6-12 x 3.5 a 6 µm que se hinchan y se tornan marrones con pared gruesa después de la liberación; los conidios a veces son sésiles.⁴ Los conidios de S. apiospermum y de G. eumorphum están típicamente truncadas en su base.

Los conidios de S. apiospermum se forman habitulamente de manera única en los conidióforos mientras que los de G. eumorphum se agrupan en el ápice de cada synnema. Scedosporium, Graphium o ambas formas pueden estar presentes en el mismo aislamiento.⁵ El tipo Scedosporium es la forma predominante y se caracteriza por aleurioconidios solitarios o conidios anélidos que se producen en forma terminal o lateral en la hifa conidiógena.³ En la literatura reciente,⁴ los teleomorfos del género Scedosporium pertenencen a los géneros Pseudallescheria y Petriella (Ascomycota, Euascomycetes, Microascales: Microascaceae). Las características distintivas de ambos géneros incluyen las colonias de Pseudallescheria en agar con avena (Oat meal, OA) de crecimiento rápido a 30 °C, algodonosas a lanosas, inicialmente blancas que se tornan marrón pálido. El hongo es homotálico y muchas cepas producen cleistotecia de 100 a 200 µm de tamaño, membranosas, esféricas y amarronadas habitualmente en medios nutritivos desfavorables como agar maíz o agar de papa y dextrosa. Los asci son subesféricos con 8 esporas. Los ascosporos tienen 1 célula con forma de limón, de pared lisa y de marrón oro. Muchos ascosporos llevan gotas internas de grasa que los puede distinguir de las esporas asexuales. Otro hallazgo que distingue los ascosporos de las esporas asexuales es la falta de una base truncada en los primeroS. El otro teleomorfo de Scedosporium, Petrialla, produce colonias umbilicadas en OA, blancas con manchas grises que rápidamente se tornan granulares por la producción de peritecio membranoso, esférico, amarronado con un ostiolo central en el cuello corto apical cubierto por pelos rígidos de pared lisa. Los asci son ovoideos o claviformes amplios, con 8 esporas evanescentes de 21-25 x 12-15 µm. Los ascosporos son de una célula, fusiformes, ligeramente aplanados en un lado, marrón rojizo de 8-10.5 x 5-6 µm con dos poros germinales discretos⁴ Desde el punto de vista patogénico, Scedosporium y su teleomorfo S. boydii pueden ocasionalmente ser causa de infecciones invasivas en huéspedes inmunocomprometidos e inmunocompetentes. En delfines cautivos se ha descripto también una infección subcutánea mixta originada por Petriella. ⁴ En un modelo murino de infección diseminada6 se observó que dos cepas clínicas de S. apiospermum fueron menos virulentas que 8 cepas de S. prolificans de distintas fuentes clínicas y ambientales a pesar de la falta de diferencias significativas entre las cepas de diversas áreas geográficas o de distinta forma de enfermedad.

Según la información más reciente y los datos provenientes de estudios de biología molecular, pueden distinguirse las siguientes especies: (i) Scedosporium prolificans (Hennebert & Desai) Guého & de Hoog, (ii) Scedosporium anamorfo de Petriella setifera, (iii) Scedosporium anamorfo de Pseudallescheria boydii; de Hoog sugirió una clave para la identificación sobre la base de las células conidiógenas y los conidioS.

