Volumen 6, Número 1, Septiembre, 2003

 Expertos Invitados
IMPLICACIONES DIGESTIVAS DE LA ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA EL HUESPED 

Dr. Enric Careras Pons
Enric Carreras Pons
Columnista Experto de SIIC

Institucion:
Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques. Hospital Clínic, Barcelona, España

Introducción
La realización de un transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) conlleva riesgo importante de complicaciones de diferente tipo, entre las que se cuentan el compromiso del tracto gastrointestinal.
1 El tratamiento quimiorradioterápico administrado al paciente para lograr la erradicación de la población celular causante de la enfermedad de base y a la vez lograr la inmunodepresión necesaria para evitar el rechazo del injerto afecta, indefectiblemente, a otros órganos y tejidos del organismo, principalmente aquellos con menor tiempo de duplicación celular tales como la médula ósea, la mucosa intestinal y los folículos pilosos.2 La toxicidad sobre la mucosa intestinal se manifiesta en forma de náuseas, vómitos, diarreas y mucositis de intensidad variable. Además, la alteración de las barreras mucosas, la neutropenia y la inmunodeficiencia del posTPH inmediato favorecen el desarrollo de infecciones que pueden afectar al tracto digestivo. Finalmente, la liberación de citocinas en forma masiva por los linfocitos T del donante, al reconocer como extraños determinados antígenos de histocompatibilidad del receptor, son responsables de la agresión de diversos órganos diana, originando lo que se ha dado en denominar «enfermedad del injerto contra el huésped» (EICH).3,4 En esta revisión se analizan las implicaciones digestivas de esta complicación del TPH.

Generalidades
La EICH es el resultado de la respuesta fisiológica de un injerto inmunocompetente (los progenitores hematopoyéticos del donante) al ser implantado en un órgano extraño (el huésped).5 Tal y como escribió Billingham6 en 1996, esta respuesta puede aparecer siempre que:
  1. el injerto contenga células inmunocompetentes;
  2. el huésped tenga aloantígenos distintos a los del donante, y
  3. el huésped esté suficientemente inmunodeprimido para no poder reaccionar contra el injerto.
La EICH ha sido observada en el TPH con progenitores de médula ósea, sangre periférica, sangre de cordón umbilical, hígado o timo fetal,3,7,8 en el trasplante de órganos sólidos,9 y tras la transfusión de sangre, plaquetas, granulocitos o plasma fresco en pacientes inmunodeprimidos3,10 o, más excepcionalmente, en individuos inmunocompetentes.3,11
Fisiopatogenia
Se han descrito tres fases en el desarrollo de la EICH aguda:4,12
  1. Fase de reconocimiento antigénico.
  2. Fase de activación de las células T del donante (inducción y expansión).
  3. Fase efectora.
La secuencia de eventos que darán lugar a una EICH aguda se inicia antes del TPH, cuando se administra la quimiorradioterapia de acondicionamiento.3,5,13,14 Este tratamiento lesiona y activa diversos tejidos del receptor, como el hígado o la mucosa intestinal, que atraen y retienen leucocitos circulantes. Las células activadas de estos tejidos liberan, entre otras, citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o la interleucina 1 (IL-1).
15 Estas citocinas producen sobreexpresión de las moléculas de adhesión y de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad, favoreciendo su posterior reconocimiento por los linfocitos T maduros del donante.16,17 La segunda fase en la patogenia de la EICH aguda consiste en la activación de los linfocitos T del donante al reconocer como extrañas a moléculas del sistema HLA o péptidos, por lo general antígenos de histocompatibilidad menor, no comunes entre donante y receptor.18 Al entrar al torrente sanguíneo, el endotelio vascular se comporta como el primer lugar de contacto con los nuevos aloantígenos para los linfocitos T del donante, y es allí donde se han estudiado algunos antígenos menores de histocompatibilidad.19 Las células dendríticas cumplen un papel importante en esta segunda fase, estimulando los linfocitos T a través de la IL-1, coestimulando señales para producción de IL-2 y expresando su receptor. La IL-2 hace que los linfocitos T se expandan de forma clonal y se tornen efectores. Dicha expansión clonal se presenta a las 24 horas de este reconocimiento antigénico acompañándose de la diferenciación de linfocitos T citotóxicos y células natural killer, que será máxima 3-5 días después.3 La tercera fase, en la que se produce la lesión de los órganos diana, es la menos conocida en la patogenia de la EICH.
Inicialmente se pensó que era producida por la acción citolítica directa de determinadas poblaciones de linfocitos T.20 En la actualidad se cree que es la consecuencia de la acción sinérgica entre diversas citocinas y los linfocitos T del donante. De forma resumida, algunos de los mecanismos que parecen intervenir en esta fase son:
  • masiva liberación de IL-1 y TNF-α por parte del sistema mononuclear-fagocítico (como consecuencia de su estímulo por parte de la IL-2 y el IFN-γ producido por los linfocitos Th1) y por parte de endotoxinas (lipopolisacáridos) procedentes de la luz intestinal dañada por el tratamiento de acondicionamiento;17,21
  • lesión tisular directa o la activación de apoptosis celular por parte del TNF-α;22
  • toxicidad tisular directa por parte del óxido nítrico liberado por los macrófagos;23 y
  • acción citolítica directa de los linfocitos T citotóxicos y las células natural killer.24
Tampoco se conoce el mecanismo por el cual la EICH aguda se limita a tres órganos diana (piel, hígado e intestino). Se sabe que los lipopolisacáridos antes mencionados estimulan los linfocitos intestinales y los queratinocitos, fibroblastos y macrófafos de la piel, y que ello puede favorecer la atracción y activación de los linfocitos T alorreactivos del donante. De igual modo, la liberación de citocinas puede favorecer la expresión de neoantígenos a este nivel y con ello la activación linfocitaria.3 La EICH crónica parece ser la consecuencia del desarrollo de una población de linfocitos T autorreactivos y de la existencia de un timo atrofiado por la edad o afectado por la EICH aguda o el tratamiento de acondicionamiento, haciéndolo incapaz de destruir esa población autorreactiva y de inducir tolerancia.3 El efecto principal de la EICH crónica se ve en la alteración de la función inmune, conllevando a infecciones y en el aumento en los depósitos de colágeno por acción de los linfocitos T autorreactivos y el interferón gamma.25
Manifestaciones clínicas
Se reconocen dos formas clínicas de EICH: aguda y crónica.3 La EICH aguda se caracteriza por aparecer durante los 100 primeros días del TPH y ser la principal causa de muerte en más del 20% de los pacientes.3,26 Sus órganos diana son la piel, el hígado y el intestino. La afección cutánea suele manifestarse por un exantema maculopapular predominante en las palmas de las manos, las plantas de los pies, la región retroauricular, la cara interna de los muslos y la zona del escote. En casos graves puede aparecer una eritrodermia generalizada e incluso epidermólisis. La EICH hepática se manifiesta clínicamente por ictericia a consecuencia de una colestasis intrahepática, y la EICH intestinal por un cuadro diarreico de intensidad variable. En la tabla 1 se exponen los criterios utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH aguda en cada órgano diana y para valorar el grado de afección de un paciente.27


