Palabras clave: linfomas cutáneos, sepsis, micosis fungoide, úlceras cutáneas.

SUMMARY
Ulcerated cutaneous lymphomas have a poor prognosis and may be the source of sepsis. We analyzed 12 patients with ulcerated cutaneous lymphomas between 59 patients with lymphomas and skin involvement during the period 1990-2000. Usually the ulcers were presented in people older than 50 years, placed on tumors and were multiple, necrotic and infected. More frequently they appeared at late stages and they were the main pathway of development of sepsis, specially by meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Mean survival of deceased patients after onset of ulcers was 6.27 months. On other work we studied 62 patients with mycosis fungoides (MF) and sepsis. Cutaneous ucers by MF were strongly associated with sepsis (p < 0.001). Other predisposing factors that we found in this group of patients were erythroderma, lymph node and/or visceral involvement, stage IV and atypical circulating cells > 5% (Sézary syndrome; which an update is made). We emphasize the importance of an appropiate microbiological study and a prompt therapy

Key words: cutaneous lymphoma, sepsis, mycosis fungoides, cutaneous ulcer.

COMENTARIO

La sepsis es la principal causa de mortalidad en pacientes con linfomas cutáneos y su aparición es favorecida por diversos factores. Se estudiaron en nuestro servicio 12 pacientes con linfomas cutáneos ulcerados entre 59 pacientes con linfoma y compromiso cutáneo en piel durante un período de 10 años (1990-2000).¹ Usualmente, como ocurrió en nuestra serie, las úlceras cutáneas linfomatosas aparecen en individuos mayores de 50 años y en estadios tardíos de la enfermedad.² Sólo excepcionalmente son signo de presentación del linfoma.^3,4 Las úlceras se caracterizaron por ser irregulares, de borde inflamatorio elevado, 3 a 5 cm de diámetro y fondo fibrino-necrótico. En ocasiones exudaron material purulento o hemorrágico. La mayoría eran múltiples, necróticas y asentaban principalmente sobre tumores y/o placas. Si bien no hubo una localización típica, la mayoría comprometía abdomen, tórax y extremidades.^1,5 Como sabemos, el pioderma gangrenoso (PG) está asociado a trastornos mieloproliferativos (como leucemia mieloide aguda o crónica) y linfoproliferativos (como leucemia linfoide aguda o crónica, leucemia de células vellosas y linfomas Hodgkin y no-Hodgkin).⁶ Recientemente se lo ha asociado a linfomas de células T (LCCT).⁷. Sin embargo las úlceras cutáneas linfomatosas pueden simular PG.^4,8,9. Aunque infrecuentes, son úlceras que clínicamente parecen PG pero que la histopatología revela la presencia de células atípicas.^4,8 Recientemente publicamos un caso en un varón de 47 años que debutó con múltiples ulceraciones PG-símil como signo de presentación de micosis fungoide (MF).⁴ Si bien excepcional, este caso nos alerta sobre las múltiples manifestaciones atípicas en este grupo de pacientes.

La histopatología puede ser inespecífica, como ocurrió con 2 de nuestros pacientes, debido a que la infección bacteriana produce un infiltrado inflamatorio que oculta las células linfoides malignas.^1,2 Helm y colaboradores observaron esta dificultad en 8 de sus 25 pacientes estudiados.² De ahí la necesidad de realizar biopsias cutáneas repetidas del borde de la lesión y/o la realización de estudios de reordenamiento monoclonal del receptor antigénico de linfocito T (TCR).

Los estudios bacteriológicos son claves y deben correlacionarse con los hemocultivos.¹ Los principales agentes detectados en las úlceras fueron Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa aislándose los mismos gérmenes en hemocultivos (70% para S. aureus y 66% para P. aeruginosa).¹ Estos datos, como en las series de Helm y Posner, indican cuáles son las principales bacterias involucradas en los pacientes sépticos que cursan con un linfoma.^2,10 Al respecto, estos organismos son responsables de más del 50% de las muertes en pacientes con LCCT.¹¹ La sobrevida varía según el tipo de linfoma y su estadio. Los estadios tardíos y los linfomas no-Hodgkin ganglionares (LNH) son los de menor sobrevida. A modo de comparación, mientras la sobrevida a los 6 meses de los LNH fue de 3.30 ± 2.06 meses, para los pacientes con MF fue de 9.69 ± 6.78 meses.¹ Entre las causas de muerte en este grupo de pacientes la sepsis fue la principal, seguida por la progresión del linfoma y el tromboembolismo pulmonar.¹. En nuestra casuística no hemos tenido pacientes con LCCT no-MF. En este grupo de pacientes Beljaards y colaboradores hallaron que los pacientes con linfomas a células grandes CD30 positivo tenían mejor pronóstico que con linfomas CD30 negativo los cuales desarrollaban rápidamente enfermedad sistémica.¹² Las ulceraciones cutáneas linfomatosas indican mal pronóstico independientemente del estadio del linfoma.¹³ Están asociadas con mayor riesgo de sepsis como demostramos en otro trabajo realizado en 62 pacientes con el linfoma cutáneo más frecuente, la micosis fungoide (p < 0.001).¹⁴ Otros factores predisponentes de sepsis que hallamos en este grupo de pacientes fueron eritrodermia (p < 0.01), adenopatías histológicamente infiltradas (p < 0.001), metástasis viscerales (p < 0.01), células atípicas circulantes > 5% (p < 0.02) y estadio IV (p < 0.001).¹⁴ Como observamos, la presencia de células atípicas circulantes, también conocidas como células de Sézary, resultó un factor de mal pronóstico. Si bien no hay acuerdo en definir al síndrome de Sézary (SS),¹⁵ en nuestro trabajo consideramos la presencia de más de 5% de células atípicas circulantes. La EORTC propuso como criterios la presencia de una población clonal celular T-CD4 que incremente significativamente la tasa CD4/CD8 mayor a 10 en sangre periférica.¹⁶ Utilizando estos criterios encontraron una sobrevida de veinticuatro meses. Más recientemente se determinó que la ausencia del antígeno pan-T CD7 es un útil marcador pronóstico.¹⁷ Al respecto, Bernengo y colaboradores demostraron que la expresión de CD7 en pacientes con SS está asociada con una sobrevida media del 67% a los cinco años, a diferencia del grupo con ausencia de CD7 que era del 20%.¹⁷ Finalmente Russel-Jones y Whitaker¹⁸ propusieron en el año 2001 nuevos criterios para definir el SS, debiendo incluir como mínimo:

1. Eritrodermia
2. Histopatología compatible (similar a la MF, pudiendo faltar el epidermotropismo).
3. Células atípicas circulantes ? 5% (elegido porque corresponde al estadio B1 del compromiso hematológico según la estadificación original de Bunn- Lambert19 y tiene significancia pronóstica en pacientes con LCCT eritrodérmicos).
4. Población celular T clonal en sangre periférica evidenciada por una o más de las siguientes pruebas: células de Sézary grandes (> 14 µ), evidencia citogenética de un clon anormal, pérdida de antígenos celulares pan-T (inmunofenotipo) y presencia de un clon celular T por southern blot o reacción de cadena de la polimerasa.

Esto explicaría la alta frecuencia de necrosis que presentan las ulceraciones cutáneas linfomatosas.¹ Otras hipótesis posibles para el desarrollo de las ulceraciones serían la destrucción de los vasos sanguíneos dérmicos (situación detectada en el linfoma angiocéntrico de células T, una variedad de linfoma cutáneo de células T)²⁴ o por vasculitis (situación aisladamente observada en la MF).²⁵ El papel de los factores inmunológicos tampoco puede ser excluido, ya que diversos factores dermonecróticos, deficiencias en el sistema fagocítico mononuclear o en la función neutrófila han sido postulados en su patogénesis.² En conclusión, las ulceraciones cutáneas linfomatosas son fuente de sepsis.

Ante su presencia, los estudios microbiológicos y el tratamiento antibiótico precoz y apropiado son elementos clave para evitar el desarrollo de sepsis y muerte.

Palabras clave: trasplante, ámbito ambulatorio, profilaxis antibiótica.

ABSTRACT
Hematopoietic stem cell transplantation, an increasingly popular method to treat malignancies and genetic disorders, has been traditionally performed in an in-hospital setting. Immediate complications during neutropenia (pre-engraftment period), particularly those due to infection and mucositis that need prompt care have made transplantation difficult in the outpatient setting. We retrospectively analyzed data on women undergoing autologous peripheral blood stem/progenitor cell transplantation (PBPCT) out of the hospital. There were 105 women with breast cancer receiving broad-spectrum antimicrobial prophylaxis. The conditioning regimen chosen produced minimal or no oral/gastrointestinal mucositis. All women were seen daily in the out- patient transplant clinic; appropriate medical personnel were readily available during day/night. Infectious morbidity was remarkably low with no deaths or serious adverse events. Duration of neutropenia was short (mean, 7.5 days). Fifty percent women were hospitalized usually due to persistent fever; mean duration of hospital stay was 3 days. Mucositis-sparing conditioning regimen, liberal use of colony-stimulating factors, use of broad-spectrum antimicrobial prophylaxis and importantly, ready availability of medical personnel and close daily care were the key elements for successful transplantation in the outpatient setting. Thus, autologous stem cell transplantation as an outpatient procedure is feasible. Careful clinical studies are needed of other transplant techniques (e.g. non-myeloablative technique in the allogeneic group) involving different populations in the out-of-hospital setting. If successful, transplant procedure will become economically far less expensive and importantly, patient's quality of life is likely to be significantly improved.

Key words: transplantation, outpatient setting, antimicrobial prophylaxis

El trasplante de precursores hematopoyéticos (HSCT) es un método comúnmente aceptado en el tratamiento de neoplasias hematológicas y no hematológicas así como en diversos trastornos genéticos.

Tradicionalmente, tanto el trasplante autólogo como el alogénico se realizan en pacientes internados. Hasta hace poco, las complicaciones infecciosas graves en los receptores de trasplante constituían un obstáculo fundamental en el éxito del procedimiento en el contexto ambulatorio. Desde que se cambió la práctica del trasplante de médula ósea por el trasplante de sangre periférica como fuente esencial de precursores hematopoyéticos, la duración de la neutropenia disminuyó considerablemente, con reducción de las complicaciones infecciosas.^1-3 Asimismo, la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos se ha transformado en rutina con lo cual se redujo aún más el período de riesgo de infección.⁴ Debido a ello, el HSCT se ha transformado en un procedimiento pasible de realizarse en el ámbito ambulatorio. El ahorro económico y la mejor calidad de vida son dos aspectos particularmente ventajosos en relación con este procedimiento. Sin embargo, sólo se han publicado unos pocos estudios al respecto y los datos acerca de complicaciones precoces (preinjerto y periinjerto) son escasos.^5-9 Nuestro centro de trasplante (Barbara Ann Karmanos Cancer Institute) ha efectuado trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos de sangre periférica (PBSCT) en el ámbito externo en mujeres con cáncer de mama metastásico. Con la finalidad de evaluar las complicaciones tempranas (primeras dos semanas luego del trasplante), realizamos un estudio retrospectivo en esta población uniforme de pacientes.¹⁰ Estudiamos 105 mujeres con cáncer de mama primario de alto riesgo o con cáncer de mama metastásico sometidas a PBSCT autólogo durante 1996 y 1997. El esquema de acondicionamiento consistió en ciclofosfamida intravenosa (iv), cisplatino iv y carmustina iv. Luego de la quimioterapia en altas dosis, las enfermas fueron dadas de alta y controladas diariamente en los consultorios externos de la clínica. Las células precursoras de sangre periférica fueron infundidas en las pacientes.

Simultáneamente se inició terapia con filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos) que continuó hasta el injerto de médula. Se indicó profilaxis antibiótica con ciprofloxacina oral (500 mg tres veces por día) más rifampicina oral (300 mg dos veces por día) desde dos días antes del trasplante y se continuó hasta que se desarrollara fiebre, infección documentada o hasta que el recuento de neutrófilos fuese de 500 células/mm³ o más alto. La fiebre durante la neutropenia se trató empíricamente con antibióticos. La terapia antimicrobiana incluyó ceftriaxona iv una vez por día o tobramicina iv una vez al día y vancomicina iv también una vez por día.

