Introducción
La diabetes mellitus (DBT) se asocia con una reducción de la densidad mineral ósea (DMO) que conduce a osteoporosis e incremento¹ del riesgo de fracturas.² La patogenia es compleja³ y existen diferencias entre la DBT tipo 1 (DBT1) y la DBT tipo 2 (DBT2).³
La DBT se produce en presencia de una marcada alteración del equilibrio entre la secreción de insulina y la resistencia a la insulina (RI) (necesidad de insulina). Esto conduce a incremento del nivel de glucemia, que es la principal característica de la enfermedad. Por tanto, la DBT puede presentarse tanto con secreción de insulina reducida como aumentada. En breves conceptos, la DBT1 se caracteriza por pérdida de la producción endógena de insulina, mientras que la DBT2 se caracteriza por secreción de insulina inferior al requerimiento de insulina. Generalmente la RI está aumentada debido a la obesidad y la secreción de insulina se encuentra frecuentemente aumentada pero no a un nivel adecuado para los requerimientos. En estadios tardíos la secreción de insulina puede disminuir debido a la lesión de los islotes con células beta.
La patogenia de la osteoporosis y las fracturas en pacientes con DBT puede entonces relacionarse con:
1) El nivel aumentado de glucosa sanguínea y sus consecuencias metabólicas.
2) La alteración de la secreción de insulina.
3) Las complicaciones de la DBT (nefropatía, neuropatía retinopatía, arterioesclerosis, etc.).
La DBT se vincula con disminución de la DMO y aumento del riesgo de fracturas. El incremento del riesgo de fracturas puede relacionarse con la disminución de la DMO, pero también con un riesgo aumentado de caídas, por ejemplo, debido a deterioro de la visión (tanto por cambios agudos de la visión asociados con variaciones de la glucemia –lo que altera la refracción en la lente– pero también debido a retinopatía), neuropatía y episodios de hipoglucemia.
Esta revisión incluye una discusión de los diferentes factores patogénicos, el cambio de la DMO y la modificación del patrón de fracturas en pacientes con DBT1 y DBT2.

Patogenia de los cambios en el metabolismo óseo
La patogenia del metabolismo óseo alterado en la DBT se relaciona con:
1) Balance negativo de calcio
a. Aumento de la excreción urinaria de calcio^1,4
b. Alteración de la absorción intestinal de calcio³
2) Alteraciones del metabolismo de la vitamina D,^5,6 en particular en pacientes con enfermedad renal⁷
3) Cambios en la síntesis y secreción de insulina⁸ e IGF⁹
4) Complicaciones de la DBT
a. Nefropatía con alteración del metabolismo del calcio, fósforo y vitamina D⁵
b. Neuropatía y microangiopatía¹⁰
c. Arteriosclerosis con reducción del aporte sanguíneo a los huesos.¹¹ También puede contribuir a la pérdida de hueso la alteración de la función endotelial¹²
5) Alteración de la glucosilación debido al nivel elevado de glucosa con cambios en el recambio óseo¹³
6) Alteración del peso corporal y obesidad, que conducen a alteraciones de los niveles séricos de estradiol.

Balance negativo de calcio
En pacientes con DBT1 se demostró un aumento de la excreción de calcio urinario.¹ La reducción de contenido mineral óseo en estos pacientes parece corresponder al exceso de excreción de calcio urinario.¹ El exceso del calcio excretado en orina se correlaciona con los niveles de glucemia y de glucosuria.¹ El aumento de la excreción de calcio por orina se relaciona con la diuresis osmótica inducida por la glucosuria y con cambios en la hemodinamia renal debido al exceso de prostaglandinas.⁴ Con la normalización de la glucemia disminuye la excreción urinaria de calcio,⁴ lo que podría indicar que la hiperglucemia, y la glucosuria resultante, es responsable de la pérdida de hueso a través del riñón.
Estos cambios en la excreción urinaria de calcio deberían ser iguales, en teoría, en la DBT1 y en la DBT2 con iguales niveles de glucemia y glucosuria.
La absorción intestinal de calcio en pacientes con DBT es tema de debate. Los estudios en animales señalan una disminución de la absorción,¹⁴ mientras que los resultados en seres humanos muestran que la absorción de calcio es normal¹⁵ o incluso está aumentada.¹⁶