La EICH crónica se manifiesta como una afección multisistémica que puede aparecer a continuación de una forma aguda (forma progresiva), después de la resolución de ésta, o bien surgir de novo.3,26 La presentan cerca del 60% de los supervivientes a largo plazo.28 Se han descrito algunos factores de riesgo para desarrollarla, como son la edad mayor en donante y/o receptor, donante no relacionado, infección viral, esplenectomía, infusión de linfocitos del donante, el uso de busulfán durante el acondicionamiento, el trasplante de progenitores de sangre periférica, la presencia de EICH aguda previa, segundos transplantes y la positividad de las biopsias de piel o mucosa oral como tamizaje tomadas entre los días 80 a 100 del transplante.28 Su clínica y alteraciones anatomopatológicas se asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico, la cirrosis biliar primaria, el esprúe, la miastenia o el síndrome de Sjögren. Las zonas más frecuentemente afectadas son: piel, boca, hígado, ojos, esófago y aparato respiratorio, siendo excepcional la afección del tracto gastrointestinal.29 Recientemente se ha propuesto una forma de determinar el pronóstico en los pacientes con EICH crónica, basado en tres variables a saber:
  1. compromiso de piel mayor del 50%;
  2. recuento de plaquetas menor a 100.000/µl y
  3. EICH de aparición de tipo progresivo.30
A partir de allí se generan tres grupos de riesgo con supervivencias a 5 años claramente diferenciadas: bajo riesgo (0 factores) 80%, riesgo intermedio (1-2 factores) 52% y alto riesgo (3 factores) 0%. También se dispone, como en la forma aguda, de un sistema de estadiaje basado en el compromiso de piel, hepático y de otros órganos, pero no ha demostrado gran utilidad clínica y pronóstica.28
Incidencia
La probabilidad de desarrollar una EICH aguda de grado II-IV tras el TPH oscila entre el 5% y el 80%.3 Esta amplia variabilidad es atribuible a la influencia de diversos factores de riesgo para dicha complicación, entre los que se destacan: grado de compatibiliad entre donante y receptor, edad del paciente, sexo del donante y receptor y tipo de profilaxis empleada para le prevención de esta complicación. Así, cuando el TPH se efectúa en un niño, empleando progenitores de un hermano HLA- idéntico en los que se haya efectuado eliminación completa de los linfocitos T para la profilaxis de esta complicación, la incidencia esperable de EICH aguda es cercana al 0%, mientras que aumenta hasta el 80% en un adulto que recibe un TPH de donante no emparentado con alguna diferencia en el HLA. Se estima que más del 50% de los pacientes con EICH de grado II-IV presentarán afección gastrointestinal3,31 y que el 50% de los episodios de diarrea32 y el 40-80% de los episodios de náuseas y vómitos de causa no evidente en el posTPH33,35 son debidos a EICH aguda intestinal.