Claves morfológicas distintivas de Scedosporium

Scedosporium prolificans (HENNEBERT & DESAI) GUÉHO & DE HOOG 1991

En 1984, Malloch y Salkin describieron una nueva especie de Scedosporium, S. inflatum, originariamente aislado de un niño con osteomielitis. Guého y de Hoog, basándose en la taxonomía genómica (reasociación ADN/ADN, porcentaje G+C) y los aspectos culturales de las numerosas cepas de Scedosporium y Pseudallescheria encontraron que S. inflatum era idéntica a Lomentospora prolificans de Hennebert y Desai en 1974. Propusieron la nueva denominación S. prolificans (Malloch & Salkin) Guého & de Hoog en 1991⁷ Las colonias en OA a 30 °C se ven expandidas, aplanadas, húmedas con una red de micelio aéreo, grisáceas a negruzcas. Las células conidiógenas se agregan localmente en pequeños cepillos en forma de matraz a menudo con una larga y discreta zona anélida. A lo largo de las hifas pueden surgir conidios más oscuros y distendidos. Los conidios tienen una pared lisa y se agregan en cabezas densas y viscosas que rápidamente adquieren una pared más gruesa y se tornan marrones o verdosos de 3-7 x 2-5 µm.⁴ Las cepas de S. prolificans, cuando se aíslan del enfermo pueden identificarse por la apariencia macroscópica (apariencia inicial de levadura con micelio aéreo escaso) y por las características microscópicas (hifas tabicadas y anélidos en forma de botella con conidios ovales de base truncada).⁸ Además, S. prolificans carece de conidios tipo Graphium y no se ha encontrado un teleomorfo.³ S. prolificans no crece en medios con cicloheximida³ De Hoog y colaboradores⁹ verificaron este hecho y demostraron que S. prolificans no podía crecer en presencia de cicloheximida mientras que la sensibilidad de P. boydii era variable al aplicar la prueba de sensibilidad en medio líquido. Las cepas de S. prolificans difirieron de P. boydii y de su anamorfo por su incapacidad de metabolizar sucrosa, ribitol, xilitol y L- arabinitol.⁹ S. prolificans a veces simula Scopulariopsis brumptii ya que ambos son oscuros y producen anélidos con base ensanchada. S. brumptii, sin embargo, produce conidios secos en cadenas mientras que los primeros producen conidios húmedos redondos.^3,4 S. prolificans está estrechamente relacionado con P. boydii según la morfología de anamorfo. La confusión morfológica puede atribuirse al elevado polimorfismo y a la abundancia de sinanamorfos y teleomorfos.^4,9 Se efectuaron estudios de genética molecular para obtener una definición precisa. Los marcadores diagnósticos basados en espaciadores transcriptos internos (ITS) fueron desarrollados por Wedde y colaboradores;¹⁰ las secuencias de subunidades pequeñas (SSU) fueron realizadas por Issakainen y colaboradores.^11,12 Más aún, Reiner y colaboradores¹³ realizaron el árbol filogenético de Pseudallescheria boydii, relacionado con especies de Graphium, Petriella y Scedosporium según las secuencias alineadas ITS1-2 rDNA; a partir de los datos moleculares se constató variabilidad considerable de las especies. S. apiospermum y su teleomorfo P. boydii se encuentran comúnmente en suelo, abono y agua contaminada.⁴ S. prolificans se observa en tierra cálida del interior de las viviendas, como en plantas en macetas o en recipientes de vidrio. En el organismo tiene predilección por el cartílago y hueso. Frecuentemente se lo aísla de lesiones cutáneas y subcutáneas y en enfermos inmunocompremetidos puede haber diseminación fatal.⁴ La piel es la principal puerta de entrada. El implante traumático del organismo en el tejido subcutáneo se asocia con la formación de micetoma.¹⁴ S. apiospermum es la causa más frecuente de micetoma micótico en las regiones templadas.³ Asimismo, se ha referido un caso de linfadenitis atribuible al implante traumático.¹⁵ Ocasionalmente, en pacientes inmunocomprometidos se refirió infección sistémica, sinusitis,¹⁶ absceso cerebral,¹⁷ meningitis, ¹⁸ meningoencefalitis, ¹⁹ artritis y osteomielitis,^{16, 20-22} endocarditis, ²³ fungemia, ²⁴ infecciones pulmonares,^25,26 infección de la córnea²⁷ y micetoma, ²⁸ que pueden ocurrir luego de la introducción traumática del hongo o por la diseminación a partir de los pulmones. En un enfermo con sida terminal se documentó un caso de otitis externa maligna causada por S. apiospermum.²⁹ Aunque la mayoría de las infecciones diseminadas ocurren en huéspedes inmunocomprometidos, especialmente en aquellos con neutropenia o en tratamiento inmunosupresor por trasplante de órganos sólidos, la inmunosupresión no es un prerrequisito para que ocurra infección invasiva. En un centro médico de los Estados Unidos se identificaron 23 pacientes sometidos a trasplante de órganos sólidos con infección por S. apiospermum en un período de 13 años. La incidencia fue mayor en pacientes que recibieron trasplante de pulmón en comparación con el de otros órganos.³⁰ Muchas cepas aisladas de P. boydii no forman cleistocecio a menos que crezcan en agar maíz o agar con papa y dextrosa. Además, algunas cepas no producen el estadio sexual sea cual sea la característica del cultivo. En función de este hecho, algunos de los casos posiblemente fueron referidos como infecciones por S. apiospermum.³ Los laboratorios que conservan colecciones de hongos de la especie S. apiospermum aislados antes de 1984 probablemente podrían reclasificar un número significativo de estas cepas como S. prolificans.⁸ El diagnóstico también se complica porque los hallazgos clínicos y la histopatología de Scedosporium spp son similares a las de especies de Aspergillus, Fusarium spp u otros hifomicetes hialinos^31-33 En varios países, como los Estados Unidos, España y Australia, se han descripto infecciones por S. prolificans luego de haber sido consideradas por S. inflatum en 1984. Si bien la mayoría de las cepas aisladas se obtuvieron a partir de infecciones en el hombre, se documentaron casos de infección en caballos y gato¹ y se refirió una osteomielitis canina. ⁴ S. prolificans se aisló de una planta en recipiente (Chlorophytum nodosum),¹ los floreros de un hospital, de una muestra de aire de una sala de hospital en la cual estaba internado un paciente con el hongo y en excrementos de pollo.⁸ En pacientes inmunocompetentes, la infección por lo general es localizada mientras que en enfermos inmunosuprimidos suele diseminarse.^8,34 S. prolificans también se aisló de oído externo y esputo de pacientes sin enfermedad aparente -recuperación del hongo en esputo de dos enfermos con sida sin evidencia de infección.³⁴ La colonización, particularmente del sistema respiratorio, se observó en enfermos con fibrosis quística o sida y en los receptores de trasplante de hígado o pulmón.⁸ En huéspedes inmunocompetentes e inmunosuprimidos se decribieron infecciones superficiales y profundas por S. prolificans que incluyen infección cutánea, ungueal, ocular, pulmonar y osteoarticulares, endocarditis, peritonitis y meningoencefalitis.⁸ Una revisión retrospectiva³⁵ en 15 enfermos que mostraron cultivos positivos de S. prolificans entre 1990 y 2000 indicó que 8 de los pacientes tenían fibrosis quística, 5 presentaban leucemia con neutropenia y 2 eran huéspedes inmunocompetentes con infección cutánea y endocarditis. La evolución fue favorable en el individuo sin compromiso inmunológico e infección cutánea pero el enfermo con endocarditis falleció 4 días después del inicio de la terapia antifúngica.