Alteraciones en el metabolismo de la vitamina D
Diversos estudios han sugerido alteraciones del metabolismo de la vitamina D con una disminución de los metabolitos de la 24,25-dihidroxi-vitamina D.¹⁷
La obesidad en pacientes con DBT2 también puede contribuir a los bajos niveles de 1,25-dihidroxi-vitamina D, ya que las vitaminas liposolubles tienden a encontrarse bajas en los pacientes con elevada grasa corporal.¹⁸
En los pacientes con nefropatía diabética, el metabolismo de la vitamina D está alterado, así como el metabolismo del calcio y del fósforo. La excreción de fósforo es menor que la normal, lo que conduce a hiperfosfatemia, lo que a su vez deriva en hipocalcemia debido a la unión del calcio con el fósforo. La hipocalcemia induce hiperparatiroidismo secundario, que aumenta la resorción ósea. La elevación del fósforo también altera la mineralización ósea junto con las toxinas urémicas. La función renal disminuida conduce a disminución de la actividad alfa-1-hidroxilasa con disminución de la formación de 1,25-dihidroxi-vitamina D, que contribuye a la hipocalcemia y al hiperparatiroidismo secundario.

Alteraciones en los niveles de la hormona paratiroidea
A pesar de los factores que promueven el hiperparatiroidismo secundario, como el déficit de vitamina D y el incremento del riesgo de disminución de la función renal, se sugirió la existencia de hipoparatiroidismo funcional en estos pacientes,¹⁹ lo que podría contribuir a la disminución de la reabsorción de calcio en los riñones y a un bajo recambio óseo.

Cambios en los niveles de insulina y del factor de crecimiento símil insulina
La insulina y el factor de crecimiento símil insulina (IGF) son hormonas anabólicas. En personas normales los niveles séricos de insulina presentan correlación positiva con la DMO.²⁰ El IGF tipo 1 (IGF-1) sérico se asocia positivamente con la DMO de la columna y del antebrazo, independientemente del índice de masa corporal (IMC).²¹ Los niveles séricos de IGF son inferiores en pacientes con DBT1 que en controles sanos y en pacientes con DBT2. Esto puede indicar diferentes mecanismos patogénicos implicados en la pérdida de hueso en DBT1 y DBT2, ya que los pacientes con DBT1 son insulinopénicos y presentan niveles de IGF-1 reducidos, mientras que los pacientes con DBT2 suelen tener hiperinsulinemia y no presentan niveles reducidos de IGF-1. El IGF-1 está implicado en la pérdida de hueso relacionada con la edad en sujetos normales,²¹ que conduce a osteoporosis tipo II (osteoporosis senil) con predominio de fracturas a nivel de la cadera.²² Si los trastornos de la insulina e IGF fueran los únicos responsables de la osteoporosis en pacientes con DBT1 y DBT2 debería esperarse un exceso de fracturas de cadera en pacientes con DBT1 pero no en aquellos con DBT2. Como se demuestra más adelante, los pacientes con DBT1 de hecho presentan un marcado incremento del riesgo de fractura de cadera, pero los pacientes con DBT2 también presentan incremento del riesgo de fracturas de cadera. Las diferencias en los niveles de insulina e IGF-1 podrían por tanto no ser los únicos factores para explicar las diferencias en el patrón de fracturas.

Complicaciones de la diabetes
Nefropatía con alteración del metabolismo del calcio, fósforo y vitamina D: Véase más arriba, donde se habla de metabolismo de la vitamina D.
Microangiopatía, neuropatía y retinopatía: Los pacientes con DBT1 y neuropatía presentan menor DMO en la columna, fémur y antebrazo.¹⁰ La disminución de la DMO puede deberse a reducción de la carga en la extremidad afectada por la neuropatía, como se observa en pacientes con lesión de la médula espinal.²³ No obstante, la disminución de la DMO también fue vista en sitios no afectados en forma directa por la carga de la extremidad inferior, como la columna y el antebrazo.¹⁰ La pérdida de mineral óseo en pacientes con neuropatía puede entonces estar relacionada con un proceso más general que involucra la microangiopatía, implicada en la patogenia de la neuropatía y retinopatía. Otros autores informaron disminución de la DMO en pacientes con microangiopatía,^24,25 aunque no todos los autores comunicaron una disminución del contenido de mineral óseo con complicaciones microvasculares como la retinopatía.²⁶ La disminución de la DMO en la nefropatía, además de asociarse con alteraciones en los niveles de calcio, fósforo y parathormona, puede vincularse con microangiopatía.²⁷ El mecanismo exacto por el que la microangiopatía afecta al mineral óseo no está claro en detalle.

Ateroesclerosis y alteración de la función endotelial
Además de la microangiopatía mencionada más arriba, la macroangiopatía con ateroesclerosis puede también comprometer el flujo sanguíneo hacia las extremidades y, por tanto, los huesos.¹¹ Los pacientes con DBT están más predispuestos a la aterosclerosis que la población general y esto también puede contribuir a la disminución de la DMO. La función endotelial también ha sido relacionada con la DMO¹² y los pacientes con DBT pueden presentar alteraciones de la función endotelial.

Alteración de la glucosilación debido al elevado nivel de glucosa con modificación del recambio óseo
El nivel elevado de glucemia puede conducir a alteraciones de la glucosilación de varias proteínas y otros compuestos como la hemoglobina glucosilada (HbA_1c). Esto puede también afectar procesos vitales para el recambio óseo como la glucosilación del colágeno óseo,⁵ que conduce a disminución de la fuerza del colágeno, y por lo tanto del hueso, y resorción y formación ósea anormales.^13,28-35 Estos productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) y su receptor (RAGE) pueden estar implicados en la aparición de aterosclerosis y microangiopatía diabética.¹³ La interacción AGE-RAGE activa el factor nuclear kappa B (NF-κB), que interactúa con citoquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión, todos los cuales pueden contribuir a la osteoporosis. La glucación puede reducir el entrecruzamiento del colágeno y por tanto reducir la mineralización y la competencia biomecánica ósea.²⁸ También interactúa con el funcionamiento de los osteoblastos y así reduce la formación de hueso.²⁹

Alteración del peso corporal y obesidad que conducen a alteraciones de los niveles séricos de estradiol
En la población general, un IMC aumentado se asocia con disminución del riesgo de fracturas.³⁶ Los sujetos con DBT1 suelen presentar peso normal o aun bajo peso, mientras que los sujetos con DBT2 suelen ser obesos. En teoría, esto debería implicar un IMC reducido y un incremento del riesgo de fractura en pacientes con DBT1 y un IMC aumentado y una reducción del riesgo de fractura en pacientes con DBT2. En la población general, gran parte de la modificación del riesgo de fractura asociado con elevado IMC se relaciona con una DMO aumentada,³⁶ por lo que luego del ajuste para DMO, la disminución en el riesgo de fractura con IMC creciente está ausente para un IMC > 25 kg/m².
La disminución del riesgo de fractura con IMC creciente ha sido relacionada con cambios en los niveles de estradiol,^37,38 que tienden a ser superiores en los pacientes obesos debido a la producción de estrógenos por el tejido adiposo.

Modificaciones de la DMO
DBT1: Existe consenso general respecto de la tendencia a menor DMO en la cadera, columna y antebrazo en pacientes con DBT1.^{1,3,10,24,39-43} Como se mencionó antes, las complicaciones de la DBT1 tienden a aumentar el déficit de la DMO.^10,24
En niños en crecimiento, la adquisición de la DMO tiende a ser más baja que lo esperado, con reducción del pico de masa ósea.⁴¹
Todos estos resultados concuerdan con la disminución esperada de la DMO por los factores fisiopatológicos mencionados arriba.
DBT2: Existe acuerdo general sobre una DMO normal a aumentada en pacientes con DBT2.^3,43-52
El incremento observado puede estar relacionado con el mayor peso corporal, pero contradice los efectos negativos de los niveles de glucemia, metabolismo de la vitamina D, complicaciones de la DBT, etc., ya mencionados.

