Bialystok, Polonia (especial para
SIIC)
En los pacientes con hepatitis C crónica, la
coinfección con virus A o virus B puede tener consecuencias negativas,
por lo que se recomienda la vacunación preventiva contra estos últimos.
RESUMEN
Los pacientes con enfermedad hepática crónica son considerados un grupo
de elección para la vacunación contra las hepatitis A y B. Los datos
actuales indican que los individuos con infección preexistente por virus
de la hepatitis C (HCV) pueden tener un mayor riesgo de sufrir hepatitis
fulminante cuando se sobreinfectan con el virus de la hepatitis A (HAV).
La interacción entre el HCV y el virus de la hepatitis B (HBV) es
diferente: las coinfecciones con ambos patógenos suelen acompañarse de
una mayor gravedad de las lesiones histológicas y pueden promover el
desarrollo de carcinoma hepatocelular. Además, los pacientes infectados
por HCV también tienen un mayor riesgo de infecciones por HBV ya que los
comportamientos de riesgo son los mismos (uso de drogas intravenosas,
promiscuidad sexual). En esta reseña se discuten las consecuencias de las
infecciones por HAV y HBV superpuestas a la hepatitis C crónica.
Se evalúan además la inmunogenicidad y seguridad de la vacunación
contra las hepatitis A y B en los pacientes con infección crónica por
HCV.
Palabras clave: vacuna contra la hepatitis A, vacuna contra la
hepatitis B, hepatitis C.
ABSTRACT
Patients with chronic liver disease are considered a target group for
vaccinations against hepatitis A and B. The current data indicate that
individuals with pre-existing hepatitis C virus (HCV) infection may be at
increased risk of fulminant hepatitis when superinfected with hepatitis A
virus (HAV). Hepatitis B virus (HBV) and HCV interact in a different way -
the co-infections with both pathogens are usually accompanied by increased
severity of histological lesions and may promote development of
hepatocellular carcinoma. In addition HCV patients are also at increased
risk for HBV infections due to shared risky behaviors (intravenous drug
use, sexual promiscuity). The review presents the implications of
hepatitis A virus and hepatitis B virus infections superimposed on chronic
hepatitis C. The issues of hepatitis A and B vaccine immunogenicity and
safety in patients with chronic HCV infection are addressed.
Key words: hepatitis A vaccine, hepatitis B vaccine, hepatitis C
INTRODUCCION
Cerca de 170 millones de personas se encuentran infectadas por el virus de
la hepatitis C (HCV) en todo el mundo.1 El virus se transmite
principalmente por exposición percutánea a sangre y las fuentes más
importantes de infección registradas son la aplicación intravenosa de
drogas, el tratamiento con hemoderivados antes de 1990 a 1992 (momento en
el que se introdujo la detección de HCV en los bancos de sangre en la
mayoría de los países) y la exposición a pinchazos con agujas.2
La transmisión de la madre al feto o al niño es posible pero ocurre con
baja eficiencia (cerca del 5%).3 La transmisión sexual del HCV
entre parejas monogámicas es rara, pero es más frecuente en individuos
con múltiples parejas sexuales. Las personas infectadas por HCV pueden no
tener factores de riesgo obvios. Algunas pueden no haber admitido el uso
de drogas ilícitas en el pasado, como se demostró en un estudio de
anticuerpos anti-HCV entre donantes de sangre de los Estados Unidos.4
Sin embargo, muchas de esas personas probablemente hayan estado expuestas
inadvertidamente a sangre o hemoderivados contaminados.