EICH aguda intestinal
Clínica
Desde el punto de vista clínico se suelen distinguir dos formas de EICH aguda intestinal: la distal y la proximal.1,3,33-35 La principal manifestación clínica de la EICH distal es la diarrea, habitualmente de inicio brusco y de intensidad y características variables. Es frecuente que se asocie a síntomas de infección del tracto digestivo superior por la EICH (náuseas, vómitos, saciedad precoz) que, en esta fase del TPH, suelen ser difíciles de diferenciar de los producidos por otras causas.32 En los casos graves la diarrea suele alcanzar los 15 l/día a pesar de no existir ingesta oral. El volumen de las deposiciones se correlaciona con la extensión de la mucosa afectada por lo que su cuantificación permite valorar la gravedad del cuadro, la respuesta al tratamiento y el balance hidroelectrolítico diario. Las deposiciones pueden ser biliosas, acuosas, hemorrágicas, mucoides o exfoliativas. La diarrea mucoide, al igual que la hipoalbuminemia, reflejan la pérdida de proteínas a través de la mucosa intestinal lesionada.36 En ocasiones, la exfoliación es tan extensa que las deposiciones contienen largos moldes de mucosa intestinal.
La diarrea suele acompañarse de dolor cólico de localización periumbilical o de dolor abdominal difuso que, en ocasiones, puede hacer sospechar la existencia de un abdomen agudo. En fases más avanzadas el cuadro puede evolucionar a un íleo paralítico.1 La forma proximal o entérica ha sido descrita más recientemente3,33,35 Se caracteriza por anorexia, dispepsia, intolerancia a los alimentos, náuseas y vómitos. Otras características clínicas de esta forma localizada de EICH son su predominio entre pacientes de mayor edad, su rápida respuesta al tratamiento inmunodepresor (a diferencia de lo que ocurre con las formas distales) y su posible evolución a EICH crónica.1,33 La afección intestinal es excepcional en la EICH crónica, siendo la localización esofágica la única destacable. Estos pacientes suelen presentar, meses después del TPH, disfagia, dolor retroesternal y pérdida progresiva de peso. Este cuadro clínico es difícil de diferenciar del producido por otra forma de EICH crónica mucho más frecuente, la esclerodermia.1,29 Diagnóstico
La única forma de establecer el diagnóstico de certeza de EICH intestinal es mediante el examen histológico de la mucosa. Se han empleado diversas técnicas de imagen para valorar la EICH intestinal (radiología simple, tránsito gastroduodenal, tomografía computarizada, resonancia magnética); todas ellas permiten únicamente valorar de forma indirecta la extensión de la lesión intestinal, ya que las alteraciones descritas son totalmente inespecíficas y no permiten un adecuado diagnóstico diferencial.37- 39 Recientemente han aparecido estudios donde se utiliza la ecografía como método diagnóstico no invasivo con buenos resultados, incluso en pacientes sin síntomas gastrointestinales40,41 Los estudios de imagen y las autopsias evidencian que la EICH intestinal afecta de forma difusa a todo el tracto digestivo.42,43 Por ello, es posible establecer el diagnóstico de EICH intestinal mediante biopsias obtenidas a cualquier nivel.3 Debe recordarse que las lesiones del tratamiento de acondicionamiento sobre la mucosa intestinal persisten durante unos 20 días, impidiendo su adecuada valoración durante este período.2,44 Las mejores biopsias para el diagnóstico de EICH intestinal, incluso en los casos en que la diarrea es el principal síntoma, se obtienen en el tracto digestivo superior, en especial a nivel gástrico, mediante endoscopia.45-49 Sin embargo, por su facilidad de obtención y bajo costo, se suele preferir la obtención de biopsia rectales mediante rectoscopia.1,31,34 Con todo, cuando la sintomatología sea de afección proximal, o la biopsia rectal no sea representativa, deberán obtenerse biopsias del tracto digestivo superior. Las biopsias endoscópicas pueden obtenerse en el esófago, estómago y duodeno, si bien estas últimas deben evitarse por una mayor tendencia a presentar complicaciones hemorrágicas.34-37 El examen macroscópico de la mucosa es, en muchas ocasiones, normal. A pesar de ello deben obtenerse biopsias en diversas localizaciones, ya que en ellas pueden observarse lesiones características de EICH.37-47- 50 Lo más recomendable es efectuar de 3 a 6 biopsias de la mucosa antral, desde la región pilórica hasta la incisura angularis.47 En otras ocasiones la mucosa está edematosa, eritematosa o muestra ulceraciones de tamaño variable. De nuevo, estos hallazgos son inespecíficos y no permiten establecer un diagnóstico de certeza ya que las infecciones virales pueden producir las mismas lesiones.51 Sólo la toma de biopsias de la parte central de la ulceración y su estudio mediante cultivos y técnicas inmunohistoquímicas, permitirá el diagnóstico diferencial.1 Diagnóstico diferencial
Todas las manifestaciones clínicas de EICH intestinal son inespecíficas, y no permiten un diagnóstico de certeza. Así, la diarrea, manifestación clínica más característica de EICH intestinal, es un síntoma habitual en otras muchas complicaciones post-TPH que afectan al tracto digestivo,32 siendo la toxicidad intestinal del tratamiento de acondicionamiento una de las más frecuentes2 La diarrea de este origen aparece a las pocas horas o días después del tratamiento, es poco voluminosa (en comparación con la de la EICH), mejora con astringentes (loperamida) y evoluciona de forma paralela a la regeneración de la mucosa intestinal, que suele ser completa a los 20 días del TPH.2 Por el contrario, la diarrea de la EICH suele ser más tardía (después del día 20 posTPH) y afectar a un paciente con manifestaciones de EICH en otros órganos diana (piel e hígado). En esta situación, el diagnóstico de EICH intestinal suele ser fácil de establecer, aunque siempre es necesario descartar una sobreinfección intestinal, al ser ésta una complicación frecuente en el curso de una EICH aguda.1,3,32 Para descartar la presencia de hongos, virus, bacterias y parásitos, deberá efectuarse un amplio estudio microbiológico que incluya examen en fresco, tinciones específicas, coprocultivos, búsqueda de toxinas, determinación de antígenos virales mediante ELISA o PCR y pruebas sexológicas, entre otras.32 Todos estos estudios permiten el diagnóstico de la mayoría de los agentes enteropatógenos pero no son útiles para el diagnóstico precoz de la infección intestinal más frecuente en el TPH, la citomegálica. Por este motivo, todo paciente que no reciba ganciclovir o foscarnet profiláctico, con diarrea y que presente una serología positiva frente al citomegalovirus (CMV), deberá ser valorado mediante biopsia intestinal.52,53 Esta es la única forma de efectuar un correcto diagnóstico diferencial entre EICH e infección por CMV, afecciones que pueden coexistir en un mismo paciente. Por el contrario, las infecciones fúngicas intestinales se han convertido en excepcionales con el empleo de fluconazol profiláctico.54 Cuando en un paciente previamente asintomático aparecen síntomas de EICH proximal, el diagnóstico suele ser relativamente simple, aunque la frecuente ausencia de manifestaciones de EICH en otros órganos puede dificultar el diagnóstico. Si, por el contrario, las manifestaciones clínicas aparecen precozmente en el transcurso del TPH, suelen confundirse con los habituales efectos secundarios del tratamiento de acondicionamiento. De nuevo, el examen histológico de muestras del tracto digestivo superior permitirá establecer un diagnóstico definitivo.
Anatomía patológica
Las alteraciones de la mucosa intestinal por el tratamiento de acondicionamiento impiden la adecuada valoración histológica durante los primeros 20 días postrasplante.1,2,42,50 Las primeras alteraciones de EICH intestinal se observan en las células epiteliales de la mucosa del esófago, del cuello de las glándulas gástricas y de la parte distal de las criptas del intestino delgado y grueso. El diagnóstico de EICH puede establecerse cuando se evidencian células epiteliales apoptóticas. En fases más avanzadas se observan abscesos criptales, desaparición focal o difusa de las criptas y, finalmente, denudación de toda la mucosa intestinal. En la tabla 2 se muestra la gradación de la EICH intestinal en función de los hallazgos histológicos.



