Desde el siglo XIX, incontables estudios han documentado que la salud y la posición socioeconómica, clásicamente medida a través de la educación, el ingreso económico o la ocupación están relacionados. Debates más recientes se orientaron hacia las características de la población independientemente de las características del individuo. La teoría más discutida es la "hipótesis de la desigualdad del ingreso", que plantea que las diferencias en los sueldos entre miembros de la sociedad afectan su salud y que comunidades o sociedades más igualitarias poseen mejores resultados en la salud que las menos equitativas (1-4). Quienes sostienen la hipótesis de la inequidad de los ingresos reclaman que la magnitud de esta disparidad es más importante que el nivel absoluto individual de los sueldos, por lo que alguien que vive en un país con una distribución monetaria más homogénea sería más saludable que una persona de las mismas características con idénticos ingresos que viviera en un país donde el ingreso (o la riqueza) está distribuido con mayor desigualdad. Si la hipótesis de la inequidad de los ingresos (HII) fuera correcta, disminuir la inequidad resultaría de interés para todos, incluyendo aquellos con ingresos más altos. Lejos de tratarse de un movimiento académico periférico, la HII ha tenido tremenda importancia en las políticas de Europa, especialmente en el Reino Unido, ha sido desarrollada extensamente por los medios allí y en los Estados Unidos y ha generado el gasto de millones de dólares en fondos de investigación durante la década pasada. El fundamento inicial para la HII provino de estudios a nivel general de mortalidad global o específica, a pesar de que otros trabajos a nivel individual parecían confirmar inicialmente la correlación positiva entre inequidad y la autovaloración de la salud o la mortalidad en ese grupo poblacional (5-7). En ellos, el estado de salud se medía habitualmente por la pregunta "en general, ¿diría usted que su salud es: excelente, muy buena, buena, débil o mala?", pero no a partir de condiciones específicas. Mientras continuaba la discusión teórica acerca de las vías potenciales de la desigualdad, diversos investigadores y nosotros analizamos la verdadera importancia de la teoría HII. Nuestro razonamiento era que si la disparidad de los ingresos económicos afecta la salud, ello debería verse reflejado en la prevalencia de las condiciones crónicas, especialmente cuadros (hipertensión, diabetes, enfermedad cardíaca) responsables mayores de la mortalidad y condiciones que afectan la calidad de vida (causantes de dolor crónico, trastornos de ansiedad y depresivos, diabetes). Sorprendentemente, análisis semejantes no existían antes de nuestro estudio (8). Como describimos con más detalle en este artículo, reconsideramos la hipótesis de la inequidad de los ingresos utilizando instrumentos de medición que reflejan la presencia o ausencia de 17 entidades físicas crónicas y trastornos mentales específicos, a partir de los datos del ensayo 1997/1998 a lo largo de 60 áreas económicas o metropolitanas en los Estados Unidos. Comparamos cómo la relación entre la disparidad de los ingresos y las condiciones físicas y mentales evaluadas contrastan con la relación entre el nivel de ingreso familiar y la salud. En la siguiente sección, resumimos los métodos y los hallazgos principales. En los dos años transcurridos desde la publicación de nuestros análisis, muchas cosas han cambiado en esta controversia. El entusiasmo prácticamente injustificado por la hipótesis de la inequidad de los ingresos ha dejado paso a una vista más detallada mientras que otros investigadores reconsideraron la teoría con datos más abundantes y representativos.