En la mayoría de los pacientes con hepatitis C el curso clínico de la
enfermedad es lentamente progresivo. Se ha estimado que cerca del 20% de
esos pacientes desarrollan cirrosis en el lapso de 10 a 20 años y pueden
morir de sus complicaciones, pero la mayoría tienen una duración de vida
normal.5 Las coinfecciones con otros virus, tales como el virus
de la hepatitis A (HAV), el virus de la hepatitis B (HBV) y el virus de
inmunodeficiencia humana (HIV), son algunos de los factores que influyen
sobre el curso de la hepatitis C crónica. Se ha recomendado vacunar
contra el HAV y el HBV a los pacientes con hepatitis C y a todas las
personas con enfermedad hepática crónica.6-8
HEPATITIS C CRONICA Y RIESGO DE INFECCION POR HAV
El HAV es un virus ARN no envuelto que se excreta por heces y es
transmitido principalmente por vía fecal-oral. En raras ocasiones la
infección por HAV puede ser adquirida por vía parenteral, y se han
descripto brotes entre los usuarios de drogas inyectables y los receptores
de factores de la coagulación.9,10 Hasta el momento no hay
evidencias de que los pacientes con hepatitis C tengan un mayor riesgo de
adquirir hepatitis A. En nuestro estudio demostramos que la prevalencia de
anticuerpos IgG contra el HAV (marcadores de infección previa) es similar
en individuos con hepatitis C que en la población en general.11 Sin
embargo, algunos subgrupos, como los adictos a drogas intravenosas, pueden
tener un riesgo de exposición al HAV mayor al promedio. La elevada
prevalencia de HAV entre estos últimos puede ser el resultado de el uso
de agujas contaminadas con HAV, pero es más probable que refleje
simplemente un menor nivel de higiene. Esta hipótesis se ve sustentada
por los resultados de un estudio efectuado por Villano y colaboradores
(12), quienes no hallaron correlación entre la presencia de anticuerpos
anti-HAV y la duración del uso de drogas. Además, la presencia de esos
anticuerpos en los adictos no correlacionó con la infección por HBV o
HCV. Otro grupo con un riesgo posiblemente mayor de infecciones por HCV y
HAV son los homosexuales. Se han registrado varios brotes de infección
por HAV entre homosexuales masculinos, especialmente en aquellos que han
desarrollado prácticas sexuales de alto riesgo como la relación
oral-anal.13,14 Sin embargo, el riesgo de infección por HAV entre los
hombres homosexuales puede estar declinando como consecuencia de una mayor
adherencia a prácticas sexuales más seguras. Esto ha sido demostrado por
estudios recientes que hallaron una frecuencia similar de anticuerpos
contra HAV en los homosexuales y los heterosexuales de España e Italia.15,16
EL CURSO DE LA HEPATITIS A EN LOS PACIENTES CON HEPATITIS C
La hepatitis A aguda se presenta usualmente como una enfermedad
autolimitada y sigue un curso benigno con recuperación total. La tasa
global de fatalidad es baja, estimada entre 0.14% y 0.3%. La mayoría de
los casos fatales son consecuencia de una insuficiencia hepática aguda
(hepatitis fulminante). Se han asociado 2 factores al mayor riesgo de
desarrollar hepatitis fulminante: la edad avanzada y la enfermedad hepática
crónica. Los datos obtenidos en la epidemia de hepatitis A que tuvo lugar
en Shangai en 1988 e involucró a 310 746 casos demostraron que la tasa de
fatalidad general era de 0.015%, pero alcanzaba al 0.05% entre los
individuos con infección crónica por HBV. Los datos obtenidos entre 1983
y 1988 por el Centro para el Control y la Prevención de las Enfermedades
de los Estados Unidos, que incluyeron 115 551 casos de hepatitis A aguda
en ese país, indican una tasa general de fatalidad del 0.3%.
Para los individuos con HBsAg circulante, la tasa de fatalidad fue
calculada en 11.7%, es decir unas 58 veces mayor que la hallada en
personas sin HBsAg. Casi el 70% de las muertes se registraron en adultos
mayores de 49 años.17 Se han informado hallazgos conflictivos
acerca del curso de la infección por HAV en pacientes con infección crónica
por HCV. En un estudio realizado por Vento y colaboradores,18
el 41% de los pacientes con hepatitis C que se infectaron con HAV
desarrollaron insuficiencia hepática aguda y el 86% de ellos murió.