Para ser valorables, las biopsias deben alcanzar la muscularis mucosae, los bloques deben ser cortados perpendicular a la superficie de la mucosa para asegurar la correcta revisión de la estructura de las criptas y deben revisarse entre 20 y 30 secciones, ya que las lesiones cristales pueden ser escasas en las formas leves de EICH. Es frecuente que la gravedad de las lesiones clínicas y macroscópicas no se correlacionen con la intensidad de las lesiones histológicas.47,50 Para establecer el diagnóstico de EICH intestinal deberán valorarse conjuntamente las lesiones clínicas y los hallazgos histológicos. Así, no deberá establecerse el diagnóstico de EICH intestinal si los hallazgos histológicos son compatibles con este diagnóstico pero no existen manifestaciones clínicas. De igual modo, deberán valorarse ambos aspectos cuando sólo se observen alteraciones histológicas de grado I o cuando exista una infección intestinal concomitante por CMV.42 Profilaxis
Diversos agentes inmunodepresores y métodos de eliminación de linfocitos T del inóculo permiten disminuir la incidencia y severidad de la EICH, pero no existen medidas que permitan prevenir de forma específica la EICH intestinal. Con todo, en función de los mecanismos patogénicos antes mencionados, existen algunas medidas de probada eficacia en la prevención de la EICH aguda intestinal que, en teoría, podrían disminuir la incidencia de afección de este órgano diana, si bien este extremo no ha sido probado.17,21 Se trata de la descontaminación intestinal y el aislamiento de los pacientes en ambientes libres de gérmenes. En un reciente estudio se ha observado que la descontaminación intestinal completa (aerobia y anaerobia), abandonada hace años por sus efectos secundarios, reduce de forma significativa la incidencia de EICH aguda.55 De igual modo, en determinadas situaciones (pacientes con aplasia medular o inmunodeficiencias) el empleo de unidades de aislamiento con flujo laminar de aire filtrado reduce la incidencia de EICH.56 Tratamiento
El tratamiento de la EICH intestinal es el de la EICH aguda. El mejor tratamiento de primera línea es el de la administración de metilprednisolona a dosis de 1-10 mg/kg/día. Con todo, la elevada incidencia de efectos secundarios e infecciones con las dosis más altas ha hecho que la mayoría de los autores empleen dosis de 2 mg/kg/día repartidos en dos tomas3,57,58. En todos ellos debe mantenerse (o reiniciarse si ya se había retirado) el tratamiento inmunodepresor empleado para la profilaxis de esta complicación (ciclosporina A o FK-506).
La mayor dificultad en el tratamiento de un paciente con EICH intestinal se plantea cuando, a pesar de una clara respuesta al tratamiento inmunodepresor en otros órganos diana, persiste la sintomatología diarreica. En esta situación no es posible diferenciar clínicamente si la sintomatología es debida a la persistencia de la EICH o a la dificultad de regeneración de la mucosa intestinal tras la EICH. La única forma de afrontar esta situación es practicando nuevas biopsias intestinales con la finalidad de valorar si existen nuevos datos histológicos de actividad de la EICH. En función de estos hallazgos deberá aumentarse el tratamiento inmunodepresor o bien reiniciar la ingesta oral de forma lenta y controlada.
Cuando el tratamiento con glucocorticoides no logra controlar el cuadro es necesario recurrir a otros agentes como la globulina antitimocítica, el mofetilmicofenolato,59 el anticuerpo monoclonal OKT-3, el anticuerpo antirreceptor de la IL-2 o la sustitución de la ciclosporina por el FK-506. Lamentablemente, las posibilidades de controlar la EICH con estas medidas de segunda línea son escasas.3,60 En pacientes con una EICH grado II de predominio intestinal, en especial si ésta es de localización proximal, se ha empleado con éxito la aplicación de bajas dosis de metilprednisolona (1 mg/kg/día) y beclometasona dipropionato (BDP) por vía oral.61,62 En un estudio aleatorizado recientemente publicado, se administró la mitad de la dosis diaria de BDP (8 mg) en cápsulas de absorción gástrica y la otra mitad en cápsulas entéricas. Esta asociación permitió controlar la sintomatología y mejorar la ingesta de forma significativamente más rápida que con los corticoides sistémicos empleados como agente único. Se desconoce si el empleo de esteroide con acción tópica más potente y probada eficacia en otros procesos inflamatorios intestinales, como la budesonida, podría mejorar estos resultados.63 Además del tratamiento farmacológico debe adoptarse una serie de medidas de soporte que favorecerán la resolución del cuadro intestinal. En primer lugar, puede mejorarse la sintomatología diarreica con un análogo de la somatostatina, la octreótida, que reduce la pérdida intestinal de fluidos, aumenta la reabsorción de cloro y sodio, y reduce la motilidad intestinal. Con todo, este agente ha demostrado ser ineficaz en los casos de EICH intestinal grave que no responde a esteroides.1 El empleo de opiáceos está contraindicado en estos pacientes por la tendencia a favorecer la aparición de íleo paralítico. En segundo lugar, debe instaurarse una dieta famis y un aporte energético adecuado por vía parenteral. Una vez mejorada la sintomatología podrá reiniciarse de forma lenta y progresiva la alimentación oral (tabla 3).