Ambos fármacos se administraron durante los controles diarios en consultorios externos. Este esquema empírico se modificó según los hallazgos clínicos y microbiológicos, y el tratamiento se mantuvo en forma ambulatoria a menos que se registrara fiebre persistente o que surgieran complicaciones tales como hipotensión, sobrecarga de líquidos o mucositis grave. Las enfermas que debieron ser internadas fueron rápidamente dadas de alta una vez que el problema agudo se resolvió y siguieron controladas diariamente en consultorios externos. Las mujeres con infecciones documentadas clínica o microbiológicamente fueron tratadas hasta la desaparición completa de los signos y síntomas. Todas las enfermas recibieron clotrimazol, cada dosis de 10 mg cinco veces por día como profilaxis antimicótica. El protocolo permitió la terapia antifúngica sistémica preventiva en pacientes con fiebre persistente o inexplicable a pesar de 5 días de tratamiento antibacteriano empírico. No se administró profilaxis antiviral y sólo se indicó aciclovir oral o iv en caso de infección probable o documentada por virus herpes simplex (HSV).

La edad promedio de las mujeres fue de 45 años. Aunque la mayoría recibió células no seleccionadas, 9 de las 105 recibieron células seleccionadas CD34+. La duración promedio de la neutropenia fue de 7.5 días (5 días en 2 pacientes, 6 a 8 días en 86, 9 a 10 días en 16 y 11 días en una enferma). El 78% toleró la profilaxis antimicrobiana oral mientras que el resto debió ser tratado en forma parenteral. En el 71% se registró fiebre; no se identificó la causa en 64 de 75 pacientes. Cabe mencionar que el 29% no demostró fiebre durante la neutropenia, por lo que no requirió antimicrobianos en forma empírica. Se produjeron complicaciones infecciosas en 36 enfermas (34%) y hubo 40 episodios infecciosos. Los tipos de infección y la frecuencia se muestran en la tabla 1.

No hubo episodios de septicemia por gramnegativos ni tampoco infecciones micóticas sistémicas documentadas. En 6 oportunidades se registró bacteriemia por gérmenes grampositivos, cinco de ellas atribuibles a estafilococos coagulasa negativos y la restante a Streptococcus viridans. Las infecciones más comunes fueron por HSV. Todos las pacientes respondieron rápidamente al tratamiento antimicrobiano. La mucositis o diarrea grave, complicaciones habituales de la quimioterapia citotóxica, fueron muy raras. Los catéteres vasculares (Arrowgard, en subclavia) fueron removidos en 8 pacientes y se sospechó infección en 6 de los 8 casos. El uso global de antibióticos, independientemente del régimen profiláctico, fue común. El 72% recibió agentes antibacterianos, 5 fueron tratadas con antifúngicos y 24 pacientes recibieron aciclovir. El  antimicótico utilizado fue el fluconazol; ninguna paciente recibió anfotericina B o formas lipídicas de anfotericina B.

La mitad de las enfermas no debió ser internada durante el período de estudio (hasta 14 días luego del trasplante). Cuarenta y una de las 53 pacientes fueron hospitalizadas por fiebre, 4 por náuseas y vómitos, y 7 por otros problemas (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal). La duración de la internación fue corta en la mayoría de los casos; 28 pacientes (53% de las internadas) permanecieron 3 días o menos mientras que 19 enfermas (36%) debieron permanecer entre 4 y 6 días (gráfico 1).

No se registraron fallecimientos o eventos adversos graves (transferencia a unidad de cuidados intensivos) durante el período de estudio. Debe remarcarse que todas las pacientes estuvieron cerca del hospital, que el personal médico estuvo disponible las 24 horas del día y que a las enfermas en la clínica se les realizó un cuidadoso.

El hallazgo más destacable fue que la morbilidad infecciosa durante la neutropenia (período preinjerto) fue muy baja y las pocas infecciones que ocurrieron fueron de gravedad leve o moderada, sin fallecimientos o eventos adversos graves. Creemos que la baja incidencia de infecciones registradas en el estudio obedeció al régimen de quimioterapia que no se asocia con mucositis. De hecho, las manifestaciones clínicas indicadoras de mucositis (como dolor oral o de fauces, úlceras orales, vómitos y diarrea) estuvieron ausentes. Debido a que la mayoría de las infecciones que ocurren durante la neutropenia son endógenas, esencialmente de origen gastrointestinal, no fue sorprendente observar marcada reducción en la frecuencia de infecciones asociada con mucositis mínima o ausente. Con los regímenes de acondicionamiento que se acompañan de mucositis oral o gastrointestinal grave, la incidencia esperada de bacteriemia por gramnegativos y de otras complicaciones infecciosas es alta. Se han publicado al menos dos estudios que demostraron asociación entre la mucositis y la mayor frecuencia de infección en el contexto de trasplantes autólogos.^11,12 La mucositis grado II a IV se acompañó de distinta frecuencia de infección (p = 0.0001, odds ratio = 3.4). Los investigadores notaron 33 episodios infecciosos (20 por bacterias grampositivas y 13 por bacterias gramnegativas) entre 150 receptores de trasplantes autólogos.¹² Entre los patógenos grampositivos, el estreptococo -hemolítico de origen orofaríngeo fue causa de septicemia en pacientes que desarrollaron mucositis ulcerosa oral o gastrointestinal luego de la quimioterapia citotóxica.¹¹ Probablemente, las ulceraciones en la mucosa oral representaron la vía de entrada de este germen.