Otros informes no confirman el curso fatal de la hepatitis A
superpuesta a la hepatitis C crónica. Leino y colaboradores no
registraron muertes entre 75 adictos a drogas intravenosas que eran
positivos para HCV y adquirieron hepatitis A aguda durante un brote
ocurrido en Finlandia.19 Tampoco se registraron muertes en
Suiza en individuos con infección aguda por HAV e infección preexistente
por HCV.20
INMUNOGENICIDAD Y SEGURIDAD DE LA VACUNA CONTRA HAV EN PACIENTES CON
HEPATITIS C
Los datos sobre la inmunogenicidad de la vacuna contra la hepatitis A
(Havrix) provienen de un gran ensayo multicéntrico internacional.21
La vacuna fue administrada según el esquema estándar de 1 440 unidades
ELISA/ml por vía intramuscular, en 2 inyecciones con 6 meses de
diferencia. Al séptimo mes la tasa de seroconversión era similar en los
individuos con hepatitis C que en los controles sanos.
Sin embargo, la media geométrica de los títulos (MGT) de los
infectados por HCV era casi 3 veces menor que la de los controles (467 vs.
1 315 mUI/ml, p = 0.001). Ningún estudio publicado ha evaluado la
seguridad y eficacia de la vacuna contra HAV en pacientes con enfermedad
hepática avanzada. Un estudio realizado por Stark y colaboradores22
en 39 receptores de trasplante hepático demostró una respuesta adecuada
a la vacuna contra HAV; las tasas de seroconversión un mes después de la
segunda dosis eran del 97% y el 100% para lo receptores de trasplante y
los controles, respectivamente. Ambos grupos alcanzaron MGT similares (1
306 y 1 596 mUI/ml, respectivamente). Sin embargo, en la mayoría de los
receptores de trasplante una dosis única de la vacuna no aseguró la
protección. Esto contrasta con lo que ocurre en los individuos sanos,
entre los cuales la tasa de seroconversión luego de la primera dosis
suele ser superior al 90%. Los principales puntos sobre la vacunación
contra HAV en los pacientes con hepatitis C son los siguientes:
- La vacunación contra HAV está recomendad en los pacientes
infectados por HCV en vista del curso potencialmente grave y la alta
tasa de fatalidad de la infección aguda por HAV en este grupo.
- Es recomendable la evaluación de IgG anti-HAV antes de la vacunación
debido a la ocurrencia habitual de inmunidad natural (la prevalencia
de anticuerpos anti-HAV se incrementa con la edad y depende del área
geográfica y el grupo socioeconómico).
- Debe usarse el esquema estándar de 2 dosis con diferencia de 6
meses.
- No se recomienda la evaluación posvacunación en los pacientes con
enfermedad crónica leve a moderada.
HEPATITIS C CRONICA Y RIESGO DE INFECCION POR HBV
Los virus HBV y HCV tienen vías de transmisión similares. La principal
diferencia es la menor eficiencia de la transmisión sexual y vertical del
HCV en comparación con el HBV. Algunos grupos, como los adictos a drogas
intravenosas y los pacientes sometidos a hemodiálisis, suelen tener
marcadores contra ambas infecciones. Según los resultados de la Tercera
Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, más del 25% de los pacientes
norteamericanos positivos para HCV tienen marcadores de hepatitis B, lo
cual representa un porcentaje casi 6 veces mayor que en individuos
negativos para HCV.23 Estos hallazgos indican que los pacientes
con hepatitis C pueden tener un riesgo de adquirir hepatitis B superior al
riesgo promedio.
CURSO DE LA HEPATITIS B EN LOS PACIENTES CON HEPATITIS C
Muchos estudios indican un efecto inhibitorio recíproco de ambos virus
sobre los niveles de replicación de cada uno.24 Uno de los
hallazgos inusuales en pacientes con hepatitis C crónica es la hepatitis
B oculta, es decir la presencia de ADN de HBV sin marcadores serológicos
de infección por HBV. Hasta un tercio de los pacientes con infección crónica
por HCV pueden tener material genético de HBV en sangre o tejido hepático
sin arrojar resultado positivo en ninguna de las pruebas serológicas de
uso habitual para HBV.25 Desafortunadamente, la inhibición recíproca
de la replicación no significa un mejor pronóstico. Por el contrario, la
coinfección suele acompañarse de una mayor gravedad de las lesiones
histológicas.