EICH crónica intestinal
Muchos de los pacientes con EICH crónica presentan síntomas gastrointestinales no necesariamente relacionados con la EICH y pueden atribuirse a otras causas. Uno de los principales síntomas es la desnutrición vista en el 43% de los pacientes, que llega a caquexia en el 14%28 Se debe realizar buena evaluación nutricional y de métodos diagnósticos tendientes a aclarar la posible causa subyacente, y luego realizar un soporte nutricional adecuado y supervisado acompañado del tratamiento dirigido a controlar la EICH.28


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TRATAMENTO DA INFECÇAO POR HELICOBACTER PYLORI EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES  

Elisabete Kawakami
Elisabete Kawakami
Columnista Experta de SIIC

Institucion:
Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, Vila Clementino, São Paulo, Brasil

INTRODUCCION
A infecção por Helicobacter pylori (H.pylori) causa gastrite crônica que geralmente persiste por toda a vida, a menos que tratada especificamente com antibióticos. Erradicação espontânea da infecção tem sido raramente relatada.1
Erradicação natural da infecção vem ocorrendo em países desenvolvidos. Melhores condições socio-econômicas ao longo de décadas, levaram a menores chances de contrair uma infecção que não tem a via fecal-oral de transmissão devidamente esclarecida e que e stá intimamente relacionada a condições ambientais. Apesar de desconhecido, acredita-se na transmissão pessoa a pessoa, sendo sugerida a transmissão intrafamiliar da mãe infectada para o filho, e menos provavelmente do pai infectado.2 Viver em país em desenvolvimento, ser criança e viver em condições precárias de higiene, saneamento básico e com aglomeração de pessoas, e possivelmente predisposição étnica ou genética constituem os maiores riscos de aquisição precoce da infecção.3 N a América do Norte, a prevalência entre afro-americano, asiático-americano e hispânicos é semelhante a prevalência nos países de origem.4
Atinge cerca de 50% da população mundial,5 mas apesar da baixa prevalência nos países desenvolvidos, pode alcançar taxas de até 90% nos países em desenvolvimento.6-9 Na América Latina, a prevalência varia de 30 a 90% dependendo das condições sócio-econômicas da população avaliada.8-12 Há um aumento da taxa de infecção, com o aumento da idade (efeito coorte). A infecção, frequentemente é adquirida durante a infância, sendo comum em crianças e adolescentes assintomáticos d e países em desenvolvimento.6-9 No Brasil, estudos de soroprevalência da infecção por H.pylori em centros metropolitanos (São Paulo,13 Belo Horizonte14) mostram cerca de 35% de crianças e adolescentes com sorologia positivo para anticorpos anti-H.pylori e 77,5% na região rural de Mato Grosso.15 Estes índices são contrastantes com 5 a 10% de crianças infectadas até 10 anos em países desenvolvidos. A incidência da infecção por H.pylori em pa íses industrializados é estimada em 0,5% da população susceptível ao ano, em contraste com incidência significativamente maior em países em desenvolvimento de aproximadamente 3-10% ao ano, sendo maior em crianças; com soroconversão variando entre 0,33 e 0,5%/pessoa/ano.16-18 A maioria dos indivíduos infectados não apresenta sintomas ou sinais clinicamente reconhecíveis, e uma pequena minoria cursa com sintomas dispépticos, principalmente, quando a gastrite está associada à doença péptica ulcerosa. Estima-se que cerca de 10% dos indivíduos infectados evoluirão com doença péptica ulcerosa, e cerca de 1% para câncer gástrico.19 Evidência inicial desta associação foi feita através de estudos epidemiológicos de que a colonização de H.pylori estava associada com carcinoma gástrico e linfoma gástrico.20-22 Em 1994, a OMS classificou a bactéria como carcinógeno tipo I.23 Entretanto em certas populações onde a prevalência da infecção é alta, esta associação não é facilmente demonstrada, como na África (enigma africano) .24 O desenvolvimento de atrofia gástrica, metaplasia intestinal e adenocarcinoma invasivo no estômago de gerbo infectado com H.pylori reforça esta relação.25,26 Antes da redescoberta do H.pylor i, reconheceu-se que a maioria dos casos de câncer gástrico se desenvolvia a partir de gastrite crônica com gastrite atrófica multifocal, metaplasia intestinal extensa, sugerindo que a metaplasia intestinal e atrofia gástrica eram lesões pré-malignas do estômago.27,28
Desconhece-se quais são os fatores que atuam para "doença do H.pylori". O H.pylori constitui um fator de risco para câncer gástrico, exceto para pacientes com úlcera duodenal.29,30 Há evidência de que a presença do H.pylori é um fator essencial na doença ulcerosa péptica.31 Entretanto, permanece não esclarecido porque somente uma minoria de pacientes infectados por H.pylori desenvolve a doença; sugere-se que as cepas que contêm a ilha de patogenecidade ( PAI) CagA são mais virulentas e estão associadas com as complicações da infecção tais como úlcera péptica.32-36 Estudo em nosso país mostra que 100% das crianças com úlcera duodenal apresentavam cepas CagA+ comparadas com 62,3% do grupo contro le (p=0,00007),37 mas há controvérsia na presença de CagA e úlcera duodenal em crianças.38-41 Entretanto tem sido demonstrada diferenças geográficas em relação à prevalência de CagA na Coréia e China, a maioria das cepas de H.pyl ori são CagA + independente da apresentação clínica.42,43
Embora o desenvolvimento do câncer gástrico ocorra tardiamente na idade adulta, aquisição precoce da infecção é um fator importante para o desenvolvimento do câncer gástrico,44 principalmente para aqueles indivíduos de baixo nível socioeconômi co, com o dobro de risco em relação a um nível mais elevado.45 A etiopatogenia do câncer gástrico no entanto é multifatorial, fatores relacionados com o genótipo de hospedeiro46 e fatores ambientais tem sido associado com risco aume ntado de câncer gástrico. Dieta rica em sal, defumados, condimentados, carboidratos complexos e nitritos tem sido relacionados com risco maior para câncer gástrico.47,48 Ao contrário, maior ingestão de frutas frescas e vegetais (antioxidantes tal como Vitamina C e beta-caroteno), parecem estar inversamente relacionadas com câncer gástrico.47-49
Sugere-se que diferenças nos fatores de virulência que caracterizam diferentes cepas do H.pylori poderiam influenciar na evolução da infecção. Dentre estes, os mais investigados são a citotoxina vacuolizante (VacA), e a citoxina associada ao gen A (CagA). Cepas CagA+ indicam a maior produção de interleucina 8 (IL-8) comparada a cepas cagA-, resultando em maior inflamação da mucosa gástrica.50 Cepas que produzem a proteína CagA estão associadas a maior risco de carcinoma gástrico,1 9,51,52 mas outros autores não confirmam esta associação.53-55 Portanto, o papel do CagA e de outros fatores de virulência permanecem não esclarecidos e a positividade do CagA pode refletir somente diferenças na distribuição geográfica.
Fatores relacionados ao hospedeiro podem determinar a resposta da infecção gástrica e pode influenciar a evolução da doença. Ausência de alelo DQA1*0102 do gen HLA-DQA1 pode aumentar o risco de gastrite atrófica e ao desenvolvimento de carcinoma gástrico do tipo intestinal.56 A produção de interleucina-1beta está associada a risco aumentado de hipocloridria induzida pelo H.pylori e o desenvolvimento de carcinoma gástrico.46 Em resposta a colonização crônica do H.pylori, ocorre uma inibição da secreção ácida pelos níveis elevados de interleucina-1beta que promoveria o desenvolvimento de atrofia gástrica, que é o passo inicial, levando à carcinogênese. Portanto, uma combinação de aglomeração familiar de H.pylori juntamente com polimorfismos de genes ligado a hipocloridria poderia aumentar o risco aumentado de câncer gástrico em indivíduos com história familiar de câncer gástrico.

