Introducción
Existen fuertes indicios de que los virus respiratorios tienen un papel importante como inductores y desencadenantes en enfermedades con sibilancias durante los primeros años de vida, así como en las exacerbaciones asmáticas que tienen lugar posteriormente. Sin embargo, su participación en el origen del asma es más controvertida. El tracto respiratorio y el sistema inmunitario maduran rápidamente durante los primeros años de vida y el desarrollo posnatal del pulmón se afecta y, a su vez, influye en las respuestas a las infecciones virales. Varios factores, entre ellos, edad, tipo de virus, gravedad, localización y momento de la infección, en combinación con la interacción de alergia y contaminación ambiental, han sido involucrados en la susceptibilidad de las vías aéreas inferiores a los efectos de virus respiratorios comunes. En esta revisión se analiza la información obtenida en estudios actuales sobre la interacción entre infecciones virales respiratorias, inicio y exacerbación de los síntomas asmáticos.

Infecciones respiratorias virales en el inicio del asma
Los estudios epidemiológicos avalan el concepto de que los síntomas asmáticos aparecen más frecuentemente durante los primeros años de vida, en particular antes de los 3 años. La infección por virus respiratorio sincitial (VRS) es responsable de alrededor del 70% de todos los casos de bronquiolitis infantil, mientras que rinovirus, metapneumovirus, virus influenza y parainfluenza son causas menos comunes aunque posiblemente con igual importancia.^{1- 3} Los estudios sobre historia natural de las enfermedades obstructivas después de la bronquiolitis grave por VRS son frecuentes en la literatura.^{4- 6} Durante el seguimiento de una cohorte en la cual la bronquiolitis grave por VRS en la infancia fue el factor más importante de riesgo de aparición de asma,⁷ hiperreactividad de la vía aérea (HVA) y sensibilización alergénica, Sigurs y col. recientemente mostraron que este efecto continúa también en los primeros años de la adolescencia.⁶
En otro trabajo reciente, Korppi y col. evaluaron prospectivamente la evolución de las sibilancias infantiles en la edad adulta. El grupo de estudio estuvo integrado por 54 niños internados por bronquiolitis, 34 por neumonía sin sibilancias y 45 controles. Hallaron que los pacientes con bronquiolitis tenían mayor riesgo de presentar asma y mayor reactividad bronquial.^8-9 Igualmente, Gómez y col. estudiaron 71 individuos de 17 a 24 años y observaron que el antecedente de bronquiolitis puede ser un factor que predispone a elevada prevalencia de síntomas respiratorios e HVA.¹⁰ Sin embargo, el hecho de que la influencia de la bronquiolitis por VRS sobre el riesgo de sibilancias recurrentes disminuya con el tiempo,^4,11 sugiere la participación de cofactores adicionales. Por otra parte, en uno de los trabajos más importantes, el efecto reducido del VRS a los 13 años no ocurre con otros virus o casos en los cuales no se detectan virus, probablemente por representar infecciones por rinovirus (RV).⁴ Los RV podrían tener un papel trascendente en las bronquiolitis y se ha sugerido que pueden estar asociados con enfermedad más grave.²
Un estudio reciente de Finlandia sugirió que los lactantes internados por bronquiolitis inducida por RV tenían 4 veces más riesgo de presentar asma durante los años escolares en comparación con niños en los que no se identificaban RV, aun después del control según otros factores de confusión.¹² Estos resultados confirman que los RV son agentes desencadenantes importantes de sibilancias en niños de menos de 2 años y que la participación de otros virus – distintos del VRS– en la aparición de asma merece mayor evaluación.
Los modelos animales generalmente avalan la posibilidad de que la infección viral temprana podría predisponer directamente a reactividad persistente de la vía aérea.
Los estudios del efecto de la edad sobre la respuesta a la infección por VRS en un modelo murino indicaron que aunque la infección primaria por VRS en ratones recién nacidos seguía la misma cinética viral que en adultos, los efectos de la reinfección eran menos graves cuando la infección primaria se retrasaba, fenómeno que sugiere que la infección por VRS a edades muy jóvenes tendría el potencial de originar anormalidades en el sistema inmunitario a largo plazo.¹³
Schwartze y col. mostraron que cuando ratones BALB/c eran infectados por vía intranasal con VRS humano, el ARN genómico y mensajero persistía en los homogeneizados de pulmón.¹⁴ La persistencia de patógenos en el pulmón podría perpetuar la inflamación, a su vez exacerbada por nuevas infecciones y probablemente ocasionando las características de reactividad aérea.¹⁵
Sin duda, los estudios de intervención con agentes que evitan la infección por VRS ayudarán a distinguir entre causalidad y asociación en la aparición de enfermedades con sibilancias posbronquiolitis. Wenzel y col. mostraron que 13 niños que habían sido tratados profilácticamente 7 a 10 años antes con globulina inmune anti-VRS, en comparación con 26 controles, tenían mejor cociente entre volumen espiratorio forzado en un segundo/capacidad vital forzada, menos atopia y referían con menor frecuencia haber tenido alguna vez ataques de asma.¹⁶ Se esperan estudios prospectivos más amplios y aleatorizados con anticuerpos monoclonales humanizados anti-VRS.
El debate acerca de si la bronquiolitis por VRS es un factor causal de asma o simplemente identifica niños que están predispuestos a presentar patologías bronquiales obstructivas aún continúa.¹⁷ En modelos teóricos y animales, las infecciones respiratorias graves que se producen durante los primeros años de vida pueden comprometer el proceso normal de maduración, la respuesta inmunológica e inflamatoria del huésped y los mecanismos de control neural.
También es posible que los lactantes susceptibles con menor función pulmonar o con vulnerabilidad genética presenten una respuesta anormal a los agentes infecciosos y, así, tengan infecciones respiratorias graves que influyen en la evolución a largo plazo.¹⁸ La calidad del sistema inmunológico sistémico o de mucosas, con menor actividad antiviral o con compromiso de la regulación de la inflamación tisular, podría aumentar aún más el efecto de las infecciones virales sobre la funcionalidad pulmonar.¹⁹ También es posible que la infección viral grave y los trastornos inmunológicos preexistentes, entre ellos atopia, influyan adicionalmente en la aparición de asma.²⁰