Desigualdad en los ingresos y enfermedades crónicas
Nuestros análisis se basaron en un ensayo propio del año 1998, Healthcare for Communities, que fue dividido en grupos dentro de 60 áreas metropolitanas seleccionadas de los Estados Unidos (9). Para que fuese comparable con estudios anteriores, evaluamos el estado de la salud general informado por los propios individuos participantes y creamos un indicador para una respuesta pobre u óptima (media poblacional ponderada: 16.3%). Nuestra nueva contribución fue estudiar problemas de salud físicos y mentales específicos. Para la salud mental, consideramos depresión mayor, trastorno distímico, de angustia y ansiedad generalizada, que fueron abordados al principio por la Composite International Diagnostic Interview (CIDI) en su forma resumida, más la limitación funcional para el trastorno de angustia. La salud física fue analizada conforme a cuestiones orientadas a la presencia o ausencia de 17 aspectos crónicos de la salud. Aquí solamente mostramos resultados globales de los aspectos estudiados y para las condiciones individuales más comunes o aquellas con posibles mecanismos psicosociales: un indicador para al menos uno de tres aspectos de dolor (migraña o cefaleas crónicas severas, dolor de espalda, otros dolores crónicos inespecíficos) (porcentaje ponderado 26.9%); artritis (22.7%); hipertensión (16.6%); problemas ginecológicos (8.9% de las mujeres); diabetes (6.1%); angina, insuficiencia cardíaca, o enfermedad cardíaca coronaria (4.3%); y dificultad respiratoria (3.9%). Los datos provenientes de la observación a menudo pueden ajustarse a diversos modelos analíticos plausibles, que no necesariamente arrojan los mismos resultados. Es además importante controlar qué tan sólidos son los resultados. Para asegurarnos de que nuestros hallazgos no estaban sesgados o distorsionados por falta de representatividad, utilizamos cinco diferentes mediciones de inequidad y modelos de ajuste y no ajuste para otras características individuales, y todos dieron los mismos resultados cualitativos. En las figuras que se presentan más adelante, la inequidad de los ingresos económicos es medida por el nivel del coeficiente Gini, que oscila entre 0.38 y 0.54 a lo largo de las 60 comunidades/áreas metropolitanas. El ingreso económico individual está descripto como ingreso familiar, que incluye lo percibido por el trabajo, por transferencias y otras fuentes. Clasificamos los individuos por quintilos según ingresos sobre la base de la distribución nacional de los ingresos. Otras variables sociodemográficas para el ajuste de los factores de confusión en los análisis estadísticos fueron: edad, sexo, raza/etnia y número de integrantes de la familia. La figura 1 confirma el gradiente social amplio en la salud por ingresos (los números reales en formato de tabla se consignan en nuestra publicación original) (8).

Figura 1. Prevalencia ajustada de las condiciones crónicas por nivel familiar de ingresos económicos.

Figura 2. Prevalencia ajustada de condiciones crónicas por nivel de desigualdad en el ingreso económico.

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Introducción
El valproato (VPA) es una droga antiepiléptica bien establecida. Durante los últimos años se investigaron nuevos objetivos terapéuticos para uso clínico y nuevas aplicaciones potenciales. El VPA ha sido investigado desde hace cuatro décadas, pero nuestro conocimiento sobre esta droga está en aumento. En un reciente artículo, sus aspectos farmacológicos básicos, su uso clínico, toxicidad y sus posibles consecuencias futuras son analizadas en detalle.¹ La presente actualización examinó los últimos estudios publicados, enfocándose en los mecanismos de acción, especialmente sobre las vías regulatorias y las señales intracelulares involucradas en el trastorno bipolar. También se consideraron los mecanismos responsables de los efectos tóxicos del VPA y se describieron brevemente los nuevos objetivos clínicos posibles.

