En 15 de los 23 centros participantes del UKPDS se mantuvo a los pacientes con la monoterapia asignada por tanto tiempo como fuera posible, para poder evaluar si alguna de ellas puede prevenir o retardar la aparición de enfermedad microvascular. A pesar del uso precoz de monoterapia oral o insulínica, se notó hiperglucemia progresiva en todos los grupos de pacientes (2). En 8 de los 23 centros se usó un protocolo modificado con el agregado de insulina basal cuando con dosis máximas de sulfonilurea no se podía mantener la glucemia de ayunas (GA) < 6 mmol/l. Los resultados de este subestudio demostraron que el agregado precoz de insulina puede mejorar significativamente el control de la glucemia, sin promover mayor hipoglucemia o ganancia de peso (4). En esta revisión se resumen los resultados de dicho subestudio (estudio 2) y se discute el papel de la politerapia con las preparaciones actualmente disponibles.

Métodos y resultados
Los pacientes del estudio 2, derivados a 8 hospitales del Reino Unido entre abril de 1987 y marzo de 1991 con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 (GA > 6 mmol/l en dos ocasiones), no tenían características diferentes de los del resto del estudio. Los criterios de exclusión y los detalles del protocolo (5) junto con los métodos de reclutamiento y ensayos clínicos y bioquímicos ya han sido descriptos (2,6). En el estudio 2 se incluyeron 826 pacientes. De ellos, 242 (29%) fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento convencional de control de la glucemia, comenzando con dieta, mientras que 584 (71%) recibieron tratamiento de control intensivo de la glucemia. De estos últimos, 245 (30%) fueron tratados con insulina basal sola (I), mientras que 339 (41%) recibieron una sulfonilurea con agregado precoz de insulina (S &177; I): 169 (20%) recibió clorpropamida, y 170 (21%) glipizida.

El objetivo del tratamiento convencional de control de la glucemia era lograr la mejor GA posible sólo con dieta, pero cuando la GA aumentaba a >15.0 mmol/l o había síntomas de hiperglucemia, los pacientes eran secundariamente aleatorizados a tratamiento farmacológico con clorpropamida (28%), glipizida (28%) o insulina (44%) en dosis suficientes como para aliviar los síntomas y mantener una GA <6.0 mmol/l. Para los del grupo S &177; I, se agregaba insulina ultralenta si con dosis máximas de sulfonilurea el valor promedio de 3 GA sucesivas era > 6.0 mmol/l. Además se adicionaba insulina soluble humana si los niveles de glucemia preprandial permanecían >7 mmol/l.

El 59% de los 826 pacientes eran hombres, 79% de raza blanca, 5% afrocaribeños y 16% indoasiáticos. La edad promedio al momento del diagnóstico era 52 años (desviación estándar [DE] = 9). Al momento de la aleatorización la GA promedio era de 8.3 (rango intercuartilo [RIC], 7.2-10.1) mmol/l, peso promedio 81 kg (DE = 17), índice de masa corporal 28.8 (DE = 5.8), y presión arterial 132 (DE = 20) mm Hg y 81 (DE = 10) mm Hg. Durante el estudio, hubo aumento sostenido en la proporción de pacientes a los que el tratamiento con sulfonilurea resultaba insuficiente, y 53% de ellos requirieron tratamiento adicional con insulina además de la insulina basal (22% de los que recibían clorpropamida y 16% de los que recibían glipizida), al igual que los que recibían insulina sola (21%, P = 0.18).

Tanto los pacientes del grupo S &177; I como los del I mantuvieron niveles de GA significativamente por debajo del grupo de tratamiento convencional (figura 1).

Figura 1. Fasting plasma glucosa: glucemia en ayunas
ULN: límite superior de normalidad
Weight change: modificación en el peso
Years from randomisation: años a partir de la aleatorización.

La HbA_1c promedio a lo largo de los seis años fue significativamente inferior para el grupo S &177; I (6.6% [6.0-7.6]) que para los que recibieron solamente insulina (7.1% [6.2-8.01]; P = 0.0066). La proporción de pacientes con HbA_1c <7% a los seis años fue superior en los del grupo S &177; I comparados con los del I (47% vs. 35%; P = 0.011). Las dosis promedio (RIC) de insulina a los seis años era inferior en el grupo S &177; I (0.24 U/kg [0.16-0.40]) que en el grupo I (0.31 U/kg [0.24- 0.40]; P = 0.0049). No hubo diferencias entre cloropropamida y glipizida. Mientras que la ganancia de peso fue mayor en los grupos de control intensivo en comparación con el de tratamiento convencional, no hubo diferencias estadísticamente significativas al ajustar según las diferencias en el peso inicial. Los episodios más importantes de hiperglucemia ocurrieron con menos frecuencia en el grupo S &177; I (1.6% por año) comparado con el grupo I (3.2% por año; P = 0.0033).