¿Las infecciones por virus respiratorios protegen contra la aparición de asma?
En familias grandes se detectaron indicios firmes de protección contra alergias y asma, un hecho que sugiere que las enfermedades infecciosas que se transmiten más probablemente en grandes familias podrían modular la maduración del sistema inmunitario y la aparición de alergia.²¹ También hay información que indica que la exposición repetida a infecciones virales durante la primera infancia en los centros de cuidados diurnos podría reducir el riesgo de sensibilización alergénica.²² Más aun, la exposición a niveles elevados de endotoxina, como se observa en granjas, se asocia con índices más bajos de alergia y con mayor número de células productoras de interferón-gamma (IFN-γ) en sangre periférica.^23,24 En los casos mencionados previamente, la “poca” higiene reflejaría la exposición a una variedad de microorganismos de patogenicidad baja o sin patogenicidad en lugar de elementos microbianos no infecciosos o en combinación con éstos. Otros factores biológicos que podrían incluirse en el mismo contexto abarcan la exposición temprana a mascotas, los efectos de la flora intestinal y el mayor uso de antibióticos y probióticos.^25,26
Los datos específicamente relacionados con infecciones virales respiratorias y el inicio de los síntomas asmáticos, sin embargo, no son concluyentes. Unos pocos trabajos refirieron que las infecciones por patógenos específicos, como sarampión o micobacterias, se asociaban con índices menores de sensibilización a alérgenos y asma; empero, estos resultados no fueron posteriormente confirmados.^{27- 30} La atopia, el asma y la fiebre del heno se relacionaron inversamente con infecciones orofecales, originadas en los alimentos, como infección por Toxoplasma gondii, Helicobacter pylori y virus A de hepatitis (VHA) pero no con virus que se transmiten por otras vías (por ejemplo, sarampión y rubéola).³¹ Llamativamente, la sensibilización cutánea al maní fue menos frecuente en los sujetos con anticuerpos contra el VHA, un hallazgo que indicaría que los niveles bajos de higiene podrían evitar la sensibilización atópica no sólo a inhalantes sino también a alérgenos alimentarios. Los resultados de un estudio de población en adultos daneses mostraron que aunque los anticuerpos contra Toxoplasma gondii, Helicobacter pylori y VH
A se asociaban con menor prevalencia de atopia, las respuestas séricas de IgG a bacterias enteropatógenas como Clostridium difficile,
Campylobacter jejuni y Yersinia enterocolitica se acompañaban de una elevada prevalencia de atopia.³² Estas observaciones motivan la posibilidad de que diferentes grupos de microorganismos ejerzan efectos distintos sobre el riesgo de atopia; otra alternativa es que el índice y no el tipo de infección sea más relevante, tal como lo propusieron Matricardi y Bonini.³³
En un estudio prospectivo de cohorte, Illi y col. sugirieron que las infecciones leves repetidas del tracto respiratorio alto y las infecciones virales de tipo herpes en los primeros años de vida se relacionaban negativamente con asma a los 7 años.
Inversamente, cuando las infecciones ocurrían en las vías aéreas bajas, el riesgo de asma aumentaba significativamente en relación dependiente de la dosis.³⁴ Otros estudios confirmaron el efecto deletéreo de las infecciones respiratorias bajas en los primeros años de vida en la incidencia de asma posterior; sin embargo, sin que se verificase en todos los casos el papel protector de las infecciones respiratorias altas.³⁵ Es posible que el efecto de las infecciones sobre la incidencia de asma y atopia dependa de la gravedad o del número acumulado, del estadio de maduración inmunológica y de la susceptibilidad del huésped.
Estudios recientes en modelos animales mostraron que ciertos virus, como el VRS y el virus de neumonía de ratones, pueden aumentar las respuestas alérgicas de citoquinas Th2 mientras que otros (influenza) no lo harían.³⁶ Sin embargo, el pasaje a Th2 no sería el único elemento contribuyente en la aparición de enfermedades alérgicas. En un modelo murino, Dahl y col. encontraron que el IFN-γ que surge como parte de la respuesta inmunológica primaria de adaptación a la infección por influenza aumentaba la sensibilización alergénica y la inflamación alérgica. Este efecto estaba mediado, al menos en parte, por células dendríticas (CD) polarizadas a Th1, productoras de IFN-γ.³⁷ Se requieren más estudios para confirmar la magnitud en la cual las CD pueden influir en las respuestas inmunitarias después de las infecciones virales respiratorias.
En conjunto, en lo que concierne al papel protector de las infecciones virales sobre la aparición de atopia/asma, todo indica que son necesarios estudios prospectivos con confirmación de laboratorio de las infecciones para poder evaluar el efecto individual y acumulado de diferentes microorganismos y de sus productos sobre la respuesta inmunológica y potencialmente sobre la incidencia de alergia y asma.

Exacerbaciones asmáticas inducidas por virus
Si bien aún no se comprende con precisión el papel de los virus en la inducción o protección de alergia y asma, su participación en exacerbaciones asmáticas está bien establecida. El compromiso de virus respiratorios en las crisis de asma es una observación clínica frecuente; sin embargo, tal asociación sólo se estableció con certeza cuando se dispuso de métodos sensibles de detección viral, como reacción en cadena de polimerasa inversa (RT-PCR). Varios estudios recientes confirmaron la elevada proporción de casos de exacerbación asmática en asociación con infección viral, inicialmente propuesta por Johnston y col. en niños y Nicholson y col. en adultos.^38-43
Si bien muchos virus respiratorios pueden causar síntomas asmáticos, los RV son los que se detectan con mayor frecuencia, especialmente durante el otoño y, menos frecuentemente, en primavera.⁴⁴
Es probable que los individuos con asma no necesariamente tengan más resfríos; sin embargo es posible que presenten exageración de síntomas cuando están en contacto con virus respiratorios. Un estudio prospectivo de resfríos en parejas integradas por un sujeto atópico asmático y un individuo sano demostró que las infecciones causaban síntomas respiratorios bajos de mayor duración y más graves en los asmáticos; en cambio los parámetros sintomáticos en vías respiratorias altas no diferían entre los grupos.⁴⁵
Obviamente, la comprensión de los mecanismos de las exacerbaciones inducidas por virus podría brindar información importante sobre la patogenia del asma y sobre nuevos blancos terapéuticos. El epitelio bronquial ejerce un papel importante en el inicio de la respuesta a las infecciones virales respiratorias: por un lado es el sitio de replicación viral; por otra parte allí comienzan las respuestas antivirales. La capacidad de los RV de infectar el epitelio bronquial ha sido tema de discusión durante mucho tiempo. Sin embargo, actualmente está dilucidado; se vio que el virus es capaz de alcanzar, penetrar y replicarse en el epitelio bronquial luego de resfríos experimentales con RV.⁴⁶ Desde entonces, la presencia de RV en los pulmones fue confirmada en varios estudios.^47-49 Varias citoquinas y quimioquinas, entre ellas eotaxina específica de eosinófilos y eotaxina- 2, se producen en el epitelio infectado por virus.⁵⁰ La infección epitelial también es responsable de la producción de interleuquina (IL) 12, el principal inductor en la producción de IFN-γ e IL-11.^51-52 Llamativamente, los estudios en un modelo murino de infección por paramixovirus mostraron que la infección por un único paramixovirus no sólo era causa de bronquiolitis aguda; también podía desencadenar una respuesta crónica con hiperreactividad aérea e hiperplasia de las células caliciformes aun en ausencia de inflamación mediada por ICAM-1. Estos hallazgos establecen la capacidad de las infecciones virales de cambiar el comportamiento del epitelio hacia un patrón similar al que se observa en el asma.⁵³
Varias investigaciones evaluaron la posibilidad de que la alergia y las infecciones respiratorias puedan actuar sinérgicamente en la expresión de los síntomas asmáticos. En un estudio de casos y controles se observó que el riesgo de internación aumentaba paralelamente con la presencia de infección viral, sensibilización alergénica y exposición a alérgenos respiratorios.⁵⁴ Por el contrario, la exposición a alérgenos no necesariamente aumenta las respuestas mediadas por virus.^55-57
Un trastorno inmunológico esencial en asma es el desequilibrio entre las respuestas Th1-Th2 a favor de la producción de citoquinas Th2. El ciclo de reparación epitelial defectuoso, característico del asma y fuertemente correlacionado con HVA, se amplifica en presencia de citoquinas Th2.⁵⁸ Wark y col. demostraron que las células epiteliales bronquiales primarias derivadas de individuos atópicos tienen una respuesta innata anormal a la infección por RV con niveles reducidos de IFN-β, efecto que se acompaña de mayor replicación viral y lisis celular en comparación con células de controles normales sanos.⁵⁹
Estudios recientes indican que las respuestas inmunológicas a los RV son defectuosas en individuos atópicos asmáticos, con una desviación a un fenotipo Th2 y menor producción de IFN-γ, fenómeno que podría estar asociado con depuración viral incompleta y aumento persistente de la inflamación que caracteriza el asma.⁶⁰ Más aun, se vio que este desequilibrio de citoquinas se correlaciona con mediciones de gravedad en asma, como HVA a metacolina, un hecho que avala el concepto de que las respuestas antivirales anormales podrían estar asociadas con la gravedad del asma.⁶¹ La HVA es un hallazgo crucial en asma y las observaciones a partir de estudios clínicos y en animales con infecciones virales experimentalmente inducidas sugieren que los virus son capaces de inducir HVA en personas sanas y particularmente en individuos asmáticos.⁶²