Farmacología
Mecanismos de acción del VPA
Numerosos estudios analizaron los efectos de los aminoácidos sobre el cerebro. Recientemente, se estudió in vivo la liberación dinámica de aminoácidos, glutamato, aspartato, GABA, glicina y taurina en el hipocampo de ratas estimuladas por pentilentetrazol.² Se demostró que en la epilepsia está involucrado un desequilibrio entre los neurotransmisores excitatorios e inhibitorios y que la modulación del VPA sobre los neurotransmisores principales cumple uno de los papeles importantes para la eficacia antiepiléptica.² Estos hallazgos están en concordancia con los ensayos iniciales.^3,4
También se evidenció, por medio de la técnica de clampeo en parches de células enteras, que el VPA modifica la excitación y la inhibición espontánea de las sinapsis corticales in vitro mediante la reducción en la frecuencia, pero no en la amplitud de las corrientes postsinápticas excitatorias e inhibitorias espontáneas.⁵ Se realizaron diversos estudios electrofisiológicos con VPA, pero la variabilidad metodológica fue un problema y la inhibición de los canales de entrada de sodio dependientes de voltaje ya no es vista como un mecanismo clínicamente relevante.⁶
Martin y Pozo⁷ estudiaron en un modelo in vivo el status epilepticus en ratas inducido por la aplicación intrahipocampal de 4- aminopiridina. El VPA en dosis de 400 a 600 mg/kg rápidamente abolió las convulsiones por al menos 4 horas, mientras que en dosis de 100 a 300 mg/kg evitó la aparición del status epilepticus cuando se administró precozmente. No se observó ningún efecto con fenitoína o carbamazepina.⁷ El ensayo volvió a demostrar que el VPA es una droga útil para el tratamiento del status epilepticus en modelos animales. Una posible explicación para este hallazgo es la inhibición del metabolismo cerebral y la producción de ATP.⁸
Recientemente se publicaron diversos estudios que examinaron los mecanismos de acción del VPA involucrados en el trastorno bipolar. El tratamiento crónico con VPA y litio disminuyó las concentraciones cerebrales de aminoácidos, aspartato, glutamato y taurina en ratas. Las concentraciones de GABA y alanina sólo se redujeron con la terapia con VPA, medidas por espectroscopia ¹H NMR.⁹ Estos hallazgos sugieren que las dos drogas comparten efectos comunes que pueden estar relacionados con su mecanismo de acción en el trastorno bipolar.⁹ Por el contrario, durante el tratamiento agudo con VPA, los niveles de GABA aumentaron de acuerdo con la medición con espectroscopia ¹³C NMR.⁸ Se buscó un mecanismo de acción común para los estabilizadores del estado de ánimo y se evidenció que el VPA, al igual que el litio, inhibe las señales mediadas por inositol por medio de la depleción de inositol.¹⁰ Sin embargo, todavía no se ha aclarado cómo los cambios en las señales de inositol subyacen al origen del trastorno bipolar. Además, el litio en forma directa y el VPA indirectamente, inhiben la 3- glucógeno sintetasa, la cual es una proteinquinasa multifuncional cuyos sustratos están involucrados en la función y organización neuronales y, por ende, constituyen objetivos terapéuticos plausibles.¹⁰ El VPA produce disminución del inositol e inositol 1 fosfato intracelulares, lo que incrementa la expresión de la enzima paso limitante en la síntesis de fosfolípidos.¹¹ Se estudiaron in vitro los efectos convergentes del VPA y del litio sobre la expresión de proteínas asociadas con vesículas grandes de centro denso, lo que sugiere que la alteración en la dinámica de estas vesículas puede cumplir una función en la vía bioquímica que lleva al alivio de los síntomas en el trastorno bipolar.¹²
Otro mecanismo propuesto en la fisiopatología del trastorno bipolar es la modulación de la expresión de genes inducibles tempranos para c-fos y c-jun, que de este modo promueven la expresión de diversas proteínas regulatorias intracelulares.¹³ El VPA, la carbamazepina y el litio comparten la mayoría de los efectos a nivel de la proteinquinasa C y sus isoformas, las cuales disminuyen.¹³ Además, el VPA inhibe en forma dependiente de la dosis la síntesis de interleuquina 6 inducida por la sustancia P mediante la inhibición de la proteinquinasa C.¹³ La interleuquina 6 es una citoquina que está elevada durante el estado depresivo agudo, y el VPA provoca una regulación negativa de la expresión del receptor de la sustancia P, sustancia que se cree está involucrada en la etiología de los trastornos afectivos.¹⁴ De los estudios mencionados, parecen interesantes especialmente los efectos del VPA sobre la síntesis de inositol y sobre el nivel de proteinquinasa C. La comprensión precisa de los mecanismos de acción del VPA sobre las proteínas de señales intracelulares probablemente se logre mediante el uso de las modernas herramientas de la neurociencia clínica y básica (imágenes cerebrales funcionales, proteómicas y genómicas).¹⁵