Discusión
La politerapia con agentes con diferente acción farmacológica se está volviendo cada vez más común (7) (1). En numerosos ensayos clínicos se ha comentado la combinación de insulina con una sulfonilurea (8) (9) (10), con reducción de HbA_1c en la mayoría, pero no en todos los estudios (11). Estas combinaciones han sido revisadas por Buse y sujetas a metaanálisis por Johnson (12). La reducción en HbA_1cha sido generalmente lograda con una dosis inferior de insulina, menos hipoglucemia y menor ganancia de peso que cuando se usa insulina sola. El estudio 2 del UKPDS coincide con ellos, pero adicionalmente contiene dos características especiales: la insulina se usó al principio de la resistencia a la sulfonilurea, y el estudio duró seis años.

No sería de esperar que la combinación de sulfonilurea e insulina, ambas productoras de aumento de los niveles de insulina, logren mejor control de la glucemia que la insulina sola en dosis mayores. Sin embargo, como una modifica la glucemia de ayunas y la otra la prandial, la mejora en el control nocturno y la reducción de la toxicidad de la glucosa pueden permitir que las sulfonilureas actúen en forma más efectiva durante la ingesta de alimentos (13). La reducción de la hipoglucemia coincide con el hecho de que la sulfonilurea permite la normal regulación negativa de la insulina endógena cuando cae la glucemia. Esta separación de los requerimientos de insulina basal de los prandiales es fácil de enseñar y permite que el inicio de la terapia insulínica sea simple y segura (DeWitt & Dugdale 2003).

En el estudio 2 del UKPDS no se vieron diferencias en la ganancia de peso al usar la politerapia comparada con insulina sola y otros estudios demostraron menor ganancia de peso (14). Se notó menor ganancia de peso con insulina glargine que con insulina basal NPH (8). Es posible que la insulina glargina brinde mejor cobertura basal con menor riesgo de hipoglucemia (15). La falta de ganancia de peso, el uso de nuevos dispositivos para las inyecciones y la menor tasa de hipoglucemia con la insulina glargina puede hacer que los pacientes acepten más fácilmente la terapia con insulina.

Los resultados del estudio 2 del UKPDS muestran los beneficios de la combinación de sulfonilurea con insulina, mientras que otros estudios evidencian resultados similares con el tratamiento con metformina e insulina (16). Nosotros apoyamos la necesidad de agregar insulina en forma precoz, tan pronto como el tratamiento oral sea inadecuado, con el fin de lograr los objetivos. El tiempo que se deberá continuar administrando sulfonilurea una vez que se empezó el tratamiento con insulina dependerá principalmente de que del aporte endógeno de insulina sea adecuado. La función de las células beta no fue formalmente evaluada en el UKPDS, pero la incapacidad de mantener un control glucémico preprandial adecuado puede ser un buen indicador de que la secreción endógena de insulina no es adecuada y que la sulfonilurea no es más efectiva.

Una vez que se ha establecido qué valor de HbA_1c es adecuado para el paciente, se iniciarán cambios en el estilo de vida y tratamiento con monoterapia oral si este valor es excedido, y no se deberá esperar a que haya un aumento en los síntomas o que aparezcan complicaciones. Se debe considerar la politerapia con insulina en forma precoz en el proceso, antes de pasar al tratamiento con insulina sola.

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A nefropatia diabética (ND) é a primeira causa de insuficiência renal crônica (IRC) em diversos países da Europa e nos Estados Unidos da América do Norte.^1,2 Além disso, a frequência da ND como causa de IRC está em ascenção ao contrário de outras doenças renais como as glomerulonefrites, cuja frequência está estável ou em declínio.¹ A situação é tão preocupante que se espera nas próximas décadas uma verdadeira epidemia de IRC por ND.³ Também no Brasil a ND é importante causa de IRC contribuindo com cerca de 20% dos pacientes admitidos para diálise ou transplante renal.⁴ Neste último país, assim como em grande parte dos países em desenvolvimento, estima-se um grande incremento no número de pacientes com IRC por ND uma vez que nestes países a frequência de diabetes mellitus (DM) tipo 2, principal responsável pelos novos casos de IRC por ND, deve sofrer aumento de cerca de 200% até o ano de 2025.⁵ O custo social e econômico desta doença é enorme principalmente pelo fato de que a prensença da ND traz consigo um aumento de até 100 vezes na mortalidade de causa cardiovascular.⁶