Ruescher y colaboradores encontraron que los pacientes con mucositis ulcerosa tuvieron 3 veces más riesgo de bacteriemia por estreptococo hemolítico que quienes no la demostraron (odds ratio = 3.2) en un grupo de enfermos sometidos a trasplante autólogo de médula por neoplasias hematológicas.¹¹ Asimismo, aquellos que presentaron úlceras orales, independientemente de la bacteriemia, debieron ser internados por más tiempo. La bacteriemia debida a estreptococo hemolítico no es trivial y se observó que la demora en el tratamiento es causa de sepsis fulminante y muerte.^13,14 Algunos centros con mayor frecuencia de infección por estreptococo a-hemolítico actualmente administran en forma rutinaria vancomicina en combinación con profilaxis para gramnegativos en pacientes con neutropenia febril. Así, es claro que la frecuencia y la gravedad de la mucositis oral o gastrointestinal asociada con el esquema de acondicionamiento deben tenerse en cuenta al estimar el riesgo de infección durante el trasplante autólogo.

La duración de la neutropenia, un factor reconocido de riesgo de infección, se reduce mediante tratamiento con factores estimulantes de colonias, por ejemplo G-CSF (filgrastim) y GM-CSF (sargramostim).⁴. Sin embargo, a pesar del uso de G-CSF durante el PBSCT autólogo, la neutropenia no se evita por completo. Se ha visto que, incluso, un período corto de neutropenia (5 días con recuento absoluto de neutrófilos por debajo de los 100 por mm³) se correlaciona con el desarrollo de infección (p = 0.0001, odds ratio = 2.3) y con su evolución (p = 0.0024).¹² Muchos protocolos de trasplante autólogo de PBSCT actualmente incluyen en forma rutinaria el uso de factores estimulantes de colonias luego de la infusión de las células precursoras. Sin embargo, las recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology y el panel de la Infectious Diseases Society of America no avalan el uso rutinario de factores estimulantes de colonias para tratar pacientes con neutropenia febril o afebril.^15,16 La patología subyacente del huésped es un aspecto fundamental a considerar en el riesgo de infección durante el trasplante. En general, es común que los enfermos con tumores sólidos reciban regímenes menos intensos de quimioterapia, lo cual se asocia con períodos más cortos de neutropenia en comparación con los individuos portadores de neoplasias hematológicas. Por ello los primeros pueden tener riesgo de infección considerablemente más bajo. Asimismo, los pacientes con tumores sólidos pueden estar internados menos tiempo, con lo cual disminuye el riesgo de adquirir infección por gérmenes intrahospitalarios multirresistentes.

En nuestra investigación se empleó profilaxis antibacteriana de amplio espectro. Sin embargo, es importante evaluar el verdadero beneficio de dichos protocolos preventivos, especialmente en pacientes que reciben esquemas que no se asocian con mucositis. En los últimos años, el uso masivo de antibióticos en múltiples contextos (empírico, profiláctico y terapéutico) motivó un problema importante por la aparición de cepas con resistencia a múltiples antimicrobianos en pacientes sometidos a trasplante por cáncer.

En la profilaxis antibacteriana durante la neutropenia, el objetivo esencial es la eliminación selectiva de bacilos gramnegativos aeróbicos del intestino. En este sentido, las quinolonas son ideales y estudios con ciprofloxacina u ofloxacina durante la neutropenia mostraron su eficacia en la prevención de infecciones por bacterias gramnegativas.^17,18 Sin embargo, en relación con el uso profiláctico de quinolonas surgieron dos aspectos de particular preocupación: la aparición de bacterias grampositivas (estafilococo y estreptococo resistentes a la meticilina) con resistencia a las quinolonas como patógenos significativos y la frecuencia en aumento de infecciones por bacterias gramnegativas resistentes a quinolonas.^19-23 En este sentido se intentaron con diferente éxito diversas estrategias (como el uso de una quinolona más penicilina, un macrólido -claritromicina-, rifampicina) para la reducción o eliminación de bacterias grampositivas.^24-26 El agregado de penicilina o vancomicina a la norfloxacina se asoció con reducción significativa de las infecciones estreptocócicas.²⁴ Con el agregado de claritromicina a ciprofloxacina, como profilaxis en PBSCT autólogo, se recuperaron cepas de estreptococo resistentes a macrólidos.²⁵ Con el esquema de ciprofloxacina en combinación con rifampicina, tal como se usó en nuestro estudio, aún se registraron casos de bacteriemia por grampositivos pero en muy baja frecuencia. Hidalgo y colaboradores encontraron que la profilaxis con ciprofloxacina más rifampicina, en comparación con ciprofloxacina en forma exclusiva, se acompañaba de menor frecuencia de bacteriemia por grampositivos en pacientes con tumores sólidos que recibieron PBSCT autólogo.

Sin embargo, no se encontraron diferencias entre los dos grupos en el tiempo que transcurrió hasta el inicio de la fiebre, incidencia de episodios febriles, uso de anfotericina B y duración de la internación.²⁶ Asimismo, el esquema profiláctico combinado se asoció con mayor incidencia de efectos adversos. En nuestras pacientes, el 22% tuvo intolerancia a la rifampicina. Ante estos resultados, es justificable que los profesionales cuestionen el agregado de rifampicina a la quinolona en la profilaxis, en especial en pacientes que recibieron un esquema de acondicionamiento que se asocia con una baja frecuencia de infección bacteriana por estreptococo u otro germen grampositivo. Además, muchos pueden preguntarse si no sería conveniente reservar la rifampicina para el manejo de infecciones por micobacterias. Debido a que la resistencia a la rifampicina es rápido desarrollo, parece adecuado evitar su uso con fines profilácticos. Este argumento es aún más válido en el caso de pacientes con bajo riesgo de infección, por ejemplo los que son tratados con regímenes de acondicionamiento que ocasionan mucositis leve y neutropenia de corta duración.

Diversos estudios demostraron la aparición de bacilos gramnegativos resistentes a las quinolonas durante la profilaxis con estos antibióticos.^20-23 En una población semejante a la de nuestro estudio, investigadores españoles administraron ofloxacina a 132 mujeres con cáncer de mama sometidas a PBSCT autólogo, ²⁷ y encontraron frecuencia creciente de bacteriemia por gramnegativos; es de destacar que el 71% de los bacilos gramnegativos aislados era resistente a la ofloxacina. Así, el uso de quinolonas o de cualquier otro antibacteriano con finalidad profiláctica debe ser meticulosamente evaluado. La frecuencia y la gravedad de la mucositis ocasionadas por el régimen de acondicionamiento, la magnitud y la duración de la neutropenia y las enfermedades subyacentes (tumores sólidos versus neoplasia hematológica) son factores cruciales que deben ser considerados. En las enfermas estudiadas (mujeres con tumores sólidos, tratadas con esquemas que respetan mucosas y se asocian con neutropenia de corta duración durante el PBSCT autólogo), las desventajas del uso profiláctico de antibióticos de amplio espectro podrían superar a los beneficios.