Cambios en el patrón de fractura
DBT1: La mayoría de los estudios señalan un incremento del riesgo de fracturas^2,53,54 en relación con una DMO reducida e incremento del riesgo de caídas debido a alteraciones de la visión e hipoglucemia.^2,55 Se demostró incremento del riesgo de fracturas (OR = 1.30, IC 95%: 1.16-1.46) luego del ajuste para factores de confusión como el empleo de insulina.²
Se informó un riesgo relativo de fracturas de cadera de 6.9 (IC 95%: 2.2-21.6) luego del ajuste para la edad, IMC y hábito de fumar,⁵³ y de 12.25, IC 95%: 5.05-29.7 luego del ajuste multivariado.⁵⁴ Un estudio que consideró el empleo de insulina junto con las complicaciones diabéticas y la comorbilidad como enfermedad cardiovascular mostró un riesgo relativo de fracturas de cadera algo inferior: 1.7, IC 95%: 1.31-2.21.²
Respecto de las fracturas de antebrazo, no se informó incremento del riesgo de fractura, mientras que parece observarse un incremento del riesgo de fracturas de columna (OR = 2.48, IC 95%: 1.33-4.62)² luego del ajuste para el empleo de insulina y otros factores de confusión.
El aumento del riesgo de fractura de cadera fue mucho mayor en pacientes con DBT1 con complicaciones (RR = 17.4 con complicaciones oculares frente a 4.1 sin complicaciones oculares, RR = 31.6 con complicaciones renales frente a 4.5 sin complicaciones renales, RR = 32.6 con neuropatía frente a 4.6 sin neuropatía, RR = 28.6 con complicaciones cardiovasculares frente a 6.6 sin complicaciones cardiovasculares).
Pareciera entonces que parte del aumento del riesgo de fractura observado en la DBT1 podría estar relacionado con comorbilidades como enfermedad cardiovascular y cerebrovascular y complicaciones de la DBT (retinopatía, nefropatía, neuropatía) más que con la DBT per se. El empleo de insulina también parece contrarrestar algo del incremento del riesgo de fractura.²
DBT2: La mayoría de los estudios mostraron un incremento del riesgo de fracturas.^{2,53,54,56,57}
El incremento del riesgo de fractura se demostró para las fracturas de cadera⁵⁸ y de antebrazo,² mientras que no resulta claro lo que ocurre con las fracturas vertebrales.² Debe enfatizarse que no todos los estudios pudieron mostrar incremento del riesgo de fractura en pacientes con DBT2.^{44,53,54,59,60}
El incremento del riesgo de fracturas contrasta con el incremento de la DMO y se especula con que las diferencias en la biomecánica ósea³ inducidas por la hiperglucemia pueden ser las responsables. Por otro lado, los factores no esqueléticos como las caídas también pueden ser responsables de este incremento del riesgo de fractura,⁶¹ y pueden quizá predominar sobre el efecto de la DMO en la DBT2.
Tanto en la DBT1 como en la DBT2, el riesgo de fractura es más elevado en sujetos con complicaciones como deterioro de la visión⁶² y nefropatía⁷ que en los pacientes sin dichas complicaciones. Como los pacientes con DBT2 pueden presentar complicaciones de la diabetes en contraste con los pacientes con DBT1, la frecuencia y gravedad de las complicaciones de la DBT2 pueden tal vez ser superiores que en la DBT1, y esto podría explicar parte de la diferencia en el patrón de fractura a pesar de una DMO algo mayor. Además, la DMO más elevada en combinación con las complicaciones puede explicar por qué el riesgo relativo de fractura es aparentemente menor en la DBT2 que en la DBT1.

Efectos del tratamiento
El tratamiento con insulina mejora la excreción incrementada de calcio por orina⁴ y de este modo contrarresta el equilibrio negativo de calcio. El tratamiento con insulina se asocia con una reducción significativa limítrofe del riesgo de fractura, mientras que el tratamiento con metformina y sulfonilureas se asocia con reducción significativa del riesgo de fractura.² La interpretación de esto puede ser que la medicación antidiabética revierte los efectos perjudiciales de la diabetes. El potencial para reducir fracturas sólo pudo ser demostrado en sitios óseos donde se observó un incremento del riesgo de fractura, pero no en todos los huesos (antebrazo) donde no se observó incremento del riesgo relativo de fractura.² La razón por la que no hubo reducción significativa del riesgo de fractura con insulina podría ser que la insulina se emplea principalmente en DBT1 que se asocia con insulinopenia absoluta, mientras que en la DBT2, la secreción de insulina todavía está presente. Podría por tanto ocurrir que en la DBT1 el tratamiento con insulina puede no ser completamente capaz de lograr normoinsulinemia. En contraste, en la DBT2 la euglucemia puede alcanzarse mediante el tratamiento con drogas antidiabéticas orales en presencia de secreción de insulina.
También se planteó la hipótesis de que la metformina podría intervenir en la prevención de la glucosilación anormal del colágeno óseo y de este modo prevenir la reducción en la competencia biomecánica del hueso.¹³

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