En un grupo de más de 330 niños de 2 a 17 años, la experta y sus colaboradores evaluaron los efectos de estos fármacos en el crecimiento. Los resultados del seguimiento mostraron que, a pesar de la reducción significativa de la carga viral, los niños tratados con ritonavir experimentaban alteraciones del crecimiento. La doctora Nachman explicó estos resultados en un diálogo exclusivo con SIIC.

SIIC: Doctora Nachman, ¿cuáles son las principales preocupaciones con respecto a los efectos adversos de la terapia antirretroviral en los niños?

Dra. Sharon Nachman: Existen varios temas de preocupación en relación con los efectos adversos de la terapia antirretroviral. Las preocupaciones iniciales son aquellas que atañen a la toxicidad aguda a corto plazo de los medicamentos. Aquí se incluyen anomalías en el examen físico y en los parámetros de laboratorio. Entre las alteraciones en el examen físico, se pueden observar vómitos, diarrea y molestias gastrointestinales. Estas aparecen con mayor frecuencia con los inhibidores de la proteasa. Otras alteraciones físicas son las erupciones y las neuropatías periféricas, que se ven con el uso de fármacos análogos o no análogos de nucleósidos.

Las alteraciones de laboratorio se ven con todos los antirretrovirales. Entre los efectos tóxicos de los nucleósidos, se observan tanto anemia como neutropenia y trombocitopenia, así como indicadores de aumento de la función hepática. Con los inhibidores de la proteasa se observan anomalías de la función hepática y del metabolismo de la glucosa, aumento de la lipasa, y alteraciones del colesterol y los triglicéridos.

La toxicidad a largo plazo, o efectos colaterales de las terapias antirretrovirales, incluye la posibilidad de lipodistrofia, alteraciones en el metabolismo óseo, y fallas del crecimiento.

Lamentablemente, sabemos muy poco sobre los efectos tóxicos a muy largo plazo de estos medicamentos.

SIIC: ¿Cómo afecta la infección por el HIV al crecimiento infantil?

S.N.: Creemos que la carga viral elevada afecta adversamente el crecimiento de los niños. Existen datos significativos en la bibliografía que muestran que los niños con enfermedad avanzada o con sida tienen deficiencias de crecimiento. Sin embargo, se creyó en el pasado que la corrección de la viremia elevada permitiría alcanzar un crecimiento normal.

Un estudio cuyos resultados publicamos en la revista Archives of Pediatric and Adolescent Medicine en 2002, con un grupo de niños seguidos en el ACTG Clinical Trial Protocol 338, reveló informaciones sorprendentes. En este estudio, los niños que estaban asignados a recibir un régimen antirretroviral altamente activo conteniendo ritonavir, y que alcanzaron cargas virales indetectables en las semanas 48 y 96 de la terapia, de hecho no mostraron una recuperación del crecimiento.

Ha habido una extensa discusión en la bibliografía acerca del crecimiento en los niños infectados por el HIV. Nuestro equipo ha postulado que pueden existir otros cofactores involucrados en el crecimiento, al igual que la terapia que incluye un inhibidor de la proteasa, que pueden haber afectado negativamente la evolución. Los próximos estudios deberán evaluar las secuelas a largo plazo de las terapias que incluyen inhibidores de la proteasa, para determinar si éste efecto se ve con el ritonavir solamente, o con otros fármacos de la misma familia.

SIIC: ¿Podría describir el protocolo de ensayo mencionado? ¿Qué características presentaban los participantes?

S.N.: El ACTG Protocol 338 fue el primer estudio grande que evaluó a niños infectados por el HIV que estaban recibiendo una terapia antirretroviral estable, pero que tenían niveles de viremia detectables; y que posteriormente fueron asignados a cambiar la terapia. Entonces, los niños incluidos en el trabajo que estaban recibiendo una terapia con inhibidores nucleosídicos solamente, cambiaron por una terapia con un nucleósido y un inhibidor de la proteasa. El informe inicial describiendo a esta cohorte, así como los resultados obtenidos, fue publicado en la revista Journal of the American Medical Association en 2001.

Lo significativo de este grupo de niños es que, aunque se observaron diferencias en los niños que alcanzaron niveles indetectables de carga viral entre los grupos tratados con d4T y ritonavir o AZT, 3TC y ritonavir, no se observaron diferencias en el número o el porcentaje de niños que alcanzaron niveles de menos de 10 000 copias del virus. Ambos grupos presentaron reacciones de toxicidad relacionadas con la medicación, sin embargo fueron las esperadas e inevitables. Los grupos estaban bien emparejados en lo que respecta a la edad, las características demográficas el recuento de linfocitos CD4+ y la carga viral.

SIIC: Usted informó que los niños tratados con ritonavir tenían alteraciones del crecimiento.¿Qué otros fármacos estaba recibiendo? ¿Podrían éstos haber influido en el resultado?

S.N.: Todos los niños en este trabajo estaban recibiendo una terapia con al menos un nucleósido, y un inhibidor de la proteasa. Así, la mitad estaba tratado con AZT, 3TC y ritonavir, mientras que la otra mitad recibía d4T y ritonavir.

No tenemos datos que indiquen que existe una relación entre las terapias con nucleósidos y las alteraciones del crecimiento. De hecho, entre los trabajos iniciales que evaluaban el tratamiento de los niños infectados por el HIV con nucleósidos, se ha demostrado una recuperación del crecimiento entre aquellos con retrasos más significativos en el desarrollo del peso y la altura con estos fármacos solamente.

Nuestro equipo concluyó que la terapia con inhibidores de la proteasa que recibían estos niños de alguna manera puede haber alterado su crecimiento. El mecanismo que subyace esta asociación aún es desconocido. Otros estudios en los cuales se utilizaron otros regímenes de terapia antirretroviral altamente activa (con otros inhibidores de la proteasa) no han mostrado este retraso en el crecimiento. Sin embargo, estos trabajos a menudo no tuvieron el poder suficiente como para comparar diferentes inhibidores de la proteasa, ni tampoco fueron estudios de cohortes grandes seguidas durante más de 96 semanas.

Debemos notar que los niños con mayores retrasos del crecimiento en peso tuvieron una cierta recuperación de peso y altura inicialmente, cuando se redujo su carga viral. Sin embargo, en el seguimiento a largo plazo, no hubo una recuperación de los valores normales.

SIIC: ¿Existen evidencias previas de cambios metabólicos o nutricionales en adultos tratados con ritonavir, que pudiesen explicar estos resultados?

S.N.: En mi conocimiento, no hay evidencias actuales que indiquen una relación entre el ritonavir y el retraso del crecimiento en adultos. Existen muchas evidencias en este momento que vinculan a todos los inhibidores de la proteasa con cambios tanto metabólicos como nutricionales. Sin embargo, no es seguro cuáles son estos desarreglos metabólicos, o cuál es la mejor manera de tratarlos.

De hecho, el síndrome completo de lipodistrofia asociada con la terapia con inhibidores de la proteasa está actualmente bajo investigación intensiva. Aparentemente hay cambios en el metabolismo del colesterol y los triglicéridos, en el de la glucosa, y en el metabolismo óseo. En este trabajo (el ACTG 338) no se observaron diferencias en cuanto a la toxicidad entre los niños que presentaban cargas virales menores a las 10 000 copias y los que presentaban cargas indetectables, en cuanto a la intolerancia gastrointestinal a la medicación. Por ende, la suposición de que los niños con cargas virales indetectables debido al ritonavir tenían más vómitos y por tanto una mayor deficiencia del crecimiento es infundada.

SIIC: ¿Considera que esta droga debería evitarse en el tratamiento de los niños con HIV?

S.N.: Creo que el ritonavir debería seguir formando parte de las terapias antirretrovirales altamente activas para los niños infectados por el HIV. Esta droga funciona extremadamente bien en lo que respecta a la reducción de la carga viral. Las combinaciones recientemente lanzadas al mercado (como la de lopinavir con ritonavir), con una dosis menor de este fármaco, podrían de hecho ser mejores para los pacientes con HIV, en comparación con el ritonavir solo. Creo que es muy pronto para decir qué significan estos datos, y cómo van a poder utilizarse en el tratamiento de los niños infectados.

Sería importante considerar el uso de ritonavir cuando los niños llegan a la evaluación con alta carga viral, con la advertencia de que el equipo de atención médica controle el crecimiento, y que si parece haber lipodistrofia, alteraciones del metabolismo de la glucosa o retrasos en la normalización del crecimiento, se considere el uso otros inhibidores de la proteasa.

SIIC: ¿Qué apoyo nutricional u hormonal debería evaluarse en este tratamiento?

S.N.: Nuestro grupo actualmente está investigando este tema. Existen muchos datos interesantes en la bibliografía acerca del uso de la hormona del crecimiento o de esteroides anabólicos en los adultos, sin embargo aún es prematuro considerar el uso de una terapia con hormona del crecimiento en estos niños.

En cuanto al apoyo nutricional, creemos que se debería recomendar que si el niño que no está manteniendo una ingesta adecuada de calorías, reciba un suplemento alimentario rico en energía.

Sin embargo, el uso de estos suplementos alimentarios como rutina no está recomendado por el momento.

La terapia con ritonavir en los niños infectados por el HIV, si bien es eficaz, podría asociarse con alteraciones en el crecimiento. La doctora Nachman destaca la necesidad de controlar estrechamente a los pacientes pediátricos que reciben este medicamento.

El trabajo incluyó a 65 varones y 73 niñas, que fueron evaluados entre 1992 y 1995, a la edad de cinco años. En ese momento, se obtuvieron los datos de la altura, el peso, la composición corporal, la obesidad en los padres, y las concentraciones plasmáticas de insulina, glucosa y leptina.

Además, se estimó el nivel de actividad física y el gasto energético. Estas mismas determinaciones se repitieron luego de cinco años.

Los resultados del trabajo, explicó la doctora Salbe, mostraron que, si bien el índice de masa corporal de los padres y los factores metabólicos se asocian con la obesidad y la adiposidad a los 10 años de edad, el principal factor predictor de las mismas es el peso a los cinco años. Por otra parte, la obesidad a los cinco años no se relaciona estadísticamente con el nivel de actividad física, peso sí lo hace a los diez años; este hecho sugiere que el sedentarismo es consecuencia de la obesidad, y que no la precede, en este grupo etario.

La doctora Salbe comentó estas observaciones en un diálogo con SIIC, en el cual destacó la importancia de la prevención del sobrepeso y la obesidad en los niños.

SIIC: Doctora Salbe, ¿podría explicarnos la aproximación utilizada en esta investigación, para el estudio de la obesidad infantil?

Dra. Arline Salbe: Los indios Pima de Arizona son una población con una muy alta prevalencia de obesidad, y con la mayor prevalencia de diabetes informada en el mundo. Previamente, hemos identificado varias características metabólicas como factores de riesgo para la obesidad en los indios Pima adultos. Entre estos factores se cuentan una relativamente baja tasa metabólica en reposo, un elevado cociente respiratorio (que indica un bajo nivel de oxidación de las grasas), una reducida actividad física, y una baja sensibilidad a la insulina. Este estudio en niños fue diseñado para determinar si algunas de estas mismas características son factores de riesgo para la obesidad en este grupo.

Decidimos estudiar a niños pertenecientes a esta población a los 5 años, ya que un trabajo anterior realizado con indios Pima de 7 a 10 años mostró que, para esa edad, los niños de este origen son ya más pesados y más gordos que los niños caucásicos de similar edad. Aunque habíamos esperado que no hubiesen diferencias en cuanto a peso y adiposidad en los niños Pima de 5 años en comparación con sus pares caucásicos, demostramos que esto no es así, y que de hecho a esta edad ya tienen sobrepeso.

Sin embargo, realizamos una serie de evaluaciones en estos niños de 5 años, y luego realizamos las mismas pruebas en los mismos individuos, a los 10 años. De esta manera, pudimos determinar si alguna de las características que determinamos a los 5 años predecía el desarrollo de obesidad posteriormente.

Utilizamos los valores estándar del US National Center for Health Statistics, para definir el sobrepeso. El índice de masa corporal ajustado por la edad y el sexo, mayor o igual al del percentilo 85 pero menor al del percentilo 95, se considera indicador de riesgo de sobrepeso, mientras que un índice superior al del percentilo 95 es considerado marcador de sobrepeso.

SIIC: ¿Podría detallar los principales hallazgos de este trabajo sobre los factores de riesgo metabólicos para la obesidad infantil?

A.S.: Nosotros demostramos que el peso a la edad de 5 años predice el peso a los 10 años; de hecho, el 72%de la variación en el peso a los 10 años fue atribuido al peso a los 5 años. El mismo hecho se verificó para la adiposidad: el 45% de la masa grasa corporal a los 10 años se atribuyó al porcentaje de masa grasa a los 5 años.

Esto no deja demasiado espacio para que otros factores tengan una gran influencia en la variación.

Aún así, observamos que la adiposidad materna (evaluada mediante el índice de masa corporal) era un factor significativo en la determinación de la variación tanto del peso como de la adiposidad a los 10 años; cuanto mayor peso tenía la madre, más pesado era su hijo, y con más adiposidad.

Además, las concentraciones plasmáticas de insulina en ayunas medidas a los 5 años se asociaron negativamente, mientras que las concentraciones de leptina se asociaron en forma directa, con el peso y la adiposidad a los 10 años. Estos resultados indican que en los niños Pima, la sensibilidad a la insulina predice la obesidad, igual que en los adultos. A pesar de que el índice de masa corporal de la madre, la insulina y la leptina contribuyeron en una pequeña medida a la variación en peso y adiposidad a los 10 años, fueron cofactores de importancia significativa.

SIIC: Una de sus conclusiones fue que las medidas para prevenir la obesidad infantil deben iniciarse a edad muy temprana. ¿Podría comentar esta idea?

A.S.: Nosotros observamos que a los 5 años, el índice de masa corporal promedio de estos niños Pima correspondía al del percentilo 95 de la población de los Estados Unidos de la misma edad y el mismo sexo. A los 10 años, el índice de masa corporal promedio equivalía al del percentilo 97.

Por otra parte, en una publicación reciente, el doctor Lindsey y sus colaboradores mostraron que los niños Pima tiene un incremento marcado en el peso, en relación con la población de referencia, en etapas tan tempranas como los seis meses de vida, que se hace muy significativo entre los 2 y los 11 años.

Los esfuerzos para promover la reducción del peso dirigidos a los niños probablemente no tengan mucho más éxito que los dirigidos a los adultos, los cuales han tenido tasas de éxito notoriamente bajas; por lo tanto, tiene mucho más sentido prevenir la obesidad que tratarla. Es mejor que las medidas para prevenir la obesidad, como la alimentación saludable y los hábitos de ejercicio, se inicien a edades tempranas. Muchos investigadores han demostrado que estos hábitos en etapas tempranas pueden mantenerse durante toda la vida, y son más fáciles de mantener que de iniciar.

Un niño que aprende a amar la participación en los deportes cuando es pequeño tiene más probabilidades de disfrutar las actividades atléticas en etapas posteriores de la vida.

SIIC: ¿Cuál es la influencia de los padres en el desarrollo de la obesidad pediátrica, de acuerdo con los resultados de esta investigación?

A.S.: Observamos que existe una correlación positiva significativa entre el índice de masa corporal paterno y materno, y el peso y la adiposidad en los niños. Esto, por supuesto, significa que cuanto mayores son el peso y la adiposidad de los padres, mayores son estas variables en los niños.

También observamos que el índice de masa corporal de la madre medido cuando el niño tenía 5 años predecía el aumento de peso y de adiposidad de éste a los 10 años.

Si esta influencia es genética o ambiental, no es posible saberlo a partir de este estudio. Sabemos que existe probablemente un componente genético en la obesidad, y que los niños de esta población tienen un riesgo mayor de desarrollar obesidad en la edad adulta como resultado del mismo. Sin embargo, no tenemos evaluaciones de la ingesta de alimentos, que nos permitirían determinar cuánto de la influencia familiar proviene de los hábitos de alimentación similares.

SIIC: En la segunda parte de este estudio, ustedes evaluaron los efectos del gasto de energía en el desarrollo de la obesidad en esta cohorte de niños. ¿Podría comentar los resultados?

A.S.: Nosotros evaluamos el gasto energético a partir de la tasa de metabolismo en reposo (medida por calorimetría indirecta), el gasto energético total (TEE, por su sigla en inglés; medido con el método del agua con doble marca), el gasto energético de las actividades (AEE), y el nivel de actividad física.

Nuestra hipótesis era que el TEE bajo, y en especial el AEE bajo, medidos a los 5 años, podrían predecir el desarrollo de la obesidad a los 10 años. Esto no fue así en el grupo completo de niños.

De hecho, encontramos una correlación positiva entre el TEE a los 5 años y el peso a los 10 años.

Sin embargo, observamos que aquellos niños que ganaron más peso, y que pasaron de pertenecer a percentilos por debajo del 85 para el peso a los cinco años, a percentilos superiores al 95 a los 10, eran niños que no aumentaron su AEE y nivel de actividad física junto con la ganancia de peso.

SIIC: ¿Cuáles serían sus recomendaciones para aumentar el gasto de energía en los niños obesos o con sobrepeso?

A.S.: Una manera excelente de incrementar el gasto de energía en los niños con sobrepeso es la actividad habitual, no competitiva y progresiva, que combine ejercicios aeróbicos y de tonicidad muscular. A menudo los niños obesos no sienten que puedan competir en actividades deportivas.

Sin embargo, otras actividades, como la caminata, la natación, la equitación y el ejercicio con pesas, son actividades individuales, que no tiene necesariamente un componente de competición.

Una vez que el niño a alcanzado un mejor estado físico, los deportes de competición pueden aumentar su autoestima y su disfrute del ejercicio.

Las personas pueden ser extremadamente sedentarias e inactivas, especialmente cuando miran televisión o se entretienen con juegos de video. Limitar el tiempo en que se mira televisión, y sustituir esta actividad por pasatiempos como dibujar, ayudar con las tareas del hogar o cuidar el jardín, pueden tener un efecto significativo en el nivel de inactividad, y por lo tanto en el gasto de energía.

SIIC: ¿Cuál es su opinión sobre los programas escolares dirigidos a prevenir el desarrollo de la obesidad pediátrica?

A.S.: Las escuelas pueden hacer muchas cosas diferentes para prevenir la obesidad, especialmente en el área de la promoción de una alimentación saludable y en el fomento de la actividad física. Los programas de desayunos y almuerzos en las escuelas deben brindar menúes pobres en grasas, llenos de sabor y de variedad, de bajo costo y saludables. Esto puede parecer mucho pedir para estos programas, pero por cierto no es mucho más de lo que son capaces de lograr.

Además, las escuelas deberían brindar al menos una hora de actividad física organizada por día, y se debería fomentar en los niños la participación en muchos tipos de actividades diferentes. Los programas de actividades extraescolares, que ofrecen la participación en deportes competitivos de equipos, deben promoverse.

Por último, y comenzando desde los primeros grados, las escuelas deberían brindar información sobre una alimentación saludable, un peso saludable, y sobre la necesidad de la actividad física, en las clases de educación para la salud.

Deberíamos poder hacer un trabajo tan bueno educando a nuestros niños sobre los estilos de vida saludables, como el que hacen las industrias de comidas rápidas para promover sus productos. En los Estados Unidos, el consumo de comidas rápidas es extremadamente popular, y para combatir los resultados negativos de la ingesta excesiva de alimentos necesitaremos creatividad y diligencia, por parte de nuestros sistemas educativos.