Figura 1.
Diagrama de Kaplan-Meyer que muestra la vuelta a los valores normales de PC₂₀ después de una o más infecciones respiratorias altas naturales durante un período de 9 meses en niños asmáticos atópicos y no atópicos. La diferencia es significativa (p = 0.0068, análisis de sobrevida). A partir de datos publicados en J Allergy Clin Immunol.

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Introducción
La tuberculosis (TBC) persiste mundialmente como la enfermedad infecciosa más frecuente e importante que causa morbilidad y muerte.^1,2 La tercera parte de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis (MTB); aproximadamente se producen entre 8 y 10 millones de nuevos casos anuales en todo el mundo, casi dos millones de muertes son atribuidas a la TBC por año y su incidencia está en aumento. Además, la incidencia de la tuberculosis resistente a múltiples drogas (MDR-TBC), especialmente en las poblaciones infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), también está en aumento en muchas regiones del mundo.³
Estos hechos, particularmente el resurgimiento global de la TBC y la rápida emergencia de la MDR-TBC, subrayan la importancia del desarrollo de drogas antituberculosas nuevas.^4,5
Desafortunadamente, y a excepción de rifabutina y rifapentina, no se aprobó ningún fármaco nuevo para el tratamiento de la TBC, ni en EE.UU. ni en otros países, durante los 35 años posteriores al lanzamiento de la rifampicina. Aunque algunos nuevos agentes antimicrobianos activos contra MTB (rifalazil, linezolida, nitroimidazopirán PA-824, etc.) están en etapa de desarrollo, muy pocos fueron evaluados en estudios clínicos quimioterapéuticos en pacientes con TBC.^5,6
Los puntos fundamentales de un régimen antituberculoso son: 1) la obtención de drogas de acción prolongada con intervalos de dosis amplios que permitan aumentar la adhesión del paciente; 2) evitar el surgimiento de cepas de MTB resistentes a drogas a través de la utilización de fármacos que tengan actividad microbicida temprana y 3) la erradicación de las poblaciones latentes de MTB que causan recaídas con nuevas clases de fármacos antituberculosos. Para lograr estos objetivos, urge crear nuevos fármacos a través del estudio de nuevos blancos en el MTB. Por otra parte, parece que la utilización de los protocolos de administración anti-MTB o anti-MAC (Micobacterium avium complex) con las drogas comunes es más práctico que esperar la creación de nuevos fármacos antimicobacterianos. Por lo tanto, es aconsejable desarrollar nuevos protocolos para el control clínico eficaz de los pacientes con TBC con los fármacos ya existentes.
Para este propósito es promisorio el perfeccionamiento de la farmacocinética de estas drogas respecto de su estabilidad in vivo, de su biodisponibilidad y de la ampliación de la respuesta inmune del huésped a la infección por MTB, a través de la inmunoterapia adyuvante. En esta revisión describo las últimas estrategias para identificar y establecer los nuevos y potenciales blancos terapéuticos en MTB y la mejoría de la eficacia terapéutica de las drogas antituberculosas ya existentes a través de la utilización de sistemas de administración más adecuados o de las inmunoterapias adyuvantes.

Investigación y desarrollo de nuevas drogas antituberculosas sobre la base de nuevos blancos farmacológicos
Según lo descrito, el desarrollo de nuevas drogas antituberculosas ha sido muy lento. Por lo tanto, es necesario impulsar los estudios destinados al descubrimiento de nuevos medicamentos que actúen sobre nuevos blancos farmacológicos.
Además, también es necesario crear agentes extremadamente activos que sean bactericidas contra cepas latentes de MTB, para eliminar de este modo los reservorios de MTB, especialmente en los países no industrializados. Con este objetivo, es racional diseñar compuestos capaces de interferir con blancos bacterianos específicos que participen de los mecanismos celulares de transporte y permeabilidad de membranas, los cuales están muy relacionados con el grado de virulencia micobacteriana sobre el huésped. Al respecto, la nueva información respecto del genoma completo del MTB, recientemente conocida,^7,8 y la mayor comprensión acerca de los genes de virulencia de varias micobacterias promueven actualmente el avance en la identificación de genes que codifiquen para los nuevos y potenciales blancos farmacológicos.^9-12 Con los hallazgos del genoma bacteriano y los factores de virulencia, quizá sea posible en un futuro cercano la creación de fármacos a través de la relación cuantitativa estructura-actividad. Además, esta información de la secuencia genética, junto con la tecnología del chip de A
DN –la cual permite el control simultáneo de la expresión de numerosos marcos de lectura– provee un enfoque muy poderoso respecto de los análisis transcripcionales, los cuales tienen un impacto muy importante en la búsqueda de blancos potenciales para las nuevas drogas antituberculosas.^11,12 Como se observa en la tabla 1, se clonaron varios genes de virulencia bacteriana del MTB y se evaluó su papel en la manifestación de la patogenia micobacteriana en huéspedes animales.^9,10



En la actualidad, están disponibles estructuras de alta resolución de los productos genéticos (generalmente enzimas micobacterianas) que son codificados por los mencionados genes de virulencia y se está diseñando un inhibidor basado en estas estructuras, con la posibilidad de obtener nuevas clases de fármacos que sean potencialmente activos contra las micobacterias, especialmente las cepas latentes de MTB.^9,11-16 Estos enfoques bioinformáticos son muy promisorios como estrategia para descubrir nuevas clases de drogas antituberculosas. Los intentos más importantes que se llevaron a cabo en cuanto a los nuevos blancos farmacológicos de MTB se exponen a continuación.