Farmacología clínica
Ensayos clínicos y monitoreo terapéutico de drogas
Recientemente se llevaron a cabo diversos estudios clínicos comparativos con VPA en el tratamiento de la epilepsia, el trastorno bipolar y el dolor neuropático. En un ensayo el VPA demostró ser la droga más efectiva de elección en el tratamiento de la epilepsia idiopática generalizada en comparación con lamotrigina y topiramato en casi 1 000 pacientes.¹⁶ Se recomienda la utilización de terapia combinada sólo si la monoterapia con VPA no fue efectiva y esto debe preferirse antes que una monoterapia alternativa.¹⁶
Ultimamente se compararon los datos de 27 pacientes con diagnóstico de trastornos psicoafectivos o del estado de ánimo tratados con VPA o con oxcarbamazepina y se demostró la eficacia similar de ambas drogas.¹⁷ No obstante, la oxcarbamazepina parece ser más efectiva que el VPA sobre los síntomas negativos, tales como el aislamiento social.¹⁷ Es necesaria la realización de más investigaciones para valorar los posibles efectos del VPA sobre los síntomas negativos en la esquizofrenia.
La dosis de carga oral de VPA (divalproex) produjo un efecto antimaníaco más rápido en comparación con la titulación estándar de divalproex, litio o placebo.¹⁸ El VPA fue mejor tolerado que la olanzapina, el litio o la titulación estándar de divalproex, de acuerdo con las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio evaluados en un análisis conjunto de 348 individuos con trastorno bipolar tipo I.¹⁸ Podría ser útil la realización de más estudios clínicos para investigar el efecto agudo del VPA en la manía y su eficacia.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego de 3 meses de duración, con 43 pacientes, el VPA fue efectivo en la neuropatía dolorosa diabética en comparación con placebo.¹⁹ Estos estudios demostraron clínicamente el amplio espectro de actividad de VPA, lo que refleja los diversos mecanismos de acción que probablemente están involucrados en su efecto, como se comentó anteriormente.
Con respecto al monitoreo terapéutico de la droga, los análisis de cromatografía líquida y gaseosa junto con los inmunoensayos constituyen los principales métodos para la determinación de las concentraciones séricas de VPA.¹ Como posible método de monitoreo no invasivo para uso futuro se sugirió una técnica alternativa que comprende la iontoforesis inversa transdérmica, con resultados teóricos promisorios.²⁰ Sin embargo, aún resta evaluar la aplicabilidad en la práctica clínica.

Toxicidad
Mecanismos involucrados en los efectos adversos, reacciones idiosincráticas y teratogenicidad
La ganancia de peso es un efecto adverso común relacionado con la dosis observado luego del tratamiento con VPA. Un posible mecanismo en la producción de este efecto es la modulación del VPA sobre la secreción de insulina por los islotes (probablemente debido a su estructura como derivado ácido graso) mediante la estimulación directa de la competición con los ácidos grasos libres por los sitios de unión a la albúmina.²¹ Durante la terapia crónica, el VPA puede aumentar el apetito y el almacenamiento de energía y explicar la ganancia de peso.²¹ Se describió en la bibliografía que el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) tiene lugar con más frecuencia en las mujeres con epilepsia y trastorno bipolar que en la población normal y se cuestiona si hay una relación con el uso de VPA. Es probable que tanto los trastornos bipolares, la epilepsia y el tratamiento farmacológico cumplan diferentes papeles en la aparición de disturbios endocrinos o metabólicos. Se publicaron nuevos estudios y los datos preclínicos en monos no epilépticos demostraron que no hay signos de una tendencia creciente de aparición de PCOS luego del tratamiento con VPA.²² También se evidenció que la rata no es un modelo adecuado para el PCOS.²³ La hipótesis de producción de PCOS merece ser investigada en ensayos prospectivos con gran número de pacientes.²⁴ Mientras tanto, las mujeres con epilepsia deben ser cuidadosamente controladas en lo que respecta a función menstrual, aumento de peso e hiperandrogenismo.^24,25,26
La hepatotoxicidad es una reacción idiosincrática que ocurre raramente durante la terapia con VPA. El mecanismo propuesto para explicar este efecto, que no se ha dilucidado hasta ahora, es la inducción de la apoptosis en líneas celulares de hepatoma en ratas, con concentraciones de VPA por arriba de 300 μM.²⁷ Esto se basa en el hallazgo de que la exposición al VPA produce regulación negativa de diversos mecanismos de transcripción en el hígado de la rata, cuyos productos están involucrados en la homeostasis celular de energía, que provocan fluctuaciones en el ATP celular y posiblemente muerte celular.²⁷ Estos datos concuerdan con los resultados informados por Johannessen y col.⁸ sobre la inhibición aguda del VPA sobre el α-cetoglutarato y, en consecuencia, la producción de ATP.
La teratogenicidad puede ser un riesgo durante el tratamiento con VPA. Se estudió la influencia, en los períodos de desarrollo, de la exposición al VPA sobre la plasticidad sináptica en el hipocampo, la exposición prenatal y desde el primer día de embarazo hasta el destete. Los resultados demostraron que el VPA empeora la plasticidad sináptica como la potenciación a largo plazo, la depresión a largo plazo y la facilitación pulsátil pareada y, por ende, debería evitarse su uso en estas circunstancias.²⁸ La exposición durante la lactancia deteriora sólo la potenciación a largo plazo.²⁸