Pacientes y métodos
Para participar de estas pruebas, los pacientes debían tener HPM moderada a severa, definida mediante un nivel basal de calcio sérico corregido (CSC) ≥ 3.00 mmol/l (12.0 mg/dl). Esta es una concentración bastante elevada de calcio sérico en comparación con los valores requeridos para comenzar otros estudios con bisfofonatos.

Los participantes fueron tratados en forma aleatorizada por vía endovenosa con una dosis única de ácido zoledrónico (4 mg u 8 mg) durante 5 minutos o con pamidronato (90 mg) durante 2 horas. La terapia con bifosfonatos fue administrada de forma simultánea con hidratación endovenosa (en total, 500 ml de fluidos durante 4 horas).

Los pacientes recibieron 250 ml del fluido antes de la perfusión con la droga en estudio, mientras que el resto del liquido para hidratación fue administrado como parte de una perfusión por doble simulación, lo cual mantuvo la característica de doble ciego de la muestra. Esto quiere decir que cada paciente recibió: (a) la administración por 5 minutos de ácido zoledrónico seguida de 2 horas de perfusión salina, finalizando con otras 2 horas de administración de fluidos, o (b) primero recibió una solución salina durante 5 minutos seguida por la administración de pamidronato por 2 horas, finalizando con la perfusión durante 2 horas de fluidos. Cabe destacar que este régimen de hidratación es mucho menos agresivo que el utilizado en otros ensayos con bisfosfonatos, incluidos los efectuados previamente con pamidronato, que a menudo requieren hidratación endovenosa durante 24 a 48 horas antes de la administración de los fármacos en estudio.