Nuestras enfermas adquirieron frecuentemente infección por virus herpes simplex orogenital o anal (23 de 40 episodios infecciosos). El 65% de las pacientes tenía serología positiva para este virus por lo que, actualmente, administramos aciclovir en forma profiláctica a todas las enfermas seropositivas durante la fase de preinjerto. En este sentido son preferibles los preparados orales menos costosos que la fórmula para uso iv. Cuando la mucositis es un factor significativo, el aciclovir iv parece más apropiado. En este contexto, dada la corta duración de la neutropenia, es más improbable la aparición de HSV resistente al aciclovir. Dignani y colaboradores evaluaron recientemente la eficacia del valaciclovir oral en la profilaxis en pacientes con serología positiva antiHSV sometidos a PBSCT autólogo.²⁸ El fármaco fue tan eficaz como el aciclovir por vía iv y de costo muy inferior. Por lo tanto, en la prevención de la reactivación de la infección por HSV, en áreas de elevada seroprevalencia, la profilaxis antiHSV estaría indicada en estos enfermos, independientemente del tipo de esquema de acondicionamiento o de la duración de la neutropenia. Otras enfermedades virales, como la ocasionada por el citomegalovirus, son infrecuentes en el contexto del trasplante autólogo y por ello la profilaxis no está indicada.

Las infecciones micóticas en pacientes sometidos a trasplante habitualmente son causadas por Candida y menos frecuentemente por Aspergillus.²⁹ Son más frecuentes en el trasplante alogénico. La infección por Candida puede expresarse como candidiasis oral o vaginal, candidemia (habitualmente relacionada con catéteres vasculares) y, menos comúnmente, como candidiasis sistémica. Se vio que la profilaxis con fluconazol en receptores de trasplante alogénico reduce la infección por Candida sistémica y superficial así como la morbilidad relacionada con la infección fúngica.30,31 En nuestro estudio, a pesar de la ausencia de profilaxis sistémica antimicótica, no se registraron casos de infecciones sistémicas por hongos o candidemia. Por lo tanto, sostengo que la profilaxis antimicótica sistémica (con fluconazol o echinocandins) está justificada durante el período preinjerto en pacientes similares a los que estudiamos.³² Esta política, sin embargo, no parece aplicable a todos los receptores de trasplante autólogo. Rotstein y colaboradores demostraron el beneficio de la profilaxis con fluconazol en receptores de PBSCT autólogo que no reciben en forma rutinaria factores estimulantes de colonias.³³ La infección por hongos filamentosos, aspergilosis, no se evita con el fluconazol y se observa típicamente en pacientes con neutropenia prolongada (de más de 2 semanas) o que reciben esteroides por enfermedad de injerto versus huésped. En trasplante autólogo, la falla o retardo del injerto así como la administración de esteroides por toxicidad asociada con el esquema puede colocar al enfermo en riesgo de aspergilosis invasiva. Afortunadamente, este escenario no es común durante el PBSCT autólogo. Además, en nuestra cohorte muy pocas pacientes recibieron tratamiento empírico con agentes antifúngicos por fiebre persistente. Durante estos períodos, se empleó exitosamente fluconazol en vez de anfotericina B u otras formas lipídicas costosas de anfotericina B. De esta forma se reduce la toxicidad y la nefrotoxicidad relacionadas con la infusión. Debido a que este grupo de mujeres tenía bajo riesgo de infecciones micóticas por hongos no Candida y no recibió fluconazol como profilaxis, el tratamiento empírico con fluconazol parece eficaz y adecuado. Por lo tanto, la clara comprensión de los factores de riesgo de infección micótica es esencial para determinar el tipo (o tipos) de poblaciones de sujetos receptores de trasplante que pueden beneficiarse más a partir de la quimioprofilaxis antifúngica. Debe recalcarse que, a diferencia de los receptores de PBSCT autólogo, los individuos sometidos a trasplante alogénico, particularmente aquellos que reciben órganos de dadores no relacionados y los que padecen enfermedad de injerto versus huésped tratados con corticoides así como los que reciben un esquema de acondicionamiento no mieloablativo, están expuestos a mayor riesgo de enfermedad fúngica invasiva.³⁴ En resumen, nuestro estudio demuestra que el trasplante de precursores hematológicos autólogos de sangre periférica puede llevarse a cabo con seguridad y eficacia en forma ambulatoria. Las claves del éxito residen en la elección de los enfermos (aquellos con tumores sólidos y, por ende, con menor riesgo de infección); el empleo de un esquema que respeta mucosas; la neutropenia de corta duración y el uso de factores estimulantes de colonias; la profilaxis antibiótica y, tal vez más importante, el monitoreo diario estricto de los enfermos en el ámbito externo así como también la disponibilidad permanente del equipo de profesionales. En este contexto de bajo riesgo, la profilaxis con antibióticos de amplio espectro debe reevaluarse. El abordaje ambulatorio ha sido exitosamente aplicado en otras poblaciones de enfermos con cáncer. Por ejemplo, algunos pacientes febriles neutropénicos cuidadosamente seleccionados fueron exitosamente tratados de manera ambulatoria con antibióticos orales.^35-38 Se han identificado los factores que influyen en un bajo riesgo de infecciones graves entre los enfermos neutropénicos (tabla 2). Los resultados son promisorios.

El trasplante en el contexto ambulatorio parece factible en receptores de trasplante autólogo y alogénico, por ejemplo, en aquellos que son sometidos a un esquema sin mieloablación asociado con neutropenia de corta duración. Parece oportuno evaluar esta posibilidad en poblaciones de pacientes con un riesgo global bajo de infección o de otras complicaciones, durante la fase de preinjerto. Dicha estrategia, en caso de confirmarse su éxito, será sin duda bienvenida por los administradores del área de salud, por los médicos y, fundamentalmente, por los pacientes.