En un estudio realizado en Japón, cerca del 60% de los pacientes con
hepatitis C y carcinoma hepatocelular también tenían marcadores serológicos
de HBV, lo cual constituye una proporción significativamente mayor que la
hallada en individuos con cirrosis y hepatitis crónica relacionadas con
HCV.26 Por lo tanto, es posible que el HBV y el HCV promuevan
en forma sinérgica el desarrollo de cáncer hepático.
INMUNOGENICIDAD Y SEGURIDAD DE LA VACUNA CONTRA HBV EN LOS PACIENTES
CON HEPATITIS C
La respuesta a la vacuna contra HBV en individuos infectados por HCV ha
sido evaluada en distintos grupos. En el estudio de mayor envergadura, que
incluyó a 59 pacientes positivos para HCV, Wiedmann y colaboradores27
hallaron una menor inmunogenicidad de la vacuna (10 µg, HB-Vax) aplicada
con el esquema habitual de 0-1-6 meses. La tasa de seroprotección (título
de anti-HBs de al menos 10 mUI/ml 3 meses después de la tercera dosis)
fue del 59% en los pacientes infectados por HCV y del 91% en el grupo
control, con MGT de 230 mUI/ml y 743 mUI/ml, respectivamente. Se
obtuvieron mejores resultados con vacunas que contienen 20 µg de HBsAg.
Las tasas de seroprotección alcanzadas en distintos grupos de pacientes
infectados por HCV luego de un esquema completo de vacunación varió
entre 72% y 100%.28-30 En nuestra propia experiencia, la
inmunogenicidad de la vacuna contra HBV en pacientes con hepatitis C es
menor aun cuando se apliquen vacunas con 20 µg de HBsAg. La tasa de
seroprotección a los 7 meses de la vacunación contra HBV (Engerix B,
SmithKline Beecham, 20 µg, con el esquema 0-1-6 meses) fue del 72.9% en
48 pacientes con hepatitis C comprobada histológicamente, frente al 90.9%
en los controles sanos. El porcentaje de buena respuesta (niveles de
anticuerpos anti-HBs de al menos 100 mUI/ml) fue significativamente
inferior en los pacientes con hepatitis C crónica (50% vs. 90.9%). A los
18 meses (un año después de la última dosis de vacuna) sólo el 34.1%
de los pacientes infectados por HCV conservaban títulos de seroprotección
(anti-HBs de al menos 10 mUI/ml), comparado con el 90% en el grupo
control. En todo el seguimiento no hubo diferencias significativas en la
tasa de seroconversión y seroprotección entre los pacientes con
hepatitis C que recibían interferón y los que no recibían terapia
antiviral.29 Por analogía con la enfermedad hepática alcohólica,
los pacientes con cirrosis por HCV pueden tener menor respuesta a la
vacunación contra HBV y requerir dosis mayores de vacuna.31 El
uso de la vacuna contra HBV resultó seguro en los pacientes infectados
por HCV. Las inmunizaciones no agravaron el curso de la hepatitis C y no
tuvieron efecto sobre los niveles séricos de ADN del HCV. En nuestra
experiencia, la vacuna puede ser administrada sin problemas durante el
tratamiento con interferón.29 Recientemente la FDA ha
autorizado el uso de una vacuna combinada contra hepatitis A y hepatitis B
en pacientes con enfermedad hepática crónica. La vacunación primaria
consiste de 3 dosis según el mismo esquema que para la vacunación contra
HBV (0-1- 6 meses). Los principales puntos sobre la vacunación contra HBV
en los pacientes con hepatitis C son los siguientes:
- La hepatitis C se asocia con una menor respuesta a la vacuna contra
HBV.
- Es conveniente usar vacunas que contengan 20 µg de HBsAg en lugar
de 10 µg, y utilizar el esquema 0-1-6 meses.
- Se recomienda la medición de anticuerpos anti-HBs luego de la
vacunación.
- En los individuos que no alcanzan la seroprotección se deben
administrar dosis adicionales de la vacuna.
- En los pacientes con enfermedad hepática avanzada puede
considerarse el uso de dosis mayores de la vacuna (40 µg) y de un
esquema acelerado (0-1-2-6 meses).
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VACUNACIÓN
DE INDIVIDUOS QUE PADECEN HEPATITIS C CRÓNICA CONTRA LA HEPATITIS A Y LA
HEPATITIS B