Se efectuó el seguimiento de los pacientes durante 56 días o hasta la recaída; ésta fue definida por una concentración de CSC ≥ igual a 2.90 mmol/l (11.6 mg/dl). El tratamiento con ácido zoledrónico (8mg) fue reiniciado en los pacientes refractarios al tratamiento inicial, cuando la concentración de CSC respecto al nivel basal no disminuyó más de 0.05 mmol/l (0.2 mg/dl) en el día 4 o no más de 0.25 mmol/l (1.0 mg/dl) en el día 7, o si al décimo día el CSC fue ≥ mayor o igual a 2.90 mmol/l. Los pacientes refractarios a la terapia inicial o que tuvieron recaída dentro de los 56 días de iniciado el tratamiento con ácido zoledrónico o pamidronato fueron tratados nuevamente con una dosis única de 8 mg de ácido zoledrónico por perfusión endovenosa durante 5 minutos y posteriormente seguidos durante 28 días.

El criterio principal para evaluar los tratamientos fue la proporción de pacientes con RC, definida como la normalización de la concentración de CSC a valores ≤ 2.70 mmol/l (10.8 mg/dl) al décimo día. Otros criterios clínicos de comparación importantes incluyen el tiempo de recaída de la HPM, duración de la respuesta, eficacia del tratamiento repetido por recaída o refractariedad, y el grado de seguridad de los fármacos. La metodología estadística ha sido descripta en detalle con anterioridad.¹⁴

Resultados
Características clínicas iniciales y demográficas de los pacientes
Un total de 287 pacientes fueron seleccionados al azar, y 275 fueron elegidos para el análisis de eficacia (población por protocolo); de estos participantes, 86 integraron el grupo tratado con 4 mg de ácido zoledrónico, 90 fueron administrados con 8 mg de esta droga, y 99 recibieron el tratamiento con 90 mg de pamidronato. Las características clínicas iniciales y demográficas fueron en general comparables entre los grupos en estudio (tabla 1),¹⁴ con aproximadamente 60% de pacientes hombres y 80% de raza blanca. La proporción de participantes con proceso maligno a nivel mamario o hematológico fue mayor en el grupo tratado con 4 mg de ácido zoledrónico que en los restantes.

Indice de remisión completa
En el análisis primario efectuado al décimo día, 88.4% (p = 0.002) de los pacientes tratados con 4 mg de ácido zoledrónico y 86.7% (p = 0.015) de los que recibieron 8 mg alcanzaron la RC; en cambio, sólo 69.7% de los participantes bajo tratamiento con pamidronato obtuvieron tal respuesta. Por otra parte, el porcentaje de RC fue mayor en los pacientes administrados con ácido zoledrónico al 4to. y al 7mo. día (figura 1),¹⁴ y no hubo diferencias significativas entre los grupos bajo tratamiento con 4 mg u 8 mg en ningún momento durante el transcurso del trabajo.

Figura 1. Porcentaje de pacientes que alcanzaron la remisión completa (CSC ≤ 2.7 mmol/l [10.8 mg/dl]). (*), significación estadística vs. pamidronato. (Correción por día: día 4 = días 2 a 5; día 7 = días 6 a 8; día 10 = días 9 a 11.)¹⁴

Además, los niveles promedio de CSC en los días 4, 7 y 10 fueron significativamente menores (p ≤ 0.05) en pacientes tratados con ácido zoledrónico respecto de los que recibieron 90 mg de pamidronato (figura 2).¹⁴

Figura 2. Calcio sérico corregido promedio al inicio y en los días 4, 7 y 10 siguientes al tratamiento de la hipercalcemia con ácido zoledrónico (4 mg u 8 mg) o pamidronato (90 mg). Si no se encuentra el valor de calcio, se considera el último valor obtenido.¹⁴

Fueron evaluados diversos factores con valor pronóstico, pero el ácido zoledrónico demostró ser efectivo a pesar de los niveles iniciales de CSC, concentración de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PRHP) o presencia o no de metástasis (tabla 2).¹⁴

El porcentaje de pacientes con RC al décimo día fue similar entre los participantes con CSC inicial < 3.4 o ≥ 3.4 mmol/l (13.6 mg/dl). Además, la RC en el día 10 fue similar dentro de cada grupo en tratamiento independientemente de los niveles basales de PRHP, del índice de nitrógeno ureico/creatinina en sangre, de la edad, sexo o variedad de cáncer. Los índices de RC en los grupos administrados con ácido zoledrónico fueron similares pese a la presencia de metástasis ósea. Sin embargo, entre los participantes tratados con pamidronato, sólo el 61% de los pacientes sin metástasis obtuvieron la RC al décimo día vs. 80% de los que padecían esta patología.