Palabras clave: miotoxicidad, resistencia a drogas, intercalación en el ADN, elinafida.

ABSTRACT
Elinafide is a bis-naphthalimide formed by joining two naphthalimide groups with an alkylamino linker. It induces cytotoxicity by bis-intercalating into the major groove of the DNA helix causing disruption of DNA synthesis and transcription. Additionally, elinafide inhibits topoisomerase II catalytic activity by a unique and yet unidentified mechanism. In preclinical studies using human tumor xenografts, elinafide inhibited tumor growth in a variety of solid tumor models including breast cancer, melanoma, lung cancer and colon cancer. Three clinical phase I studies have been performed to access the toxicity of elinafide in humans as well as to find the best dosing administration schedule to take to a phase II trial. The most common toxicities seen with the administration of elinafide included myelosuppression and a neuromuscular toxicity manifested by proximal lower extremity weakness. Despite the toxicities of elinafide on the phase I trials, several partial responses were seen in previously relapsed and refractory solid tumors including mesothelioma, pancreatic cancer, anthracycline refractory male breast cancer, melanoma, and papillary serous carcinoma of the peritoneum, a tumor histologically similar to ovarian cancer. Prolonged stabilization was also seen in patients with non- small cell lung cancer. The impressive anti-neoplastic activity seen with elinafide in previously treated refractory solid tumors suggests that further studies of determinants of toxicity and activity are warranted for elinafide. Information from these studies would increase or understanding of elinafide and provide new insights into its development as an anti-tumor agent.

Key words: myotoxicity, drug resistance, DNA intercalation, elinafide

Las naftalimidas son una nueva clase de agentes que se intercalan en el ADN e inhiben la topoisomerasa. Fueron desarrolladas para incorporar componentes estructurales esenciales de varias moléculas antitumorales bien definidas, como ácido aristolóquico, tilorona, CG-603 y cicloheximida, en una molécula única.¹ La elinafida (LU 79553), N,N'-bis[2-(1,8-naftalimido)etil]-1,3-diaminopropano bimetanosulfonato, es una binaftalimida formada por la unión de dos moléculas de naftalimida mediante un grupo alquilamino (figura 1).^2,3

Un abordaje posible para eliminar la toxicidad podría ser aumentar el intervalo de administración y dejar tiempo suficiente para la depuración de la elinafida o sus metabolitos del músculo esquelético o cardíaco. Esta estrategia no se asoció con diferencias significativas en la intensidad de la dosis cuando el intervalo de administración de una única dosis se aumentó de 3 a 6 semanas (dosis limitante de toxicidad de 120 mg/m² cada 3 semanas y 160 mg/m² cada 6 semanas).¹¹ Esto puede tener consecuencias en relación con la actividad antitumoral del fármaco. Además, en caso de que la toxicidad en músculo esquelético y cardíaco refleje lesión progresiva por acumulación de la droga en los tejidos a lo largo del tiempo, un mayor período entre las exposiciones no sería capaz de reducir la incidencia y gravedad de la toxicidad sin comprometer la dosis total administrada. Este fenómeno ha sido documentado en el caso de la cardiotoxicidad relacionada con doxorrubicina.^17-19 La naturaleza acumulativa de la toxicidad por elinafida probablemente represente mayor nivel tisular del fármaco en comparación con la concentración en plasma.

En el caso de que exista un umbral pico de concentración por encima del cual elinafida se distribuye preferentemente en tejido muscular, no alcanzar ese umbral sería una forma posible de reducir la incidencia y gravedad de la toxicidad sin afectar la intensidad de la dosis. Este abordaje sólo sería de valor en caso de que la exposición del tejido tumoral a la droga ocurra en concentraciones por debajo del umbral muscular. Si se tiene en cuenta que cuando un fármaco se administra en forma repetida a intervalos regulares, la concentración en plasma aumenta hasta que la eliminación y la administración se igualan, el uso de dosis más pequeñas a intervalos más cortos reduciría las oscilaciones en la concentración de la droga. La actividad antitumoral observada en un paciente que recibió 14 mg/m² diarios durante 5 días hace pensar que la concentración pico alta no es necesaria en la eficacia antineoplásica.¹³ El concepto discutido previamente alienta la evaluación de esquemas de infusión continua, con los cuales se evitan las concentraciones pico altas.

En resumen, la elinafida es eficaz contra neoplasias sólidas malignas refractarias. La dosis única y la acumulación de dosis son hechos importantes en la toxicidad. Se requiere más investigación para comprender mejor el mecanismo de acción de este agente así como su perfil de toxicidad. Los resultados de estas investigaciones aumentarán el conocimiento acerca de la droga y brindarán nuevas posibilidades de uso como un agente antitumoral.

Según explicó a SIIC, estas conclusiones fueron obtenidas en un estudio de casos y controles realizado entre 1996 y 1999 en varios centros de investigación italianos. Los casos fueron más de 650 pacientes mayores de 20 años con linfoma no-Hogkin en cualquier localización primaria y de cualquier tipo histológico. Los controles, más de 5 000 hombres y mujeres sanos.

Todos los participantes fueron sometidos a pruebas de detección de anticuerpos antiendomisio de tipo A, a partir de las cuales se diagnosticó la enfermedad celíaca.

El doctor Catassi observó que el 0.92% de los pacientes con linfoma padecía además enfermedad celíaca, en comparación con el 0.42% de los controles. Entre los primeros, además, predominaron los tumores a células T, y los localizados en el intestino.

El experto, quien ha publicado trabajos en las revistas Journal of the American Medical Association y European Journal of Gastroenterology and Hepatology, destaca que esta asociación, si bien es significativa, no tiene la importancia suficiente como para justificar el rastreo masivo de la enfermedad celíaca en los pacientes con linfoma.

SIIC: Su definición de enfermedad celíaca no tratada se basó en un resultado positivo en la prueba de detección de anticuerpos antiendomisio (EmA). Se ha sugerido que hasta el 20% de los pacientes con enfermedad celíaca no presenta estos anticuerpos. ¿La exclusión de los pacientes EmA negativos podría haber afectado sus resultados?