Estudos recentes em tecidos gástricos de indivíduos com história familiar de câncer gástrico comparados com controles saudáveis, revelam alterações moleculares e genéticas que estão presentes tanto no câncer do tipo intestinal e no tipo difuso.57-59 Mapeamento genético poderá ser empregado no futuro para definir aqueles indivíduos com maior risco de desenvolver doenças e portanto se beneficiar da erradicação do H. pylori do estômago.

Não há nenhum consenso sobre o significado da infecção por H.pylori na criança em relação ao risco de câncer gástrico na vida adulta,60 sendo necessário estudo na criança sobre tratamento do H.pylori durante a infância para preve nir o desenvolvimento futuro de câncer gástrico, para tratar grupos mais vulneráveis, principalmente em regiões de alta prevalência de câncer gástrico. No entanto, as medidas mais efetivas para reduzir a prevalência de carcinoma gástrico são seguramente as medidas preventivas. A erradicação natural decorrente de melhores condições sócio-econômicas do país deve ocorrer naturalmente, à semelhança da diarréia infecciosa, mas somente o esclarecimento sobre o modo exato de transmissão, orientará estratégias seguras para reduzir a prevalência de câncer gástrico. Em pacientes adultos, Parsonet et al.61 sugerem rastreamento do H.pylori aos 50 anos de idade, no sentido de evitar a progressão para câncer gástrico após erradicação do bacilo. O i deal seria tratar a gastrite crônica antes do aparecimento de lesões pré-neoplásica. Não há descrição de regressão completa de metaplasia intestinal.62 Estudos estão sendo realizados para prevenir o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico e linfoma gástrico.63 Os resultados poderão auxiliar na intervenção com tratamento da infecção em crianças e adultos assintomáticos, e em particular aqueles com história familiar de câncer gástrico ou aqueles que residem em regiões de alta prev alência de câncer gástrico. Em partes do mundo onde a prevalência de câncer gástrico é alta, tal como no Japão e em alguns países da América Latina (Chile, Venezuela) tem sido realizado rastreamento da população assintomática para detecção de câncer gást rico precoce.64-66

Indicações para erradicação do Helicobacter pylori
Há consenso em relação ao tratamento da infecção por H.pylori na vigência de úlcera péptica, tanto em crianças quanto em pacientes adultos. Mais de 80% das úlceras duodenais estão relacionadas com a infecção por H.pylori, enquanto cerca de 50% das úlceras gástricas apresentam esta associação.67 Em crianças, a doença péptica ulcerosa é pouco frequente, com uma incidência de 5 a 7 crianças ao ano68-71 e praticamente todas as úlceras são duodenais, sendo raras as úlceras gástricas na criança.72-74 A eliminação do H.pylori da mucosa gástrica mudou a história natural da úlcera duodenal e pacientes com antecedentes documentados destas lesões com infecção ativa, mesmo assintomáticos, devem ser tratados. De ve-se erradicar o H.pylori na duodenite erosiva à semelhança da doença ulcerosa duodenal.75
A evidência da relação epidemiológica entre dor abdominal crônica recorrente e H.pylori é limitada a poucos estudos epidemiológicos,76 e revisão de 5 estudos caso-controle não randomizados mostram resultados controversos. Esta relação é mais difícil de se comprovar em países em desenvolvimento onde há maior prevalência da infecção por H.pylori.