Duración de la remisión completa y tiempo de recaída
El tiempo promedio de recaída en pacientes tratados con 4 mg u 8 mg de ácido zoledrónico fue de 30 días (p = 0.001) y 40 días (p = 0.007) respectivamente, mientras que en los receptores de pamidronato fue de 17 días (figura 3).¹⁴ Entre los pacientes que alcanzaron la RC, la duración mediana de la respuesta fue de 32 y 43 días para los tratados con 4 mg u 8 mg de ácido zoledrónico, respectivamente, en tanto en el grupo al que se administró pamidronato fue de 18 días.

Figura 3. Estimación de Kaplan-Meier del tiempo de recaída por hipercalcemia luego del tratamiento con ácido zoledrónico 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg. Las flechas indican los momentos de registro.¹⁴

Retratamiento con ácido zoledrónico
Se efectuó un nuevo tratamiento con 8 mg de ácido zoledrónico en 70 pacientes que sufrieron recaída luego de haber alcanzado la RC o que fueron refractarios (n = 15) al tratamiento inicial con ácido zoledrónico o pamidronato; sólo 69 participantes fueron evaluados respecto a la eficacia. Las características demográficas de este grupo analizado fueron similares en su mayoría a las de la población participante del estudio completo. Aproximadamente 33% de pacientes tuvieron niveles iniciales de PRHP > pmol/l. Luego del retratamiento con 8 mg de ácido zoledrónico, los valores medios del CSC disminuyeron desde 3.17 mmol/l basales (es decir, después del tratamiento inicial) a 2.17 mmol/l en el día 10; además, se determinó que 36 participantes (52%) alcanzaron la RC al décimo día. La duración de la RC fue en promedio de 10.5 días, la duración mediana de la respuesta fue de 15 días y la mediana del tiempo hasta la recaída, de 8 días.

Seguridad
Los efectos adversos más comúnmente informados (fiebre, anemia, náuseas, constipación y disnea) ocurrieron con frecuencia similar entre los grupos tratados con ácido zoledrónico y con pamidronato (tabla 3).¹⁴

Las reacciones adversas posiblemente relacionadas con la droga en estudio incluyeron fiebre, hipofosfatemia e hipocalcemia asintomática. Fueron informados efectos secundarios a nivel renal, con más frecuencia en los grupos tratados con ácido zoledrónico; a pesar de esto, la incidencia de cambios en la creatinina sérica de grado 3 o 4 fue baja y similar entre los grupos en tratamiento (tabla 4).¹⁴

Discusión

Entre las pruebas clínicas efectuadas hasta el momento, éstas fueron las de mayor magnitud, realizadas de forma prospectiva, aleatorizada y comparativa, con el fin de evaluar 2 bisfosfonatos en pacientes con HPM. Los datos de eficacia demuestran que el ácido zoledrónico (en dosis de 4 mg u 8 mg) es superior a 90 mg de pamidronato para el tratamiento de HPM moderada a severa. La primera de estas drogas normalizó el calcio sérico dentro de los 4 a 10 días en un porcentaje significativamente alto de pacientes; además, estos participantes mantuvieron niveles de calcio sérico clínicamente aceptables por un tiempo mucho mayor que los individuos tratados con 90 mg de pamidronato.

Debido a que la administración de 4 mg de ácido zoledrónico fue tan efectiva como la de 8 mg en la población total de HPM, la primera resultó la dosis recomendada. A pesar de que la administración de 8 mg puede producir duración de la respuesta levemente mayor, no se recomienda su utilización por el gran potencialidad de daño renal. Luego de realizado el presente trabajo, se efectuaron 3 pruebas en más de 3 000 pacientes con metástasis ósea, o lesiones como tumores sólidos o mieloma múltiple; estos estudios demostraron la amplia eficacia del ácido zoledrónico y su superioridad en comparación con el pamidronato para el tratamiento y prevención de las complicaciones óseas. En dichos ensayos, las dosis repetidas de 8 mg de ácido zoledrónico produjeron riesgo mayor de elevación de la creatinina sérica; además, las pruebas demostraron que la perfusión durante 15 minutos de ácido zoledrónico (administrado cada 3 a 4 semanas) se asocia con riesgo menor de daño renal, en comparación con su perfusión por 5 minutos. Por lo tanto, basada en la mayor experiencia con el ácido zoledrónico, la recomendación actual sobre su dosificación es de 4 mg mediante perfusión por 15 minutos.^15,16 A pesar de que pocos pacientes respondieron al retratamiento, el índice de respuesta del 52% observado en participantes con recaída o HPM refractaria es importante. La poca respuesta al retratamiento con bifosfonatos en la HPM ha sido sugerida en otras pruebas con menor número de pacientes.^17,18 Una de las inquietudes acerca de estos trabajos fue el índice de respuesta menor al esperado (70%) con la administración de 90 mg de pamidronato, ya que en pruebas anteriores sobre HPM se informó que había normalizado el CSC en el 100% de los pacientes.^10,19,20 A pesar de esto, existen diversas explicaciones razonables acerca de esta diferencia; entre los factores que pueden contribuir están los cambios en el tratamiento del cáncer y el diseño de los estudios. En trabajos previos con pamidronato, se evaluó sólo un número pequeño de pacientes (10 a 20) con una dosis de 90 mg, y los niveles basales de CSC eran inferiores a los 3.49 mmol/l (13.95 mg/dl) considerados en el grupo tratado con pamidronato en los trabajos actuales.