Dr. Carlo Catassi: Soy consciente de la posibilidad de que haya pacientes con enfermedad celíaca que no presentan anticuerpos antiendomisio, aún si la frecuencia de esta situación no está muy clara todavía (en mi experiencia, es mucho menor del 20%).

Sin embargo, no creo que esta posibilidad pueda haber afectado nuestros resultados, ya que los casos y los controles fueron incluidos de manera simétrica de acuerdo con este potencial factor de selección. En otras palabras, la estimación del riesgo de padecer linfoma no-Hodgkin no está sesgada, ya que el porcentaje de pacientes celíacos EmA negativos es el mismo en la población general (grupo control) como en los pacientes con linfoma no-Hodgkin inicialmente (grupo de casos). La bibliografía disponible, por cierto, no indica que exista una respuesta anormal en los anticuerpos antiendomisio en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma no-Hodgkin.

SIIC: ¿Cuántos de los pacientes con linfomas intestinales pequeños exhibían atrofia vellosa, o exceso de linfocitos intraepiteliales indicadores de enteropatía relacionada con el gluten, aún en ausencia de anticuerpos antiendomisio?

C.C.: Esta es una pregunta muy interesante. Lamentablemente no puedo responderla, ya que el protocolo de nuestro estudio no requería el control de las biopsias intestinales de los pacientes con resultados negativos para los anticuerpos antiendomisio, a menos que el diagnóstico de enfermedad celíaca se hubiese realizado antes de la aparición del linfoma no-Hodgkin.

SIIC: El linfoma a menudo tiene un pronóstico desfavorable. Usted ha sugerido que la detección de la enfermedad celíaca y su tratamiento podrían ser beneficiosos para estos pacientes, a pesar de que el hecho de seguir una dieta libre de gluten es difícil. ¿Qué pacientes verían una mejora más importante en su calidad de vida con esta medida?

C.C.: Yo considero que la calidad de vida podría mejorarse en los pacientes con linfoma no- Hodgkin en cualquier localización primaria y de cualquier tipo histológico, tratando la enfermedad celíaca asociada. La absorción de drogas que requieren un transporte a través de la mucosa del intestino delgado puede mejorarse en los pacientes con linfoma no-Hodgkin y enfermedad celíaca activa, mediante una dieta libre de gluten.

Desde la perspectiva de la salud pública, sin embargo, nuestro estudio sugiere que el rastreo en todos los pacientes con linfoma no-Hodgkin en el momento del diagnóstico probablemente no tenga una buena relación entre el costo y la eficacia, ya que el riesgo de que haya enfermedad celíaca asociada es bastante bajo.

Por otro lado, sería definitivamente recomendable realizar el rastreo de la enfermedad celíaca en los pacientes con linfoma a células T o linfoma intestinal (incluyendo el de células B), ya que este subgrupo de pacientes con linfoma no-Hodgkin muestra un riesgo elevado de padecer enfermedad celíaca asociada.

SIIC: ¿Cree que debemos mencionar el riesgo de este tipo de enfermedad maligna a los pacientes celíacos recientemente diagnosticados, algunos de los cuales se niegan a seguir una dieta libre de gluten, en especial si sus síntomas son leves?

C.C.: Dado que el riesgo de linfoma es al parecer bastante bajo, creo que es éticamente apropiado mencionarlo sin asustar al paciente remarcando excesivamente este evento poco probable. Yo acostumbro a discutir la necesidad de la dieta libre de gluten, informando al paciente que este tipo de alimentación en general mejora el bienestar psicofísico en los afectados por la enfermedad celíaca (aún en la llamada forma silenciosa), y que puede, en cierta medida, prevenir la mayoría de las complicaciones a largo plazo, especialmente la osteoporosis, la anemia y la infertilidad.

SIIC: ¿Planean realizar nuevas investigaciones sobre este tema?

C.C.: No. Por otra parte, mis colegas y yo estamos participando en un estudio europeo cuyo objetivo es verificar nuestros resultados, en una muestra más numerosa de pacientes. Este estudio, que es realizado con fondos aportados por la Unión Europea, ha completado recientemente la etapa de reclutamiento de pacientes y controles.

Los resultados de la investigación del doctor Catassi muestran que existe una relación entre el linfoma no Hodgkin y la enfermedad celíaca, si bien por el momento no se justifica el rastreo de los pacientes con ambos cuadros

El trabajo, explicó el investigador, se realizó entre pacientes pertenecientes al University of Texas Southwestern Familial Cancer Registry, que fueron sometidas a un análisis genético completo.

Según concluyó el experto, el 62% de las familias con al menos un miembro afectado por la patología doble presentaba alguna mutación en los genes estudiados.

El doctor Schorge comentó sus conclusiones en su diálogo con SIIC. Sus trabajos científicos anteriores fueron publicados en revistas como Gynecologic Oncology, Journal of Reproductive Medicine y Cancer Research, entre otras.

SIIC: Doctor Schorge, ¿qué hallazgos previos a su estudio existían sobre la relación entre las mutaciones de los genes BRCA1 y 2 y el cáncer de mama y ovario, en mujeres ashkenazi?

Dr. John Schorge: Las mujeres de la población judía ashkenazi que desarrollan cáncer primario tanto en la mama como en el ovario tienen una elevada prevalencia (del 57%) de mutaciones de la línea germinal en los genes BRCA1 (185delAG, 5382insC) y BRCA2 (6174delT)1. Sin embargo, el 62% de las mujeres ashkenazi que desarrollan solamente cáncer ovárico, y el 30% de las que padecen solamente cáncer de mama de aparición temprana (antes de los 40 años) son también portadoras de una mutación2.

En la población ashkenazi, aquellas mujeres que desarrollan cáncer de mama o de ovario tienen una elevada probabilidad de ser portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, independientemente de si son diagnosticadas con la enfermedad primaria doble.

SIIC: ¿Cuál es la relación entre la prevalencia de las mutaciones de los genes BRCA1 y 2 y el cáncer primario doble de mama y ovario en la población que usted estudió, y en otros grupos investigados?