Blancos farmacológicos en la infección MTB persistente
Se sabe que aproximadamente 2 000 millones de personas han estado expuestas a cepas patógenas de MTB y que, por lo tanto, existe un aumento del riesgo de adquirir la enfermedad activa en estas poblaciones. Debido a que las cepas de MTB latentes sobreviven in vivo por períodos de hasta 10 años, las nuevas drogas efectivas contra esta clase de bacterias serán muy útiles para prevenir la reactivación bacteriológica de la enfermedad en esas personas.^13,17 La identificación de los mecanismos mediante los cuales MTB persiste dentro del huésped permitirá el diseño de tipos nuevos de drogas antituberculosas que impacten específicamente sobre las formas latentes (persistentes) de los bacilos tuberculosos, con lo que se podrán reducir los periodos de quimioterapia anti-TBC sin aumentar la tasa de recaídas. La administración profiláctica de drogas anti-TBC efectivas contra MTB quiescente disminuirá notablemente la incidencia de la reactivación de la TBC en 1 700 millones de personas en todo el mundo, las cuales alguna vez estuvieron infectadas por el bacilo de la tuberculosis.
Las siguientes enzimas son blancos promisorios para la infección persistente por MTB.^11,12,14 En primer lugar, estos organismos muestran durante este tipo de infección un cambio metabólico en el cual, la glucólisis bacteriana disminuye y aumenta la derivación hacia el glioxilato, lo que permite a las bacterias utilizar los substratos C₂ generados por la betaoxidación de los ácidos grasos. Por lo tanto, las enzimas de esta derivación como (1) la isocitratoliasa codificada por el gen icl, (2) la isocitratoliasa codificada por el gen aceA y (3) la malatosintetasa (la segunda enzima de la derivación glioxilato) codificada por el gen glcB, son necesarias para la persistencia de MTB.^18,19 Por lo tanto, estas enzimas son blancos farmacológicos atractivos para los nuevos antituberculosos. Por otra parte, una metiltransferasa (PcaA) recientemente descubierta, codificada por el gen pcaA, sintetiza un residuo ciclopropano único en los ácidos micólicos y en la bacteria esta modificación tiene lugar durante la transición desde el crecimiento activo a la fase estacionaria.²⁰ Por lo tanto se piensa que la PcaA será un blanco farmacológico adecuado para los nuevos agentes anti-TBC.

Blancos farmacológicos de la biosíntesis de la pared celular micobacteriana

Los componentes de la pared celular, ricos en lípidos complejos como lipoarabinomanano (LAM), dimicocerosato de ftiocerol (PDIM) y 6,6’-dimicolato de trahalosa (TDM) son importantes para la expresión de la patogénesis de las cepas de MTB. Se sabe que el LAM, especialmente el LAM manosilado, suprime la activación de los macrófagos activada por el interferón gamma (IFN-γ) y que remueve las moléculas intermedias reactivas de oxígeno (ROI) derivadas de los macrófagos, uno de los efectores antimicrobianos principales de estas células. En este contexto, las sintasas del ciclopropano son fundamentales para la biosíntesis de la pared celular rígida rica en ácidos micólicos. En efecto, la ciclopropanación de los ácidos micólicos aumenta la resistencia de las micobacterias a los efectos antimicrobianos de las ROI.²¹
Por otra parte, la síntesis y el transporte del PDIM, un lípido complejo unido en forma no covalente a la membrana celular de MTB, son necesarios para la replicación in vivo de M
TB en el pulmón del huésped.²² Por lo tanto, las enzimas bacterianas y los transportadores de membrana que se necesitan para la biosíntesis del LAM [poliprenol monofosfomanosa sintasa (producto del gen ppm1),²³ manosiltranferasa (producto de los genes pimB y pimF),²⁴ etc.] y PDIM (productos de los genes ppsA-E, mas, fad26 y fadD28), así como para el transporte de éste a través de la membrana celular a la superficie celular (producto del gen mmpL7)²² son considerados como blancos farmacológicos promisorios para las nuevas drogas anti-TBC.^11,12 En segundo lugar, un residuo L-rhamnosilo es fundamental para la unión de un conjugado arabinogalactano ácido al peptidoglucano para formar el complejo mAGP. Debido a que este complejo constituye una barrera rígida contra las lesiones químicas y las sustancias bactericidas, las enzimas glucosa-1-fosfato timidiltransferasa (rm1A), dTDP-glucosa deshidratasa (Rm1B), dTDP-4- deshidrorhamnosa 3,5 epimerasa (Rm1C) y dTDP-4-deshidrorhamnosa reductasa (Rm1D) que forman la dTDP-rhamnosa del dTDP y la glucosa-1-fosfato, también son blancos atractivos para el desarrollo de nuevos agentes antituberculosos.²⁵

Blancos farmacológicos de la biosíntesis de aminoácidos y proteínas
El gen lysA del MTB codifica una meso-diaminopimelato descarboxilasa (DAPDC) que cataliza la conversión del ácido meso-diaminopimélico en L-lisina. Debido a que esa enzima mostró ser crítica para la viabilidad in vivo de la bacteria, constituye un blanco farmacológico promisorio para el diseño de nuevos agentes anti-TBC. Recientemente se estableció la estructura de la enzima mediante rayos X³⁶ y en la actualidad se están llevando a cabo estudios estructurales bioinformáticos para la detección de inhibidores específicos de la DAPDC de MTB.¹² Por otra parte, el gen def de M
TB codifica una desformilasa que cataliza la reacción de desformilación del extremo N-terminal de un residuo fMet de los péptidos recién sintetizados de las eubacterias. Ya que esta enzima es fundamental para el crecimiento bacteriano, también es considerado un blanco atractivo.^12,27

Estrategias para alcanzar un aporte farmacológico efectivo, prolongado y dirigido