No momento, as recomendações para crianças sobre diagnóstico e tratamento da infecção por H.pylori das sociedades européias,77 norte-americana,78 e canadense79 se baseiam em ensaios terapêuticos randomizados nível 1 de pacientes adultos e de resultados de casuística não multicêntrico. Estudos em adultos com relação ao efeito da erradicação do H.pylori sobre os sintomas abdominais são conflitantes.80-82 Estudo recente de metanálise realizada por M oayyedi et al.83 baseados em estudo com 2541 pacientes de 9 ensaios clínicos randomizado, placebo-controlado ou comparativo com outras drogas, mostram que aos 12 meses 36% dos pacientes melhoraram no grupo de tratamento e 28% no grupo placebo (redução de risco relativo - 9% - IC95% = 4-14%). A relação entre o número de pacientes tratados necessários para a cura de 1 paciente foi de 15 (IC95% = 10-31 pacientes). Outros estudos comprovam esta controvérsia, a avaliação dos efeitos da erradicação do H.pylori nos pacientes com dispepsia não ulcerosa mostram que tanto os pacientes erradicados como aqueles que mantêm a infecção apresentam remissão da sintomatologia. A melhor evidência para a associação entre H.pylori e dor abdominal r ecorrente deve ser baseada em estudos comparativos em grupo controle saudáveis ou ensaios controlados, preferencialmente randomizados, duplo cego e placebo controlados para esclarecer esta relação. O impacto a longo prazo da erradicação do H.pylori e a cura da gastrite sobre o subsequente desenvolvimento de doença ulcerosa péptica, adenocarcinoma ou linfoma é desconhecido. Apesar de existir um pequeno risco de desenvolvimento da doença ulcerosa associado à gastrite H.pylori, não há estudos controlados e randomizados demonstrando que a erradicação irá prevenir a doença ulcerosa. Uso de antibióticos podem ocasionar efeitos adversos, promover resistência bacteriana e aumentar o custo da saúde. Também, não há dados mostrando que a erradicação influencia o risco a longo prazo de desenvolver câncer gástrico, no entanto, a erradicação em indivíduos selecionados podem trazer benefícios individuais, pois pacientes em que há história familiar de parentes de primeiro grau com câncer gástrico, apres enta risco 3 vezes maior de evoluir para doença gástrica maligna.84 A prevalência da infecção nestes pacientes varia de 39-87% e vários estudos epidemiológicos mostram que a infecção ocorre com maior frequência nestes pacientes que naqueles as sintomáticos.85,86
Portanto, até o presente momento, não há evidências que recomende o tratamento de crianças com infecção por H.pylori e dispepsia não ulcerosa ou dor abdominal recorrente funcional, assim como não há ainda recomendação de tratar crianças assintomát icas com história familiar de infecção por H.pylori, doença ulcerosa péptica ou câncer gástrico. O tratamento dos pais de crianças infectadas por H.pylori promoveu uma boa aderência ao tratamento antimicrobiano87,88 e poderia aux iliar na redução da reinfecção. Em nosso serviço, tratamos rotineiramente os pais com doença ulcerosa péptica associada ao Helicobacter pylori.

Recentemente, foi descrita cura de anemia ferropriva refratária ao tratamento após erradicação do H.pylori.89,90
Apesar de raro em crianças, a evidência de linfoma MALT associado á infecção por H.pylori deve ser tratado com terapia de erradicação. A maioria dos pacientes com linfoma de baixo grau apresenta cura com a erradicação, apesar de alguns não melhora rem. Sugere-se que os linfomas de baixo grau e estádio I-EI devem ser tratados primariamente com erradicação do H.pylori. Nos estadios mais avançados ou com alto grau, o tratamento de erradicação será complementar à terapêutica convencional.7 4 Estudos adicionais em pacientes pediátricos com linfoma devem ser realizados para avaliar recorrência, progressão ou remissão do tumor após a terapia. O tratamento é recomendado quando há gastrite atrófica com metaplasia intestinal, situação rara em crianças.91

Tratamento antimicrobiano
A sensibilidade do H.pylori para antibióticos in vitro, não garante sua eficácia in vivo. Estratégias de tratamento atuais para erradicação do H.pylori são desenvolvidos primariamente por metodologia de acerto e erro.92 A procura de um tratamento ideal continua, ou seja, de fácil administração, poucos efeitos colaterais, boa eficácia e custo reduzido. Um dos fatores mais importante que determina o sucesso da terapia de erradicação é a aderência ao tratamento prescrito,93 e para tanto, o número de medicamentos prescritos, a frequência de administração e a duração da terapia devem ser os mínimos necessários para um tratamento bem sucedido.

Em pacientes adultos considera-se efetivo o tratamento que obtêm erradicação em pelo menos 80% dos pacientes tratados.94 Apesar da crença de que as drogas para tratamento eficiente em adultos, também o serão em pacientes pediátricos, são neces sários ensaios controlados em crianças para confirmar ou refutar esta suposição. Infelizmente os dados disponíveis em crianças são escassos, com estudos abertos, não randomizados e não controlados, não havendo critérios mínimos para determinar a eficácia , assim como critérios de seleção de pacientes. Há inclusão de pacientes tanto com dor abdominal crônica recorrente (critérios de Appley) e sintomas dispépticos. Além disso, os métodos empregados para avaliar a resposta ao tratamento do H.pylori n ão são homogêneos, havendo inclusive a utilização de sorologia, método comprovadamente ineficaz na avaliação de erradicação.95 Oderda et al.96 realizaram uma revisão sistemática de tratamentos de erradicação do H.pylori em cr ianças, de artigos na língua inglesa e francesa, encontrando apenas 30 artigos no período de 1987 a Outubro de 1999, e apenas 16 resumos apresentados em congressos e cartas, no período de 1997 a 1999. Os esquemas de erradicação variavam de monoterapia a terapia quádrupla, com duração de 1 a 8 semanas. Além disso, os controles foram realizados com métodos baseados em biópsias ou teste respiratório 13C-uréia, cujo período variava, de imediatamente após até 2 anos do término do tratamento, com as mais vari adas taxas de erradicação.