A ND acomete cerca de 35% dos pacientes portadores de DM, tipo 1 ou 2.⁶ As razões pelas quais alguns indivíduos são acometidos pela doença renal e outros são poupados não são totalmente claras. Dois grandes estudos recentes, um em pacientes com DM tipo 1 (DCCT, Diabetes Control Clinical Trial)⁷ e outro em pacientes com DM tipo 2 (UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study)⁸ demonstraram que o controle glicêmico rígido reduz em até 50% o desenvolvimento e a progressão da ND, entretanto alguns indivíduos com bom controle glicêmico desenvolveram ND enquanto outros com mau controle foram poupados da doença renal. Essas observações sugerem que a hiperglicemia é o fator necessário mas não suficiente para o desenvolvimento da ND e que outros fatores são necessários para o surgimento dessa complicação crônica do DM. Observações epidemiológicas em pacientes com DM tipo 1 corroboram esta última hipótese. Se a hiperglicemia fosse o único fator responsável pelo desenvolvimento da ND seria esperado que quanto mais tempo o indivíduo vivesse com DM maior a chance de desenvolver ND, mas isso não ocorre. Em pacientes com DM tipo 1 a ND praticamente não ocorre durante os 5 primeiros anos de duração do DM, a partir daí a sua incidência aumenta rapidamente, atingindo o pico com 15 a 17 anos de duração do DM, e então começa a cair, de tal forma que a chance de desenvolvimento da ND em um indivíduo com DM tipo 1 por mais de 30 anos é relativamente pequena.⁶ Isso sugere que existam indivíduos suscetíveis à ND e que uma vez esgotados esses indivíduos os pacientes remanescentes são relativamente resistentes à ND. Predisposição herdada para nefropatia diabética é fortemente sugerida por estudos que demonstram que esta complicação do DM ocorre com maior frequência em determinadas familias.^9-11 A chance de um indivíduo diabético apresentar nefropatia aumenta em 4 a 5 vezes se ele tiver um irmão com nefropatia diabética.⁹ Por outro lado, filhos de pais diabéticos com proteinúria apresentam risco de desenvolver nefropatia 3 vezes superior aos filhos de pais com normoalbuminúria.¹⁰ Entretanto, estes estudos não descartam a possibilidade de que fatores ambientais comuns aos irmãos possam contribuir para suscetibilidade ou proteção à ND, além disso não sugerem possíveis mecanismos envolvidos na suscetibilidade à ND.

Várias linhas de evidências sugerem que a predisposição à hipertensão arterial (HA) poderia aumentar o risco de lesão renal em pacientes com DM. A frequência de HA e os níveis tensionais são maiores em pais de pacientes diabéticos com nefropatia que em pais de indivíduos sem evidências de doença renal.^12,13 Além disso, tem sido reportado que pacientes diabéticos com nefropatia apresentam aumento do contratransporte de sódio e lítio (CT Na⁺/Li⁺) em hemácias quando comparados a indivíduos sem nefropatia.^13,14 O aumento da atividade deste transporte celular de cátions tem sido associado à predisposição à HA essencial e cerca de 80% da sua variabilidade interindividual é explicada por influência genética.^15,16 Estudos prospectivos confirmam que em pacientes diabéticos a elevação do CT Na⁺/Li⁺ aumenta significativamente o risco de desenvolvimento da ND.¹⁷ Embora essas observações sugiram fortemente que a predisposição à HA possa participar na suscetibilidade à ND não apontam quais seriam os possíveis mecanismos envolvidos. A investigação desses mecanismos requer o estudo de indivíduos com predisposição à HA mas ainda normotensos, premissa quase impossível ser atingida em humanos.

Com o objetivo de compreender os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na suscetibilidade à ND e predisposição à HA nosso grupo tem estudado ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com DM induzido por estreptozotocina. É sabido que estes animais quando tornados diabéticos com estreptozotocina apresentam lesões renais mais intensas que os seus controles geneticamente normotensos, ratos Wistar Kyoto (WKY).¹⁸ Os ratos SHR, extensivamente estudados como modelo de HA essencial em humanos, apresentam período de normotensão, 4 primeiras semanas de vida, seguida do desenvolvimento de hipertensão em 100% dos animais.¹⁹ Portanto, durante as 4 primeiras semanas estes animais apresentam a genética da hipertensão sem a presença do fenótipo, hipertensão, constituindo interessante modelo para o estudo do efeito de fatôres herdados associados à HA. Tem sido descrito que animais SHR com 4 semanas, ainda normotensos, apresentam menor expressão de RNA mensageiro para fibronectina, acompanhada de redução da proteína, em glomérulos isolados e células mesangiais em cultura, que os seus controles geneticamente normotensos, ratos WKY.²⁰ Estas alterações em um componente da matriz extracelular, implicada na glomerulosclerose diabética, estava acompanhada de maior capacidade de proliferação das células mesangiais em cultura dos ratos SHR.²⁰ Recentemente, confirmamos e extendemos esta última observação demonstrando que, 'in vivo', os ratos SHR com 4 semanas de idade portanto, pré-hipertensão, apresentam aumento da replicação celular renal.²¹ Além disso, observamos que esta alteração na replicação de células renais não estava limitada ao glomérulo mas extendia-se para região túbulo-intersticial. Essa última observação é importante uma vez que células tubulares em cultura expostas a altas concentrações de glicose apresentam aumento na produção de componentes da matriz extracelular.²² Em relação a isso, recentemente, demonstramos que ratos SHR tornados diabéticos com 4 semananas de idade apresentam, após 20 dias de duração do DM, aumento na expressão glomerular de fibronectina, um componente da matriz extracelular que está elevado na glomerulosclerose diabética (figuras 1 e 2).²³ Essa alteração em um componente da matriz extracelular não foi observada nos ratos diabéticos geneticamente normotensos, WKY. Essas observações sugerem que a interação entre predisposição à hipertensão arterial e suscetibilidade a ND possa residir em alterações herdadas na replicação celular e mecanismos que determinam aumento da matriz extracelular. Interessante salientar que o aumento na expressão renal de fibronectina e albuminúria puderam ser totalmente revertidos quando o desenvolvimento da hipertensão arterial nos ratos SHR foi evitado através do emprego de drogas anti-hipertensivas, apesar da manutenção de níveis elevados de glicemia (figuras 3 e 4).^24,25 Esses efeitos foram obtidos independentemente da classe de drogas anti-hipertensivas empregadas, inibidores da enzima de conversão da angiotensina I, antagonistas de receptores AT1 da angiotensina II, bloqueadores de canais de cálcio ou um drogas anti- hipertensivas clássicas como: hidroclorotiazída, reserpina e hidralazina.^24,25 Esses últimas observações sugerem que o tratamento anti-hipertensivo precoce é uma manobra adequada na prevenção da nefropatia diabética em indivíduos com predisposição à hipertensão arterial.

Figura 1. Fibronectina em rim de ratos Wistar Kyoto (WKY) e espontaneamente hipertensos (SHR). (Acima) Detecção imunológica (Western blot) de fibronectina em córtex renal. É apresentado um experimento no qual 20 µg de lisado do córtex renal de ratos (c, controle e D, diabético) foram submetidos à eletroforese e as bandas imunoreativas detectadas com anticorpo anti-fibronectina. (Abaixo) Resumo das análises densitométricas da fibronectina em rins de ratos WKY e SHR controles (?) e diabéticos (?). *p < 0.05 comparado com todos os outros grupos. Os resultados são apresentados como médias ± erro padrão. Dados obtidos da referência 23 com modificações.

Figura 2. Fotomicrografia fluorescente obtida com microscopia confocal de imunoreatividade para fibronectina em glomérulo de rato WKY controle (A) e diabético (B) e SHR controle (C) e diabético (D). Barra = 50 µm. Dados obtidos da referência 23 com modificações.

Figura 3. Média da pressão arterial sistólica (mm Hg, A) e excreção urinária de albumina (µg/24 h, B) durante período de observação de 16 semanas em ratos SHR controles (?, n = 12), SHR diabéticos (DM) (?, n = 11), DM tratados com Losartan (?, n = 10), DM tratados com Captopril (?, n = 10), DM tratados com esquema tríplice (hidroclorotiazída, hidralazina e reserpina) (?, n = 10), e controles normotensos, Wistar Kyoto (WKY) (?, n = 7). * p<0,0001 para todos os grupos tratados e ratos WKY vs. SHR controle e DM, † p<0,0001 para SHR DM vs. SHR controle, grupos tratados e ratos WKY nas semanas 8, 12 e 16, ‡ p<0,0001 para SHR DM e DM tratados com Losartan vs. todos os outros grupos na semana 4, ? p<0,05 para WKY vs. todos grupos tratados nas semanas 12 e 16. Dados obtidos da referência 24 com modificações.