Se utilizaron vehículos farmacológicos que permiten in vivo la llegada más efectiva de una droga al sitio de acción, y que también son promisorios para la quimioterapia eficaz de las infecciones micobacterianas. En el tratamiento de la TBC debería remarcarse que el agente etiológico MTB puede persistir en el ámbito intramacrofágico por períodos prolongados. Por lo tanto, el tratamiento ideal requiere la llegada de los antimicobacterianos a este ámbito por mucho tiempo. El aporte sostenido de una cantidad suficiente de drogas anti-TBC a los sitios de infección, especialmente a las vesículas fagosómicas de los macrófagos, en los cuales MTB sobrevive en forma latente, se hace necesario desde una perspectiva del control clínico de la TBC intratable –como la MDR-TBC– y del tratamiento profiláctico de los individuos infectados por MTB, portadores subclínicos que no presentan la enfermedad activa.
Con este propósito, los sistemas de aporte de drogas como los que emplean liposomas^28-32 o microesferas^33-37 y la utilización de los sideróforos como vectores farmacológicos³⁸ son promisorios, como se detalla a continuación.
En primer lugar, la tecnología liposómica permite que las drogas encapsuladas aporten las dosis requeridas por períodos prolongados, en un solo intento, sin causar toxicidad a la vez que se mantiene la capacidad de proveer la droga (molecularmente dirigida) a los macrófagos del huésped. En modelos animales de TBC, rifampicina, amikacina, clofamizina o isonizazida más rifampicina encapsuladas en vesículas liposómicas mostraron una eficacia terapéutica significativamente mayor que cada droga por separado.^29-31 Además, hubo intentos de asistir a los pacientes intratables con amikacina liposómica, demostrándose mejoría clínica en pacientes con MDR-TBC, pero sin obtener respuesta microbiológica.³²
Segundo, la tecnología de las microesferas tiene la capacidad para obtener la quimioterapia efectiva de las TBC refractarias y la profilaxis del desarrollo de la TBC activa en individuos que portan MTB latentes y no muestran ningún síntoma.^33,37 Recientemente, Barrow y col. desarrollaron formulaciones microesféricas de láctidos poliméricos y copolímeros glucótidos [PLG: poli (DL-lactideco-glucólido)] como excipientes biodegradables y biocompatibles para las drogas antituberculosas.³⁷ Las microesferas cargadas con la droga permiten el control programado de la liberación del fármaco por períodos muy prolongados.^33,34,37 El tratamiento de los ratones infectados por MTB con las microesferas cargadas de rifampicina resultó en la eliminación eficaz de los organismos de los sitios de infección (pulmón, bazo) y la eliminación completa se obtuvo con un tratamiento combinado de estas microesferas (días 0 y 7) e isoniazida una vez al día.³⁴ Khuller y col.³⁵ y Suárez y col.³⁶ comunicaron ventajas similares con la microesfera PLG encapsulada con drogas anti-TBC.
Tercero, con la finalidad de vencer la impermeabilidad de la fuerte cubierta celular, resulta útil conjugar las drogas antimicobacterianas con ciertos vectores como los sideróforos, los cuales penetran la barrera celular hacia el interior del MTB, a través del auxilio de los sistemas de transporte. Las micobacterias producen dos clases de sideróforos, la micobactina y las exoquelinas. En este contexto, Schumann y Mollmann desarrollaron eficientes sistemas de detección de sideróforos que potencialmente pueden constitur la base para la síntesis de antibióticos conjugados con dichos vectores.³⁸ Su aprobación es promisoria para la obtención de nuevos tipos de sistemas de administración farmacológica en el tratamiento de la TBC.

Inmunoterapia adyuvante
Aunque en la actualidad se encuentran en etapas de investigación y desarrollo algunos de los nuevos agentes antimicrobianos activos contra MTB, pocos han sido objeto de estudios clínicos en la quimioterapia de las infecciones micobacterianas.
Por lo tanto, hasta el momento, parece que el diseño de protocolos de administración con las drogas antituberculosas ya existentes es más práctico que aguardar la obtención nuevas drogas antituberculosas. Debido a que solo ocasionalmente la inmunidad antimicobacteriana disminuye significativamente en presencia de la tuberculosis activa, el aumento de la respuesta inmune del huésped a través de la inmunoterapia adyuvante puede reducir la duración de la quimioterapia de los pacientes con TBC o aumentar la eficacia global de los regímenes antimicobacterianos de aquellos con TBC intratable.

Terapia con citoquinas
Las respuestas inmunes Th1, especialmente aquellas que incluyen las citoquinas Th1 y las citoquinas proinflamatorias similares a las Th1, IFN-γ, IL-2, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27, factores estimulantes de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y TNF-α, que directa o indirectamente promueven la actividad antimicobacteriana de los macrófagos del huésped, son críticas para el establecimiento y expresión de la resistencia del huésped a las infecciones micobacterianas.^39-41 Se piensa que la inmunoterapia mediante estas citoquinas sería beneficiosa en la TBC intratable, como la MDR-TBC y la TBC susceptible a los fármacos en los pacientes inmunodeprimidos.^{42- 44} Sin embargo, existen limitaciones respecto de la utilización de las citoquinas como adyuvantes en el tratamiento de las infecciones micobacterianas debido a que: 1) estas citoquinas ocasionalmente provocan efectos colaterales de larga duración, a menudo sistémicos; 2) durante el curso de la terapia con citoquinas en el largo plazo, éstas pueden inducir la expresión de otras que desactivan los macrófagos (inmunosupresoras) como el factor transformante del crecimiento (TGF) beta e IL-10, con lo cual disminuye la inmunidad antimicobacteriana del huésped;^39-40 3) la inmunoterapia de las infecciones micobacterianas con estas citoquinas es muy costosa cuando se la utiliza por períodos prolongados.
No obstante, la inmunoterapia adyuvante con estas moléculas puede ser muy útil para el enfoque de las micobacteriosis de difícil tratamiento o las de los huéspedes inmunodeficientes. Las citoquinas más prometedoras son las siguientes:

1. IFN-γ
El IFN-γ se utilizó en algunos ensayos clínicos de TBC intratable y en infecciones del complejo Mycobacterium avium (MAC).^{42- 44} Se comunicó que la terapia adyuvante con la asociación de IFN- γ y GM-CSF fue eficaz para el tratamiento de la MDR-TBC del cerebro y médula espinal, obteniéndose mejorías neurológicas y radiológicas significativas.
Debido a los efectos colaterales sistémicos del IFN-γ, quizá sea más adecuada su administración local a través de aerosoles. Condos y col. demostraron que el IFN-γ en aerosol fue eficaz para controlar la MDR-TBC refractaria a través de una rápida conversión del esputo y la elevación de citoquinas.⁴⁵

2. IL-2
Johnson y col. comunicaron que la IL-2 fue eficaz contra la MDR-TBC cuando se la utilizó en combinación con regímenes de fármacos múltiples en pacientes con TBC.⁴⁶ La administración de IL-2 aumentó las células NK, las células T y su activación, además de provocar una rápida conversión del esputo y una mejoría radiológica en los pacientes con TBC.⁴⁶ Sin embargo, debería remarcarse que un ensayo aleatorizado reciente con IL-2 adyuvante asociada a quimioterapia estándar en adultos con TBC pulmonar sin infección por HIV, mostró que el IL-2 no promovió la eliminación bacilar ni mejoró los síntomas clínicos.⁴⁷

3. GM-CSF
Un estudio reciente de Pedral-Sampaio y col. mostró que el GM-CSF recombinante humano fue eficaz en algún grado para acelerar la conversión negativa del esputo en pacientes con TBC pulmonar, sin causar efectos adversos serios, cuando se lo administró dos veces por semana asociado a un curso breve de quimioterapia anti- TBC con isoniazida, rifampicina y pirazinamida.⁴⁸ También se había comunicado que el tratamiento con GM-CSF de pacientes con bacteriemia por MAC asociada al sida, en combinación con azitromicina, aumentó la capacidad de producir ROI y la actividad antimicobacteriana de los macrófagos del huésped.⁴⁹

4. IL-12
Se sabe que la administración de la IL-12 aumenta significativamente la producción de IFN-γ inducido por MTB en las células mononucleares de la sangre periférica de los pacientes con TBC con o sin infección por HIV.⁵⁰ Además, la IL promueve la eliminación inducida por drogas (claritromicina y rifabutina) de la infección por MAC en los ratones inmunodeficientes combinados (SCID) y en los del tipo salvaje.⁵¹ La actividad de la IL-12 depende de la inducción del IFN-γ endógeno. El principal inconveniente de este fármaco respecto de su utilización como adyuvante en el tratamiento de las infecciones micobacterianas está en relación con su toxicidad tisular y el mecanismo de acción inespecífico. Sin embargo, recientemente se informó que la claritromicina suprimió la toxicidad de la IL-12, la cual provoca –cuando se administra por separado– la muerte de los ratones infectados con MAC, lo que demuestra que el antibiótico tiene una actividad sinérgica-aditiva al inhibir el crecimiento micobacteriano en los ratones.⁵²

Terapia adyuvante con inhibidores de las citoquinas
Las terapias adyuvantes de la TBC con los inhibidores de las citoquinas pueden ser divididas en dos categorías. La primera está basada en la inhibición de citoquinas inmunosupresoras o desactivadoras de los macrófagos, como el TGF-β, IL-10, IL-4 e IL-13.^39-40 Por lo tanto, la remoción o la disminución del exceso en la expresión de estas citoquinas pueden ser eficaces para potenciar la resistencia del huésped a la infección por MTB.^43,44 Con este propósito, los inhibidores del TGF-β [(decorina, un pequeño proteoglucano natural) y el péptido asociado a la latencia (una parte de la forma latente del TGF- β)] y los inhibidores de la IL-10 (anticuerpo contra el receptor de la IL-10) son moléculas prometedoras.
La segunda categoría está constituida por las terapias basadas en la modulación de ciertas citoquinas proinflamatorias, especialmente el TNF-&alfa;. El aumento de la expresión de esta molécula y el de la IL-1 se relacionan con el daño tisular de las lesiones TBC y, por lo tanto, provocan lesiones de los órganos. De esta manera, los agentes que se citan a continuación pueden ser útiles para mejorar los resultados clínicos de los quimioterapéuticos anti-TBC, especialmente en los pacientes con TBC grave.⁴³

1. Corticosteroides
Los corticosteroides son inhibidores potentes de la expresión de las citoquinas proinflamatorias y se los utiliza generalmente para el tratamiento de meningitis y pericarditis tuberculosas y en la TBC pulmonar avanzada.⁵³ Aunque los corticoides se han utilizado asociados a la quimioterapia anti-TBC en un intento por disminuir las reacciones inflamatorias, esta estrategia ha tenido un éxito limitado.⁵⁴ Sin embargo, con relación al uso clínico de los corticosteroides en el tratamiento de la TBC, recientemente se comunicó que la deshidroepiandrosterona y su derivado 16-α-bromoepiandrosterona, con propiedades antiglucocorticoideas, fueron muy eficaces para inhibir el crecimiento de MTB en los sitios de infección y para prolongar la supervivencia de los ratones infectados, presumiblemente debido a que restauran la respuesta Th1 del huésped que intenta ser suprimida en los estadios avanzados de la TBC.⁵⁵

2. Talidomida
La talidomida es conocida por disminuir la producción de TNF-α por las células mononucleares de la sangre periférica.^43,56 La administración de talidomida asociada a la quimioterapia anti-TBC resulta en un rápido aumento de peso y mejoría sintomática en los pacientes con TBC, además de promover una recuperación neurológica completa, especialmente en los niños con meningitis tuberculosa.^56,57 También se demostró en modelos experimentales de meningitis tuberculosa de conejos que un nuevo análogo de la talidomida, la droga inmunorreguladora 3 (IMiD3) en asociación con drogas anti- TBC (isoniazida más rifampicina) fue más efectiva para limitar los cambios neurológicos patológicos y aumentar la supervivencia de los animales infectados en comparación con los que recibieron talidomida.⁵⁸

3. Infliximab
El infliximab, un anticuerpo quimérico anti-TNF-α, que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoidea, puede ser útil para reducir la expresión aumentada del TNF-α en los pacientes con TBC.⁵⁹ Sin embargo, Keane y col. indicaron recientemente la desventaja potencialmente seria respecto del infliximab para activar la TBC, en especial la enfermedad extrapulmonar, la que podría desarrollarse poco después del inicio del tratamiento con este agente.⁶⁰
Esto adjudica una función crítica al TNF-α en cuanto a la resistencia del huésped a MTB en los humanos, aunque el exceso en la expresión de esta citoquina induce daños tisulares serios en los pacientes con TBC. Por lo tanto, en circunstancias especiales, es probable que la reducción significativa de los niveles de TNF-α debida al tratamiento con infliximab y –presumiblemente– otros inhibidores del TNF-α, como los corticosteroides, puedan provocar una respuesta no deseada en los pacientes con infecciones micobacterianas.

Agentes inmunomoduladores útiles como adyuvantes en el tratamiento de la TBC
La obtención de nuevas clases de inmunomoduladores distintos de las citoquinas, particularmente aquellos que no presentan efectos adversos serios y de bajo costo, cosntituye un objetivo deseado. Los modificadores de la respuesta inmune, que parecen ser útiles para potenciar la resistencia del huésped a la infección del complejo MTB, se detallan en la tabla 2.⁴⁰

Tabla 2

1. ATP
Recientemente se comunicó que el tratamiento de macrófagos humanos con ATP (ATP^4-) causa la potenciación de la actividad macrofágica para destruir los organismos micobacterianos, incluidos MTB, Mycobacterium bovis,
BCG y MAC.^61,62 La eliminación de estos microorganismos inducida por el ATP dentro de los macrófagos está mediada principalmente por los receptores P2X₇,^61,63 aunque también se vio que las señales purinérgicas regulan la actividad del macrófago para destruir los organismos BCG, a través de un mecanismo independiente de los P2X₇.⁶⁴
Notablemente, los mecanismos dependientes del ATP también son mediados por la fosfolipasa D, la cual ha sido vinculada a los componentes antimicrobianos de los leucocitos dependientes de la movilización intracelular de Ca⁺⁺, con la consiguiente fusión lisosómica y acidificación de los fagosomas que contienen micobacterias.^{65, 66}
La ventaja del ATP como adyuvante en la quimioterapia anti-TBC es que este agente es un compuesto esencial de todas las células y, por lo tanto, seguro para los seres humanos.
Además, el ATP actúa directamente sobre los macrófagos y provoca rápidamente no sólo la potenciación de la actividad antimicobacteriana macrofágica sino también la apoptosis concomitante de esta célula.
Por lo tanto, los macrófagos estimulados por el ATP no parecen ser capaces de servir como fuente celular de citoquinas inmunosupresoras (IL-10, IL-13, TGF- β), las cuales anulan las funciones antimicobacterianas macrofágicas en forma autocrina o paracrina. El ATP, ventajosamente una molécula barata, constituye entonces una alternativa adecuada como agente adyuvante en combinación con las drogas antituberculosas para el tratamiento clínico de MTB intratable.
2. α-galactosilceramida
La α-galactosilceramida (α-GalCer) es un glucolípido derivado de la esponja marina conocida por promover la activación de las células NKT.⁶⁷ La administración in vivo de α-GalCer provoca la movilización tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa dependiente de las células NKT limitada a las Cd11d, las cuales producen IFN- γ en respuesta a las señales estimulantes de la α- GalCer.⁶⁸ Curiosamente, hace poco tiempo se vio que la activación de las células NKT con este glucolípido redujo la carga bacteriana en los pulmones, disminuyó la lesión tisular y prolongó la supervivencia de ratones infectados.⁶⁷ Por lo tanto, la α-GalCer parece ser un agente promisorio en la inmunoterapia adyuvante de la TBC.