J.S.: La mayoría de las mujeres que viven en los Estados Unidos no es descendiente de la población ashkenazi. En nuestro estudio de personas de otros orígenes étnicos, seis de cada siete mujeres sometidas a una prueba genética (el 86%), que padecían cáncer primario doble de mama y ovario, eran portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA23. Es interesante destacar que estas mutaciones ocurrían en ambos genes, lo cual enfatiza la necesidad de realizar una secuenciación completa en esta población.

El doctor Shih y sus colaboradores informaron que 27 de 32 familias con un miembro con cáncer primario doble de mama y ovario (el 84%) tenían una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2, pero no estratificaron sus resultados de acuerdo con el origen étnico4.

SIIC: Ustedes concluyeron que estas mutaciones son frecuentes en mujeres con al menos una familiar con cáncer primario doble de mama y ovario. ¿Este hallazgo justifica el rastreo de la mutación en todas las mujeres de la familia?

J.S.: Se debería ofrecer un asesoramiento a las pacientes afectadas y a sus familias, para estimar su riesgo de ser portadoras de las mutaciones en estos genes. Las mujeres de ascendencia no ashkenazi que deseen someterse a las pruebas genéticas deberían poder acceder a una secuenciación completa, porque es poco probable que sean portadoras de una de las tres mutaciones fundadoras judías.

A pesar de que la realización de las pruebas en las mujeres que ya han desarrollado la patología primaria doble puede no tener una influencia directa sobre su manejo clínico, la identificación de la alteración genética brinda información muy valiosa en cuanto a la evaluación del riesgo de sus familiares. Si se identifica la mutación, las familiares de primero y segundo grado pueden someterse a pruebas de elevada exactitud. Las pacientes con mutaciones de las líneas germinales del BRCA1 y BRCA2 deben ser asesoradas individualmente sobre la iniciación de un protocolo de rastreo para la detección temprana del cáncer de mama u ovario, o sobre la realización de cirugías profilácticas.

SIIC: El 7% de las familias de este estudio tenía al menos un miembro con cáncer primario doble de mama y ovario. ¿Este porcentaje es similar al observado en la población general de los Estados Unidos y de otros países?

J.S.: El porcentaje de familias con un miembro, por lo menos, con cáncer primario doble de mama y ovario depende de la población que se estudie. En nuestra investigación, 62 familias (el 7%) tenían un miembro con esta patología doble. Sin embargo, las 900 familias que se inscribieron en el University of Texas Southwestern Familial Cancer Registry entre 1992 y 2000 presentaban ya un riesgo aumentado de padecer cáncer, a partir de los antecedentes familiares3.

Este porcentaje representa a un grupo de muy alto riesgo, y es de esperarse que sea mucho más bajo en la población general. Lamentablemente, existen pocos datos disponibles sobre la frecuencia del cáncer primario doble de mama y ovario en la población general de los Estados Unidos o de cualquier otro país.

SIIC: ¿Qué porcentaje de las portadoras de estas mutaciones tenían dos o tres miembros de su familia afectadas por esta patología doble?

J.S.: Tres de las 13 familias con resultados positivos en las pruebas de detección de las mutaciones de los genes BRCA (el 23%) tenían dos miembros con la patología doble. Otras tres familias con dos miembros afectados no se sometieron a las pruebas genéticas.

A pesar de que no identificamos a ninguna de ellas, las investigaciones futuras deberán determinar si ciertas mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 predisponen a las mujeres a padecer cáncer primario doble. La mayoría de las pacientes de ascendencia no ashkenazi con patología doble de nuestro estudio (el 57%) había padecido cáncer de mama precediendo al de ovario, más de 1 año antes (el intervalo promedio fue de 9.5 años).

Basándonos en nuestros resultados, el diagnóstico de cáncer de mama debería llevar a los médicos a evaluar la historia familiar de la paciente, y a realizar la derivación apropiada para aquellas que estén en riesgo de ser portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Se debería ofrecer un asesoramiento genético a las sobrevivientes de cáncer de mama de ascendencia no ashkenazi con una familiar con cáncer primario doble. En la mayoría de las circunstancias existe un lapso de tiempo amplio para iniciar una intervención profiláctica eficaz3.

SIIC: De acuerdo con sus resultados, las mutaciones del gen BRCA1 son más frecuentes que las del BRCA2 en esta población. ¿Se observa esta misma relación en la población general?

J.S.: Nosotros observamos que las mutaciones del BRCA1 se presentaban con una frecuencia más de cinco veces superior a las del BRCA2 en nuestro estudio3. El doctor Shih y su equipo informaron un aumento de la frecuencia de ocho veces en pacientes con cáncer primario doble de mama y ovario4. Los estudios realizados en los Estados Unidos5 y en otros países6,7 han informado en forma coincidente una mayor incidencia de las mutaciones de la línea germinal en el gen BRCA1 que en el BRCA2, en investigaciones basadas en poblaciones.

SIIC: Usted mencionó una mutación que “se encuentra más allá de la región del ‘cluster’ del cáncer de ovario”. ¿Podría describir esta región, y la importancia de esta mutación adicional?

J.S.: Las mutaciones heredadas del gen BRCA2 contribuyen al cáncer de ovario con una menor importancia en general que las del BRCA1. Una familia en nuestro estudio tenía la mutación 6985delCT del gen BRCA2. Esta se encuentra más allá de la región de 3.3 kilobases considerada como “cluster del cáncer de ovario”, en el exón 11 del gen BRCA2. El área está delimitada por los nucleótidos 3035 y 6629, y se ha informado previamente que predispone a las pacientes al mayor riesgo de cáncer de ovario relacionado con el cáncer de mama8. Nuestros hallazgos indican que el riesgo de desarrollar cáncer de ovario puede ser menor, pero no estar ausente, cuando las mutaciones ocurren fuera de esta región del gen BRCA2.

Las observaciones del doctor Schorge indican que las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 predisponen a las mujeres a padecer cáncer primario doble de mama y ovario. Como destaca el investigador, este hecho debería servir para identificar a las pacientes en riesgo, e iniciar una profilaxis eficaz.

Referencias: