 PRODUCE EL TRATAMIENTO ANTIEPILEPTICO PROLONGADO ALGUN EFECTO ADVERSO
A NIVEL DEL TUBULO RENAL EN NIÑOS?
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Columnista Experto de SIIC
Dr. László Csáthy,
MD, PhD, MRCPCH
Consultor de Pediatría y Neonatología, Departamento
de Pediatría, Kenézy County Hospital, Debrecen, Hungría
en colaboración con
Anna V. Oláh (PhD, Departamento de Pediatría,
Universidad de Debrecen),
Béla Clemens (MD, PhD, Departamento de Neurología,
Kenézy County Hospital), Ilona György (MD, PhD,
Departamento de Pediatría, Universidad de Debrecen),
József Varga (PhD, Centro de Medicina Nuclear,
Universidad de Debrecen)
Otro trabajo publicado: Csathy L, Olah AV, Clemens B,
Gyorgy I, Varga J: «Urinary N-acetyl-beta-D- glucosaminidase
in epileptic children treated with antiepileptic drugs»,
Archives of Disease in Childhood 83(5):420-422,
Nov 2000
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Debrecen,
Hungría (especial para SIIC)
La duración del tratamiento
y la administración de tratamiento combinado afectan
la actividad de la N-acetil-ß-D-glucosaminidasa
en el túbulo renal.
RESUMEN
Se investigó la alteración de la función renal
inducida por el uso prolongado de fármacos antiepilépticos
en 72 niños epilépticos de 3 a 18 años. La duración
del tratamiento varió entre 1 y 13 años. Cuarenta
y cuatro pacientes recibían monoterapia y 28,
tratamiento combinado. Los fármacos utilizados
fueron: ácido valproico, carbamazepina, etosuximida,
clonazepam, clobazepam y vigabatrina. En 65 casos,
las concentraciones plasmáticas de los medicamentos
se encontraban en el rango terapéutico. En los
siete restantes, estaban ligeramente elevados.
En 33 casos se observó elevación de la actividad
urinaria de N-acetil-ß-glucosaminidasa (NAG).
La incidencia de índices patológicos de NAG fue
significativamente mayor en el grupo de tratamiento
combinado (p < 0.05) que en el de monoterapia.
También se observaron diferencias significativas
en los índices de NAG de los pacientes según la
duración del tratamiento (p < 0.001).
Estos resultados sugieren que el uso crónico
de algunos fármacos antiepilépticos (FAE), pese
a mostrar concentraciones sanguíneas normales,
puede alterar la función tubular y esta disfunción
se manifestaría en síntomas clínicos. Por lo
tanto, se recomienda el control de la función
tubular.
Palabras clave:N-acetil-ß-D-glucosaminidasa,
función tubular, fármacos antiepilépticos, nefrotoxicidad.
ABSTRACT
The renal functional modification induced by
long term use of antiepileptic drugs was investigated
in 72 epileptic children aged 3-18 years. The
length of treatment varied from 1 to 13 years.
44 children were on monotherapy and 28 on combined
therapy. The drugs used were: valproic acid,
carbamazepine, ethosuximide, clonazepam, clobazepam,
vigabatrin. In 65 cases, the plasma concentrations
of the drugs were in the therapeutic range.
In the remaining seven cases, the plasma levels
of the drugs were slightly elevated. In 33 cases,
elevated urinary N-acetyl-ß-D-glucosaminidase
activity was found. The incidence of pathological
NAG indices was significantly higher in the
combined therapy group (p < 0.05) than in the
monotherapy group. There were also significant
differences in the NAG indices of patients depending
on the duration of the therapy (p < 0.001).
These results suggest that chronic use of some
antiepileptic drugs (AEDs) –in spite of normal
blood levels– may alter tubular function, and
these dysfunctions may manifest in clinical
symptoms. Therefore screening of the tubular
function is highly recommended.
Key words: N-acetyl-ß-D-glucosaminidase,
tubular function, antiepileptic drugs, nephrotoxicity,
children.
INTRODUCCION
De acuerdo con lo informado por varios estudios
clínicos, se ha aceptado que la elevación de
la concentración urinaria de la enzima N-acetil-ß-D-glucosaminidasa
(NAG) (E.C.: 3.2.1.30) es un marcador de daño
tubular.1-4 Después de la administración
de fármacos antiepilépticos por períodos prolongados
pueden producirse efectos colaterales adversos
(EA), como alteraciones en la función renal.5-13
El objetivo de este estudio fue medir la excreción
urinaria de NAG en niños epilépticos y evaluar
su actividad como indicador de EA del tratamiento
instituido.
PACIENTES Y METODOS
Se incluyeron en el estudio 72 pacientes de
3 a 18 años, con diferentes síndromes epilépticos.
La duración del tratamiento varió entre 1 y
13 años. Los pacientes se agruparon según este
parámetro (tabla 1). Cuarenta y cuatro niños
recibían monoterapia y 28, tratamiento combinado
(tablas 2 y 3).
En 65 pacientes, las concentraciones plasmáticas
de las drogas se encontraban en el rango terapéutico.
Sólo en siete casos, éstas eran más elevadas
(ácido valproico > 10 µg/ml en dos casos, carbamazepina
> 100 µg/ml en cinco casos). Los pacientes no
presentaron signos de disfunción renal. Ninguno
de ellos había recibido tratamiento con aminoglucósidos
desde el diagnóstico de epilepsia. La determinación
de NAG se describió con anterioridad y los valores
normales para la edad ya fueron publicados (tabla
4).14,15
Los valores normales de las concentraciones
de NAG dependen de la edad y, por lo tanto,
los hallazgos sólo pueden ser comparados entre
grupos etarios limitados. Para comparar los
resultados se introdujo un nuevo parámetro:
el índice relativo de NAG (NAGir). El valor
índice de NAG de cada paciente se dividió por
el límite superior del rango normal (media +
2 DE) de la cohorte correspondiente. Cuando
el valor del NAGir es inferior a 1 representa
condiciones normales. Un valor igual o superior
a 1 indica tubulopatía. Se aplicó la prueba
de c2 para
comparar las frecuencias de los valores anormales
de NAGir después de la administración de diferentes
fármacos o con distintos períodos de tratamiento.16
El Comité de Etica de nuestro hospital autorizó
la realización del estudio. Los padres de los
pacientes otorgaron el consentimiento informado
de rigor.
RESULTADOS
Se observó que la distribución de los valores
de NAGir de los pacientes depende significativamente
de la duracion del tratamiento (p < 0.001, análisis
de varianza de una vía) (tabla 1). Es decir,
la duración del tratamiento afecta el desarrollo
de tubulopatía y su gravedad. Los valores urinarios
de NAGir en niños epilépticos que recibieron
monoterapia o tratamiento combinado se resumen
en la tabla 2. También se observó que estos
valores eran significativamente más elevados
en el grupo que recibió el tratamiento combinado
(1.52 ± 1.21 vs. 0.99 ± 0.73 (p < 0.05,
prueba d de Welch). La incidencia de valores
anormales fue significativamente mayor (p <
0.05, prueba c2)
en el grupo que había recibido tratamiento combinado
(64%) que en los tratados con monoterapia (34%)
(tabla 2). La agrupación de pacientes de acuerdo
con la monoterapia aplicada reveló que el NAGir
fue más elevado en los niños tratados con ácido
valproico que en los que recibieron carbamazepina
(1.23 ± 0.95 vs. 0.789 ± 0.41, respectivamente),
pero la diferencia no fue significativa (p >
0.05, prueba d de Welch). En el grupo de tratamiento
combinado, los valores de NAGir no dependieron
de la medicación (p > 0.1, análisis de varianza
de una vía) (tabla 3).
DISCUSION
La duración del tratamiento médico de los pacientes
epilépticos en la mayoría de los casos es muy
prolongada. Aunque la dosis de los fármacos
se ha estandarizado, pueden existir importantes
diferencias entre los individuos en el efecto
terapéutico y en la sensibilidad a un agente
en particular. Cuanto menor es la brecha entre
las concentraciones necesarias para producir
un efecto terapéutico y un efecto tóxico, mayor
es la necesidad de controlar los niveles plasmáticos
de la medicación con el fin de mantenerse dentro
de valores seguros. Cinco de los siete pacientes
con niveles séricos elevados de FAE tuvieron
valores patológicos de NAGir.
El tratamiento anticonvulsivo puede alterar
diversas funciones fisiológicas. Aunque a menudo
se realizan determinaciones bioquímicas séricas
y análisis de orina en pacientes epilépticos
medicados con estos fármacos y ocasionalmente
se detectan evidencias de toxicidad hepatorrenal,
los resultados suelen ser normales. Estos hallazgos
plantearon dudas acerca de la validez del análisis
de orina como método confiable para detectar
las alteraciones renales en sus estadios iniciales,
y si se lo debería incluir o no entre los exámenes
de rutina realizados en pacientes epilépticos.
El objetivo de este estudio fue detectar estas
anomalías y determinar si eran secundarias a
la administración de un solo fármaco o de varios.
El autor y sus colaboradores midieron la concentración
de NAG durante el tratamiento crónico con agentes
anticonvulsivos en niños epilépticos. En coincidencia
con resultados anteriores, se observó que la
duración del tratamiento se relaciona con el
desarrollo de nefrotoxicidad.10-13,17-19
Se observaron diferencias significativas en
el NAGir de los pacientes según la duración
del tratamiento. Esto significa que este parámetro
afecta el NAGir. Este alcanzó valores significativamente
más elevados en el grupo de tratamiento combinado
en comparación con el de monoterapia. Se requieren
más datos para demostrar que los individuos
que recibieron tratamiento combinado durante
más de 10 años tuvieron una excreción de NAG
aún más elevada que los grupos restantes. No
fue posible descartar que la modificación de
la función tubular fuera secundaria a la inducción
de la enzima tubular por los FAE.
De acuerdo con los hallazgos informados, se
sugiere que el tratamiento combinado (y en ciertos
casos, también la monoterapia durante más de
10 años) representa un riesgo de alteración
de la función tubular. Por esta razón, se recomienda
controlar la función tubular en pacientes tratados
con fármacos antiepilépticos y determinar sus
niveles plasmáticos cuando se obtengan valores
patológicos de NAG, para indicar las modificaciones
de las dosis que sean necesarias.
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LA INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI AUMENTA EL RIESGO DE
DIARREAS EN NIÑOS |
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Douglas J. Passaro
Investigador de la División de Epidemiología y Bioestadística,
University of Illinois- Chicago.
Ultimo trabajo publicado: Acute Helicobacter pylori infection
is followed by an increase in diarrheal disease among Peruvian
children, Pediatrics 108(5):e87, 2001.
Chicago, EE.UU. (especial
para SIIC)
En una entrevista exclusiva concedida al doctor
Tamás Decsi, el doctor
Douglas Passaro presentó las conclusiones de
su investigación sobre la relación entre la infección por
H. pylori y el
riesgo de diarreas en los niños. El doctor
Decsi es Investigador del Departamento de Pediatría
de la Universidad de Pécs, en Hungría, y Columnista Experto
de SIIC. Es autor
del trabajo Aporte de los
ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en las dietas
para los lactantes (http://www.siicsalud.com/dato//dat018/00622047.htm).
El trabajo desarrollado por el doctor
Passaro y su equipo demostró que la infección
aguda por Helicobacter pylori
se relaciona con un aumento del riesgo de diarreas en los
niños.
Según explicó el investigador,
el estudio se llevó a cabo entre más de 300 niños de seis
meses a 12 años de edad, de una región de Perú, cercana
a Lima. Inicialmente y en forma diaria, se recogió información
sobre el estado de salud de los pequeños. Cada cuatro meses
se obtuvieron muestras de sangre, a partir de las cuales
se determinó la presencia de anticuerpos contra la bacteria.
La incidencia de la infección
por H. pylori fue del 12% anual. Los expertos observaron
que los niños que habían contraído la infección durante
el período estudiado habían padecido diarrea durante más
días, y con mayor frecuencia que los que permanecieron seronegativos,
o que presentaban una infección persistente.
El doctor Passaro explicó
estas conclusiones en su diálogo con SIIC. Sus trabajos
científicos anteriores fueron publicados en las revistas
Pediatrics, American Journal of Gastroenterology, y Clinical
Infectious Diseases, entre otras.
SIIC: Doctor Passaro,
¿qué evidencias previas existían acerca de la relación entre
la infección por Helycobacter pylori y la diarrea?
Dr. Douglas Passaro: Antes
de la culminación de nuestro trabajo, no se había demostrado
que existiese una asociación entre la infección por H.
pylori y la diarrea. Existen unas pocas evidencias que
indican que la infección crónica o prevalente resulta en
una enfermedad diarreica.
Un estudio desarrollado en
Bangladesh no mostró ninguna asociación entre la seroprevalencia
del H.
pylori y la enfermedad
diarreica en los niños; sus autores fueron el doctor Rahman
y sus colegas, y el trabajo se publicó en 1999 en el Journal
of Tropical Pediatrics. Por otra parte, estudios realizados
en Alemania, como el del doctor Rothenbacher publicado en
2000 en el Journal of Infectious Diseases, demostraron que
los niños seropositivos para la infección por H. pylori
tenían probabilidades aproximadamente un tercio menores
que los seronegativos, de haber tenido diarreas recientes.
En un estudio conducido en
un orfanato de Tailandia por el doctor Isenbarger y sus
colegas, no se encontró asociación alguna entre la infección
por H. pylori y la diarrea, con la importante excepción
de aquellos que la habían contraído recientemente. Estos
resultados se publicaron en 1998, en el American Journal
of Tropical Medicine and Hygiene.
La infección por H. pylori
predispone a las personas a padecer tipos de cólera más
graves (según informó el doctor Clemens en el Journal of
Infectious Diseases), pero probablemente se asocia de manera
más importante con esta enfermedad en los niños.
Datos aún no publicados de
nuestro grupo de trabajo indican que cuanto menor es la
edad del grupo estudiado, es más fuerte la asociación entre
el cólera y la infección por H. pylori. Yo interpreto
que esto significa que la infección aguda, y no la
crónica, lleva a una enfermedad diarreica.
SIIC: ¿Cuáles eran las
características clínicas y socioeconómicas de los niños
que estudiaron?
D.P.: El nivel socioeconómico
de los niños estudiados era bastante uniforme. Todos ellos
vivían en la misma ladera de una colina en un pequeño barrio,
y en un entorno pobre, aunque no en la pobreza extrema según
los estándares peruanos. Durante el período estudiado se
observó una rápida construcción y modernización, por lo
cual los estimadores de, por ejemplo, el porcentaje de hogares
con electricidad y agua corriente, aumentaron rápidamente.
Hablando claramente, menos de la mitad de los hogares disponía
de agua corriente en 1990, pero en los últimos años de la
década más del 50% de las familias disponía de ella, y la
mayoría tenía electricidad en ese momento.
SIIC: Ustedes informaron,
en promedio, 4 episodios de diarrea por año entre estos
niños. ¿Se identificó al agente causal en estos casos? ¿Considera
que hubiese sido importante hacerlo?
D.P.: Identificamos al agente
causal solamente en una fracción de los casos, por lo cual
no obtuvimos un poder estadístico suficiente como para informar
estos datos. Sin embargo, tuvimos muy presente el hecho
de que estos datos hubiesen sido útiles. Esta es la naturaleza
de los análisis de datos secundarios.
Esperamos poder desarrollar
un estudio similar en el futuro, con un componente de laboratorio
más detallado.
SIIC: Ustedes concluyeron que los días de diarrea podían
atribuirse a la infección por H.
pylori. ¿Implica esta
conclusión que la bacteria tiene un papel causal en la diarrea?
D.P.: La fracción de casos
de diarrea "atribuible" al H. pylori es una construcción
estadística, útil principalmente para los encargados de
desarrollar políticas de salud pública.
En realidad, es poco lo que
comprendemos del mecanismo que está detrás de esta asociación.
Recientemente hemos perfeccionado
una prueba no invasiva para medir la acidez gástrica, que
esperamos utilizar para investigar si la infección aguda
por H. pylori es seguida por una hipoclorhidria.
Esto nos daría una evidencia de la bacteria causa aclorhidria,
y sugeriría un posible mecanismo.
SIIC: ¿Qué otros aspectos
de este tema deberían investigarse en el futuro?
D.P.: Estos hallazgos podrían
ser utilizados por los encargados de desarrollar políticas
de salud pública, en los análisis de la relación costo -
beneficio de la profilaxis para la infección por H. pylori
en los niños.
En el futuro, los estudios
fenotípicos de la infección aguda por H. pylori brindarían
información importante sobre el comportamiento de esta patología.
El problema principal es identificar a la infección aguda
por H. pylori: aún no sabemos con seguridad cómo
se presenta, y si la mayoría de los casos es subclínica.
Las observaciones del doctor
Passaro indican que los niños infectados por el Helicobacter
pylori tienen un riesgo aumentado de padecer diarreas. Según
señala el experto, el mecanismo que determina esta asociación
aún no es conocido.
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EL CONTACTO CON ANIMALES SE ASOCIA CON UN MENOR RIESGO DE ALERGIA
EN LOS NIÑOS
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Dr. Dennis R. Ownby
Profesor de Pediatría y de Medicina. Jefe de la Sección
de Alergia e Inmunología. Medical College of Georgia.
Ultimo trabajo publicado: Exposure to dogs and cats
in the first year of life and risk of allergic sensitization
at 6 to 7 years of age, Journal of the American
Medical Association 288:963-972, 2002. |
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Augusta, EE.UU. (especial
para SIIC)
La exposición a animales domésticos en los primeros meses
de vida disminuye el riesgo de atopía en los niños. Una
de las hipótesis que explican este hecho, según detalló
el doctor Dennis Ownby,
indica que ”la exposición
a niveles aumentados de un alergeno en la infancia bloquea
al sistema inmunológico en la respuesta al mismo alergeno,
en etapas posteriores de la vida”.
El doctor Ownby,
quien se desempeña como investigador en alergia e inmunología
en el Medical College of Georgia, ha publicado trabajos
en Annals of Allergy, Asthma and Immunology, Journal of
Allergy and Clinical Immunology y Chest, entre otras revistas
médicas de prestigio. Uno de los temas centrales a los que
se dedica su grupo es el de los factores relacionados con
el asma y las alergias en los niños.
Recientemente, el doctor
Ownby presentó los resultados de una investigación en
la cual evaluó la relación entre la exposición a gatos y
perros en el hogar durante el primer año de vida, y el riesgo
de desarrollar atopía posteriormente. El trabajo se llevó
a cabo con una cohorte de niños nacidos en una región suburbana
de Michigan, entre 1987 y 1989. Un total de 474 pequeños
fueron evaluados anualmente, hasta los 6.7 años en promedio.
En estas evaluaciones, explicó
el investigador, se realizaron pruebas de sensibilidad cutánea
frente a alergenos comunes, así como análisis de detección
de IgE específicas.
La prevalencia de atopía a
los 6 o 7 años, de acuerdo con las pruebas cutáneas, fue
del 33% entre los niños que no habían estado en contacto
con animales domésticos en su primer año de vida, del 34%
entre los que habían convivido con una sola mascota, y del
15.4% para los expuestos a dos o más animales. Los porcentajes
de niños de cada grupo con resultados positivos en las determinaciones
de IgE fueron 38, 41 y 18%, respectivamente.
El doctor Ownby y sus
colaboradores concluyeron, a partir de estos resultados,
que el contacto con animales en los primeros meses de vida
tiene un efecto protector frente a la sensibilización alérgica.
En un diálogo exclusivo con SIIC, el investigador
planteó las hipótesis que explican este fenómeno.
SIIC: Doctor Ownby,
¿podría describirnos el Children Allergy Study?
Dr. Dennis Ownby: El objetivo
principal del Children Allergy Study era investigar las
relaciones entre la exposición temprana a los factores del
ambiente y el riesgo de alergias y asma en los niños. Nosotros
considerábamos que existían muchos estudios que habían evaluado
las relaciones individuales entre un factor del ambiente,
como por ejemplo el humo de tabaco, y una patología, como
el asma, pero queríamos saber cuáles de estas exposiciones
eran las más importantes.
SIIC: ¿Qué evidencias
anteriores existían sobre la relación entre el contacto
con animales en los primeros años de vida y el riesgo de
alergia?
D.O.: Existen unos pocos estudios
que indican que la exposición temprana a los perros y los
gatos incrementa el riesgo de que un niño sea alérgico frente
a estos animales, pero estos estudios fueron en su mayoría
de diseño retrospectivo, y evaluaron un número pequeño de
niños. Se publicaron otros trabajos que evaluaron la exposición
temprana a alergenos, y que mostraron que ésta incrementaba
la probabilidad de desarrollar alergia posteriormente. Consideradas
en conjunto, estas investigaciones formaron la base para
la suposición de que el contacto temprano con gatos y perros
incrementa el riesgo de alergia frente a ellos.
SIIC: ¿Cómo puede explicarse
el efecto protector observado?
D.O.: Actualmente existen
dos hipótesis diferentes que explican por qué el contacto
con gatos y perros parece tener un efecto protector. La
primera de ellas indica que estos animales incrementan los
niveles de endotoxinas (productos de la lisis de las bacterias
comunes) en el hogar. La exposición de los infantes a estas
concentraciones levemente superiores en su hogar altera
o acelera el desarrollo de su sistema inmunológico, reduciendo
las probabilidades de que el niño presente respuestas de
tipo alérgico.
La segunda hipótesis se relaciona
con la teoría de la tolerancia inmunológica. Muchos estudios
realizados con animales han mostrado que la exposición a
niveles aumentados de un alergeno en la infancia bloquea
al sistema inmunológico en la respuesta al mismo alergeno
en etapas posteriores de la vida. Este efecto se ve a menudo
cuando se incluye al alergeno en altas dosis en los alimentos
que se dan a los animales jóvenes.
Algunos científicos creen
que nuestro estudio apoya la idea de que el contacto con
gatos y perros en el hogar resulta en una exposición a mayores
concentraciones de alergenos de estos animales.
Este elevado nivel de exposición
durante el primer año de vida conduce a la tolerancia inmunológica.
Esta tolerancia frente a alergenos de perros y gatos podría
llevar al desarrollo de tolerancia frente a otros alergenos,
como los de algunas plantas, por ejemplo la ambrosía.
SIIC: Ustedes observaron
un menor riesgo en asociación con el contacto con dos o
más animales. Sin embargo, el contacto con uno solo no se
relacionó con el mismo efecto. ¿Cómo puede explicarse este
resultado?
D.O.: Nosotros no observamos
que la exposición a una mascota no tenga ningún efecto,
sino que el efecto no fue tan importante ni tan frecuente
como el producido por el contacto con dos animales o más.
Este hecho puede explicarse de varias maneras. Si hubiésemos
estudiado a más niños, es posible que hubiésemos podido
mostrar que el efecto de la exposición a un solo animal
era tan significativa como el efecto del contacto con dos,
aunque no de la misma magnitud.
También es posible que hubiésemos
debido medir otras variables para el análisis, por ejemplo,
puede ser que el peso de los animales que están en el hogar
sea un mejor predictor del riesgo de alergia que el número
de ellos. Un perro de 40 kilos podría producir un efecto
mayor al de tres gatos de 4 kilos.
Tal vez deberíamos haber medido
las concentraciones de endotoxinas en el hogar, dado que
podrían correlacionarse con la disminución del riesgo de
alergia más que el número de animales, suponiendo que existen
variaciones en la cantidad de endotoxinas que éstos aportan
al ambiente.
SIIC: ¿Qué otros estudios
se llevarán a cabo en este grupo de niños?
D.O.: Esperamos tener el financiamiento
necesario para estudiar esta misma cohorte de niños por
segunda vez durante su adolescencia, para ver si el aparente
efecto protector de la exposición temprana a gatos y perros
se mantiene.
Las observaciones del doctor
Ownby indican que los niños que están en contacto con animales
domésticos durante los primeros meses de vida tienen un
riesgo disminuido de desarrollar respuestas atópicas. Las
investigaciones futuras demostrarán cuál es el mecanismo
responsable de esta asociación.
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Trabajos Distinguidos, Serie Pediatría, integra
el Programa SIIC de Educación Médica Continuada
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