3. 1-α,25-dihidroxivitamina D₃
El déficit de la 1-α,25-dihidroxivitamina D₃ (vitamina D3; calcitriol) se asocia con aumento del riesgo de TBC.⁶⁹ Se sabe que el metabolismo de la vitamina D₃ promueve la activación de los macrófagos y restringe el crecimiento intracelular de MTB.⁶⁹ La vitamina D₃ aumenta los intermediarios de nitrógeno reactivo (RNI) que potencian la actividad antimicrobiana de los macrófagos contra los organismos MTB intracelulares.⁷⁰ En un modelo de infección experimental en ratones con M. bovis, inducida con aerosoles, la progresión de la enfermedad –en términos de colonización bacteriana– fue más rápida en los ratones carecientes de vitamina D₃ que en los no carecientes.⁷¹ Este efecto del calcitriol sobre la colonización micobacteriana fue más pronunciado en los ratones del tipo salvaje (NOS2^+/+) que los deficientes de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2^-/-), lo que reafirma el concepto de que la vitamina D₃ aumenta la eliminación micobacteriana mediada por los macrófagos a través de un mecanismo dependiente del RNI.⁷¹

4. Mycobacterium vaccae (SRL 172)
Los preparados inactivados por calor de M. vaccae, una de las micobacterias saprófitas no tuberculosas, llamaron recientemente la atención como adyuvantes de la quimioterapia anti-TBC.^72,73 De acuerdo con los resultados de muchos estudios no cegados de inmunización con M. vaccae de pacientes con TBC activa, la administración intradérmica de este microorganismo sumada a los regímenes antituberculosos mejora los resultados de la quimioterapia en los pacientes con TBC, según lo observado a través de parámetros clínicos, radiológicos y bacteriológicos, sin provocar toxicidad.^72,73
Sin embargo, un estudio aleatorizado controlado con placebo mostró que la inmunoterapia con una dosis única de M. vaccae como adyuvante del tratamiento antituberculoso estándar en adultos positivos para HIV y tuberculosis pulmonar no tuvo efectos significativos sobre la supervivencia ni sobre los parámetros bacteriológicos.⁷⁴ En efecto, una búsqueda reciente en las bases de datos Cochrane, Medline, Embase y otras listas de referencia de artículos concernientes a estudios aleatorizados y cuasi aleatorizados que usaron M. vaccae inactivado por calor en pacientes con TBC sustentó la conclusión de que M. vaccae no beneficia a estos pacientes.⁷⁵ En la actualidad se está llevando a cabo en Vietnam un estudio importante con inyecciones múltiples de M. vaccae asociado a un tratamiento quimioterapéutico anti-TBC de corta duración.⁷³

Suplementos nutricionales como terapia adyuvante de la TBC
Aunque el apoyo nutricional se recomienda como parte del régimen terapéutico de la TBC, la importancia de éste en los pacientes con TBC nunca fue estudiada.
Recientemente se comunicó que, en pacientes de la India, el suplemento con vitaminas múltiples y oligoelementos resultó significativamente eficaz en el acortamiento de los regímenes quimioterapéuticos anti-TBC estándar.⁷⁶ En ese contexto también se indicó que la intervención nutricional temprana en estos pacientes incrementó su peso corporal, masa magra y funciones físicas, en términos de aumento de la fuerza y de la recuperación del estado de emaciación.⁷⁷ Por lo tanto, el suplemento nutricional en los pacientes con TBC puede ser considerado como un tratamiento adyuvante, especialmente en los países en desarrollo.

Conclusiones
Hasta el momento, el manejo clínico de los pacientes con TBC plantea problemas de difícil resolución, como la emergencia mundial y el aumento de la prevalencia de las cepas MDR-TBC, además del cumplimiento terapéutico insuficiente, especialmente en los países en desarrollo.
Aunque se realizan muchos esfuerzos para utilizar las nuevas quinolonas y los derivados de la rifampicina como parte de los regímenes con drogas múltiples para la TBC intratable, especialmente la MDR-TBC, los médicos no están satisfechos con los resultados terapéuticos de estos fármacos, en virtud de los efectos relativamente débiles debidos a la resistencia cruzada con las drogas madre y la emergencia rápida de cepas resistentes.⁵ Además, aunque se sintetizó y descartó cierto número de agentes antituberculosos candidatos, solamente una cantidad limitada de estas drogas está siendo evaluada a través de ensayos clínicos.⁶ Esto también se aplica a las drogas anti-MAC, actualmente en desarrollo.⁷⁸
Para enfrentar estos problemas urge crear nuevas clases de agentes con potente actividad anti-TBC sin resistencia cruzada con los fármacos ya existentes. Con este propósito, es necesario diseñar medicamentos anti-TBC sobre la base de nuevos blancos farmacológicos. En la actualidad, con la secuenciación del genoma del MTB,^7,8 se pueden implementar radicalmente nuevos métodos para suprimir el crecimiento de las micobacterias. Por ejemplo, los nuevos blancos como las proteínas codificadas por los genes icl, pcaA, mmaA4, mmpL7 y rml resultan prometedores.^11,12 Además, también se dispone de las estructuras de alta resolución de los productos génicos codificados por los genes de virulencia y se está diseñando un inhibidor basado en estas estructuras, lo que promovería el descubrimiento de nuevos fármacos potentes contra los bacilos tuberculosos, especialmente las cepas latentes de MTB. Estos enfoques bioinformáticos estructurales son muy prometedores en tal sentido.
Otra estrategia promisoria es la implementación de regimenes más efectivos para el tratamiento de los pacientes con TBC mediante fármacos anti-TBC ya existentes. En primer lugar, el perfeccionamiento de los sistemas de provisión farmacológica de los agentes anti-TBC a través de liposomas o de micoresferas.^28,37 Esto puede aumentar significativamente la adhesión al tratamiento.
En segundo lugar, los regímenes de drogas antituberculosas actuales, en asociación con los inmunomoduladores adyuvantes apropiados (citoquinas inmunopotenciadoras, inhibidores de las citoquinas que desactivan macrófagos, inhibidores del TNF-α, ATP, α-GalCer, M. vaccae, etc.), son muy esperanzadores.^40,43,44 Sin embargo, parece que la inmunoterapia adyuvante con estos agentes en asociación con la quimioterapia antituberculosa actualmente enfrenta serios problemas, como sus costos elevados, efectos adversos serios ocasionales y, en muchos casos, la baja eficacia para potenciar los mecanismos de defensa del huésped contra los bacilos tuberculosos, especialmente por la inducción de citoquinas que desactivan macrófagos a través de la administración a largo plazo.⁴⁰
Como se describió, los agentes que se sintetizaron y descartaron, además de los que están actualmente en investigación, son la nueva generación de fármacos antituberculosos. Es más, se están haciendo intentos significativos para descubrir nuevos medicamentos sobre la base de los nuevos blancos farmacológicos.
En cualquier caso, el objetivo más urgente de la quimioterapia de la TBC, especialmente la asociada a la infección con HIV, es obtener drogas muy activas pero de bajo costo, las cuales no sólo puedan ser utilizadas en los países industrializados, sino también por los que están en vías de desarrollo, en donde está aumentando rápidamente la incidencia de la TBC intratable asociada al sida.


El autor no manifiesta “conflictos de interés”.



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Introducción
La tuberculosis (TBC) es una epidemia global que ha emergido nuevamente y se complica debido a la epidemia actual del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida)/virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y por el uso de drogas inmunosupresoras. Esta enfermedad puede comprometer cualquier sistema del organismo y en el abdomen puede remedar una variedad de afecciones tales como enfermedad intestinal inflamatoria, neoplasias y otras enfermedades infecciosas.
Las características radiológicas, aunque no son patognomónicas, son muy sugestivas de la enfermedad cuando se las considera junto con la presentación clínica, el estado inmunológico y el perfil demográfico. Debido a la amplia variación en la presentación de la tuberculosis abdominal y a las diferentes modalidades del diagnóstico por imágenes, es necesario extraer mediante un formato basado en las pruebas existentes los aspectos importantes de cada modalidad que podrían ser útiles en la práctica radiológica. Esto es lo que propone esta revisión y el texto se divide según las áreas comprometidas dentro del abdomen:
peritoneo,
sistema linfático,
tracto gastrointestinal,
órganos sólidos.
La tuberculosis genitourinaria es una entidad separada, por lo cual se excluye de esta revisión.

Tuberculosis peritoneal
La peritonitis es una manifestación infrecuente de la tuberculosis, que se produce en menos del 4% de los pacientes y se presenta con distensión abdominal, dolor y fiebre. Aproximadamente el 15% de los casos se asocia con TBC pulmonar activa^3,4 y se considera que la mayoría es consecuencia de la reactivación de focos latentes de TBC en el peritoneo, establecidos previamente a causa de la diseminación hematógena de un foco primario pulmonar. Además, la peritonitis tuberculosa puede acontecer luego de la diseminación hematógena de los sitios con infección primaria activa cercanos o remotos o por la liberación del material caseoso de un ganglio linfático afectado, de un segmento intestinal o de las trompas de Falopio. ^2,5-8

Características generales
Tradicionalmente se describen tres tipos de peritonitis tuberculosa: “ascítico- húmeda”, “fibrótica-fija” y “plástica y seca”. El tipo “ascítico húmedo” es el más común y se caracteriza por grandes cantidades de líquido ascítico libre o tabicado.
La peritonitis “fibrótica-fija” es menos frecuente y se distingue por el compromiso del epiplón, un plastrón de asas intestinales y mesenterio y a veces por ascitis tabicada. La “plástica y seca” es inusual y se caracteriza por nódulos caseosos, reacción peritoneal fibrótica y adherencias densas.^2,12-16 Sin embargo, esta clasificación no parece ser lo suficientemente precisa para reflejar todas las combinaciones de características radiológicas demostradas mediante las modalidades del diagnóstico por imágenes, debido a que el peritoneo, el epiplón mayor y el mesenterio del intestino delgado están sujetos a distintos grados de compromiso durante el transcurso de la enfermedad.^17,18
El tipo “húmedo”, que se observa en el 90% de los casos, se caracteriza por grandes cantidades (el 97% de los pacientes tienen ascitis en el momento de su presentación^3,4,19) de líquido ascítico viscoso que se distribuye en forma difusa o está tabicado en bolsillos complejos.^13,15 El tipo “fibrótico y fijo” se manifiesta en el 60% de los casos y en la tomografía computada (TC) y en la ecografía (ECO) se caracteriza por la presencia de masas en el epiplón mayor, un plastrón de asas intestinales y mesenterio y ocasionalmente por ascitis tabicada.¹⁵ La peritonitis “plástica” o “seca” se presenta en el 10% de los casos y se identifica por los nódulos caseosos, la reacción peritoneal fibrótica y las adherencias densas.^15,16 Estos signos sugieren tuberculosis pero no son específicos debido a que la diseminación de la neoplasia peritoneal, el mesotelioma y la peritonitis pueden ser similares en apariencia. Detectamos peritonitis en el 77% de los pacientes de nuestro estudio en los el tipo “húmedo” y “seco” eran los más comunes.²⁰ Las complicaciones de la peritonitis tuberculosa comprenden la formación de abscesos interasa, que en algunas ocasiones son detectados únicamente mediante la TC, o bandas de adhesión que producen obstrucción. En la enfermedad avanzada la pérdida de planos adiposos puede ser la causa de la falta de definición de diversas estructuras anatómicas dentro del abdomen.

Características específicas
Ascitis
La ascitis libre o tabicada se manifiesta en 30% a 100% de los casos y se puede demostrar mediante la ECO o la TC.^18,21,22 Sin embargo, la ECO se recomienda en la investigación inicial para visualizar pequeñas cantidades de líquido ascítico libre o tabicado que no se sospechan clínicamente (figura 1). Las características de la ECO que sugieren peritonitis tuberculosa son la presencia de bandas delgadas y fibrosas en el líquido ascítico, la ascitis localizada y los nódulos linfáticos caseosos o calcificados. Los restos ecogénicos visibles en la ECO representan la presencia de bandas finas de material particulado en el líquido ascítico que se observan en el 10% al 40% de los casos.^13,15-17,23 La ECO permite delinear los septos múltiples, móviles y delgados y los restos de la ascitis en 10% a 100% de los pacientes (figuras 2, 3a).^{13,15-18,21,24- 26} En estudios retrospectivos de pacientes con ascitis, los tabiques se registran en el 10% al 72%,^13,15-17 mientras que en ensayos prospectivos estos resultados oscilan entre 30% y 100%.^21,24,27

Figura 1

Figura 2

Figura 3a

Figura 3b

Figura 4a

Figura 4b

Figura 5

Figura 6a

Figura 6b

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Figura 7b

Figura 8

Figura 9a

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Figura 10a

Figura 10b

Figura 11

Figura 12

Figura 13

Figura 14

Figura 15

Figura 16a

Figura 16b

Figura 17

Figura 18a

Figura 18b

Figura 18c

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