Esta falta de padronização no tratamento e na metodologia de ensaio terapêutico da infecção por Helicobacter pylori em crianças foi o motivo da criação de um comitê europeu com a coleta dados de ensaios terapêuticos para avaliar a eficácia de diferen tes esquemas com a finalidade de se chegar a um consenso a respeito do tratamento.97 No momento, o tratamento recomendado consiste de três medicamentos administrados em duas tomadas diárias por 1 ou 2 semanas.98,99 Nos países desenvolvidos recomenda-se como tratamento inicial, esquema tríplice contendo dois dos seguintes antib ióticos: claritromicina, amoxicilina ou metronidazol associado a inibidor da bomba de prótons. Estudo duplo-cego com terapia tríplice contendo amoxicilina, claritromicina e omeprazol por uma semana, comparado com terapia dupla com claritromicina e amoxic ilina apresentou erradicação em 75% e 9,4% respectivamente.100 Estudo aberto em nosso serviço com o mesmo esquema tríplice, apresentou eficácia menor, 50% e 73%, utilizando o mesmo esquema durante 7 e 10 dias, respectivamente.101 Av aliação de novo esquema tríplice (claritromicina, furazolidona e inibidor da bomba de prótons - 7 dias) tem mostrado melhor índice de erradicação,102 dado já comprovado em pacientes adultos de nosso país.103
São necessários mais ensaios terapêuticos com maior casuística para definição de um esquema terapêutico eficaz em crianças. Apesar de não existir uma opção única que possa ser indicada no nosso meio, os esquemas que excluem os derivados nitroimidazólicos 98,104 parecem ser mais eficazes em crianças de países em desenvolvimento.101 A associação de antimicrobianos tende a diminuir o desenvolvimento de resistência a claritromicina e ao metronidazol,93 apesar de apresentar ma is efeitos colaterais (mal-estar, náusea, diarréia, aftas na boca, infecções fúngicas e colite pseudomembranosa). Devendo ser evitada a monoterapia ou a duoterapia devido sua ineficácia e risco de induzir resistência antimicrobiana.105
A falha no tratamento inicial de erradicação do H.pylori não é incomum, atingindo cerca de 10-20% dos pacientes tratados.106-108 Esta falha tem sido associado a fatores como aderência ao tratamento ou ás características próprias do H .pylori como resistência bacteriana e á capacidade do H.pylori em se aderir ao epitélio gástrico, abaixo da camada de muco, dificultando o acesso das drogas antimicrobianas.94,109,110 Outros fatores que podem interferir na taxa de e rradicação tem sido pouco estudados, entre eles marcadores de patogenicidade da bactéria, recentemente a importância dos marcadores de virulência na eficácia da erradicação bacteriana foi verificada em 2 estudos europeus.111,112
A maior intensidade e atividade da gastrite pode contribuir para uma ação mais efetiva da claritromicina, porque tem sido demonstrado uma captação ativa dos macrolídeos por linfócitos humanos e leucócitos polimorfonucleares,113 mas Queiroz et al.114 não observaram falha terapêutica de acordo com o status CagA.

A resistência aos antibióticos pode ser primária ou se desenvolver durante o tratamento. A resistência antimicrobiana primária pode resultar em falha do tratamento mesmo em esquema tríplice ou quádruplo115 e pode ser devido a mutação espontâne a do H.pylori, demonstrada "in vitro" por Wang et al.116
Resistência a amoxicilina tem sido relatada em cerca de 0,3 a 6%.117-119 Resistência a claritromicina varia de 5 a 15%, em estudos europeus118,120-123 e está aumentando em crianças de países desenvolvidos; na Bélgica a resistência p rimária aumentou em média de 6% antes de 1995 a 16,6% após, e resistência secundária em 46% devido ao uso disseminado deste medicamento na prática pediátrica,124 o que pode diminuir a eficácia terapêutica dos antibióticos no tratamento do H .pylori.121 No entanto, estudo francês não mostrou aumento na resistência a claritromicina e metronidazol durante o período de 5 anos (1994-1999) .125
A resistência aos nitroimidazólicos causa um aumento na taxa de insucesso de erradicação em esquema baseados no metronidazol. É mais comum em países em desenvolvimento (40-98%), mas mesmo em países desenvolvidos tem se observado aumento nas cepas com res istência126-132 chegando a taxas de 10-45% nos EUA e Europa120-123 sendo maiores em mulheres devido ao uso generalizado em infecções genitais e provavelmente ao uso em doença diarréica e parasitoses.129,133,134 No Brasil, dois estudos mostraram resistência ao metronidazol em 48%135 e 64% dos pacientes adultos.137 Resistência a amoxicilina foi detectada em 29%, tetraciclina em 7%. e furazolidona em 4%.136
Quando não há resposta ao tratamento inicial, recomenda-se o esquema quádruplo, baseado em drogas não prescritas anteriormente, devido á resistência antimicrobiana secundária, mas o ideal seria um esquema antimicrobiano baseado no estudo de resistência b acteriana através de cultura da bactéria e antibiograma.

Ao se prescrever a medicação antimicrobiana, é necessário ser bastante convincente, justificando a real necessidade, dispensando mais tempo do que é normalmente dispensado ao se prescrever uma medicação antimicrobiana, pois o doente precisa estar bastant e motivado para aderir a um tratamento com múltiplas drogas, de alto custo, de efeitos colaterais e que não devem ser suspensos mesmo com as reações colaterais transitórias.138 O grau de aderência ao tratamento, possui importante papel na taxa de erradicação. Talvez a associação de determinados fatores como: cepas diferentes, resistência a drogas e não aderência sejam determinantes na condição atual do insucesso da erradicação do H.pylori no nosso meio, que difere da observada em adult os e crianças de países desenvolvidos.
O surgimento de cepas resistente aos antimicrobianos tem causado falha no tratamento, por isso o desenvolvimento de vacina é uma das atitudes aceitáveis para a prevenção de doenças relacionadas á infecção por H.pylori, incluindo câncer gástrico e doença ulcerosa péptica. Atualmente a aplicação profilática e terapêutica da vacina tem sido demonstrada em estudos fase I em modelos animais.139,140 Principalmente nos países em desenvolvimento, para a sua aplicação em massa, torna-se importa nte observar a relação custo-benefício, pois apesar da alta prevalência da infecção por H.pylori, a evolução para estas doenças ocorre apenas em uma minoria de pacientes infectados. Nas áreas de alta incidência, a população alvo da vacinação devem ser as crianças. A vacina ideal deve ser segura e bem tolerada, mesmo por lactentes, e deve prevenir ou reduzir a taxa de infecção gástrica em pelo menos mais de 50% dos vacinados.141


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de Gastroenterología (SAGE) de Educación Médica Continuada


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