Figura 4. Fibronectina em rim de ratos espontaneamente hipertensos (SHR). (A) Detecção imunológica (Western blot) para fibronectina em 90 µg de proteína extraída de córtex renal de ratos individuais (DM = SHR DM, Controle = SHR controle, Los = DM + losartan, Cap = DM + captopril, TT (DM + terapia tríplice (hidroclorotiazída, hidralazina e reserpina). (B) Análises densitométricas de fibronectina em rins de ratos SHR controles (n = 12), SHR DM (n= 10), DM + losartan (DM + Los) (n = 9), DM + Captopril (DM + Cap (n = 8), e DM + tríplice (DM + TT) (n = 10). * p<0,0001 SHR DM vs. todos os outros grupos na semana 16. Dados obtidos da referência 24 com modificações.

A hipertrofia renal e glomerular é um fenomeno frequente e envolvido na patogênese da ND, tanto em humanos como em modelos experimentais.^26,27 Tem sido sugerido que essa hipertrofia se deve aos efeitos da hiperglicemia no ciclo celular promovendo aumento de inibidores da replicação celular, chamados inibidores de Cdk ("cyclin- dependent kinase"), e desvio do ciclo celular da replicação para hipertrofia.^26,28 Recentemente, investigamos se a genética da hipertensão arterial modificava a reposta induzida pela hiperglicemia na replicação de células renais e reguladores do ciclo celular. Neste último estudo, demonstramos que a indução do DM em ratos SHR, antes do desenvolvimento da hipertensão arterial, promovia maior hipertrofia renal (tabela 1), redução na replicação de células renais (figuras 5 e 6) e aumento de um inibidor do ciclo celular o p27^Kip1 (figuras 7).²⁹ A expressão glomerular de um outro inibidor do ciclo celular o p21^Cip1 assim como o número de células em apoptose eram semelhantes nos ratos SHR e WKY diabéticos.²⁹ Essas alterações que têm sido implicadas na patogênese da nefropatia diabética^26,28,30,31 não estavam presentes nos ratos geneticamente normotensos (WKY) diabéticos. Portanto, é possível que essas anormalidades possam estar envolvidas nos mecanismos responsáveis pela maior suscetibilidade à nefropatia em indivíduos diabéticos com predisposição à hipertensão arterial.

Tabela1

Figura 5. Identificação por imunohistoquímica das células positivas para BrdU (pontos acastanhados) em cortes histológicos de rim. Não houve diferença no número de células em replicação entre os ratos WKY controles (A) e diabéticos (B) e SHR controles (C), entretanto o número de células em replicação foi significativamente reduzido nos ratos SHR diabéticos (D). Aumento de 400 x, contracorado com hematoxilina. Dados obtidos da referência 29 com modificações.

Figura 6. Número de células em proliferação determinadas por coloração com BrdU (bromodeoxiuridina) em glomérulo (? )e região túbulo-intersticial (? ) em ratos WKY e SHR controles e diabéticos. As células positivas foram contadas em 50 glomérulos ou em 50 campos de 0,02 mm2 na região túbulo-intersticial. * p = 0,0002 vs. outros grupos. Dados obtidos da referência 29 com modificações.

Figura 7. Expressão glomerular de p27Kip1 de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e controles geneticamente normotensos (WKY) controles e diabéticos. (A) Western blot para p27Kip1. (B) Representação gráfica da densitometria das bandas imunoreativas. * p < 0,05 vs. SHR controle. Dados obtidos da referência 29 com modificações.

Em conjunto nosso resultados corroboram a hipótese de que a predisposição à hipertensão arterial participa da suscetibilidade à nefropatia diabética. Além disso, sugerem possíveis mecanismos celulares e moleculares envolvidos nesse processo. Esses mecanismos poderão orientar a idenficação precoce dos 35% de indivíduos diabéticos que irão desenvolver nefropatia diabética assim como possibilitar a intervenção precoce nestes indivíduos. Entre as várias alternativas, uma poderia ser a prevenção do desenvolvimento da hipertensão arterial.

Agradecimentos
Os trabalhos apresentados foram realizados com suporte financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

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