Además, los estudios anteriores requirieron de 24 a 48 horas de hidratación endovenosa previa al tratamiento con bifosfonatos, y hubo variaciones entre los trabajos respecto al grado de hipercalcemia requerida para iniciar el estudio y la definición de la respuesta.¹⁸ Es importante considerar que la presente fue una prueba prospectiva y aleatorizada con tratamientos equilibrados.

Otros dos bisfosfonatos que contienen nitrógeno también han sido evaluados para el tratamiento de HPM en pequeñas pruebas de fase II. Por ejemplo, en un estudio reciente de 147 participantes con un CSC iniciaal promedio de 3.4 mmol/l, la administración de ibandronato (4 mg o 6 mg por vía endovenosa) normalizó los niveles de calcio sérico en 76% y 77% de los pacientes, respectivamente.²¹ La respuesta fue dependiente de la dosis administrada, de la severidad de la hipercalcemia y de la variedad tumoral (los pacientes con cáncer mamario y tumores hematológicos tuvieron mejor respuesta que los participantes con otra clase de tumor).

En otro pequeño estudio en que participaron 59 pacientes con un CSC inicial mayor o igual a 2.88 mmol/l, la administración de dosis únicas de 5 mg, 10 mg o 15 mg de alendronato sódico permitió la RC en el 74% de los individuos.¹⁸ La tasa de respuesta mas elevada (90%) fue alcanzada con 15 mg de la droga, pero solo 10 pacientes recibieron dicha dosis. Estos estudios sugieren que tales fármacos también tienen actividad en el tratamiento de HPM, pero en ausencia de pruebas comparativas aleatorizadas resulta dificultoso analizarlos con respecto a la administración de 90 mg de pamidronato o de 4 mg de ácido zoledrónico.

El ácido zoledrónico fue bien tolerado en el presente estudio, con un perfil de seguridad total similar al de 90 mg de pamidronato. La hipocalcemia y la hipofosfatemia ocurren con un poco más de frecuencia en pacientes tratados con ácido zoledrónico en comparación con los que reciben pamidronato, lo que puede obedecer a su actividad farmacológica más potente. Debido a que todos los bisfosfonatos endovenosos pueden ocasionar daños en el funcionamiento renal y que la HPM también puede afectarlo de modo adverso, la monitorización de la creatinina sérica es muy importante en la práctica de rutina; esta determinación ha de efectuarse especialmente cuando los pacientes presentan patologías subyacentes o concomitantes asociadas con daño renal, o cuando tienen función renal disminuida antes del tratamiento.

En conclusión, la administración de 4 mg de ácido zoledrónico mediante perfusión endovenosa durante 15 minutos proporciona un tratamiento mas efectivo y conveniente para la HPM que el pamidronato, con niveles de seguridad similar. Además, esta droga puede ser considerada como el nuevo tratamiento estándar para la HPM. Desde su aprobación en el año 2001, el ácido zoledrónico ha sido aceptado de manera entusiasta por la comunidad médica mundial, e igualmente es preferido por los pacientes que toman en cuenta la conveniencia del menor tiempo de perfusión.

Abreviaturas: RC, remisión completa. CSC, calcio sérico corregido. HPM, hipercalcemia asociada a procesos malignos. PRHP, proteína relacionada con la hormona paratiroidea.

Bibliografía