Aplicaciones futuras para el uso clínico de VPA
Sobre la base de las nuevas estrategias para los objetivos terapéuticos del VPA surgen nuevas aplicaciones clínicas potenciales. Un aspecto interesante es el efecto antiproliferativo del VPA, que fue notado inesperadamente durante los estudios sobre el mecanismo de acción, hace dos décadas, y que ahora puede cumplir un papel quimioprotector o como adjuvante de mantenimiento en oncología.²⁹ Además, existe un probable uso potencial del VPA como herramienta farmacológica en el tratamiento de la discinesia tardía, desde que se constató que la hipofunción gabaérgica en los ganglios basales constituye un importante mecanismo fisiopatológico subyacente.³⁰ Un hallazgo que avala esta hipótesis es que el VPA inhibe los movimientos orofaciales inducidos por la reserpina en ratas, un modelo animal para la discinesia tardía.³⁰
Recientemente, también se estudio la prevención de la epilepsia después de traumatismo de cráneo mediante un modelo in vitro de epileptogénesis postraumática. Se sugirió que existe un período de tiempo limitado para que el VPA intervenga en el proceso epileptógeno y que se requiere una intervención lo más temprana posible. Se propuso un estudio piloto para explorar los hallazgos clínicamente.³¹ Esto podría abrir una posibilidad para limitar la lesión cerebral provocada por la cascada de reacciones excitotóxicas neuronales.
La neuroprotección es otro campo de interés actual, últimamente se investigaron las actividades neuroprotectoras del VPA en un modelo murino animal de encefalitis por virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) ya que se sabe que el VPA afecta diversas vías intracelulares en un proceso patológico distinto denominado como demencia asociada a HIV-1. Esta demencia se produce como resultado de una infección en el sistema nervioso central que lleva a eventos neuroinflamatorios que provocan la disfunción neuronal y deterioro cognitivo y conductual.³² El VPA protege las neuronas contra la neurotoxicidad de los macrófagos derivados de los monocitos infectados por HIV-1 en un modelo de ratones inmunodeficientes y, de este modo, se propuso al VPA como terapia adyuvante.³²

Conclusión
El presente artículo remarcó el significado del VPA como droga activa de amplio espectro del sistema nervioso central y analizó el impacto y consecuencias de las últimas experiencias. El VPA actúa por medio de distintos mecanismos que pueden ser de importancia en los procesos fisiopatológicos de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Las investigaciones recientes proveyeron nuevos conocimientos sobre los diversos objetivos de acción del VPA y actualmente se están explorando sus efectos sobre diferentes vías regulatorias y de señales intracelulares. Se encuentran en curso estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad del VPA en la epilepsia, así como en el trastorno bipolar, el dolor neuropático y las posibles aplicaciones futuras en la neuroprotección. Si bien el VPA es una droga antigua, constantemente surgen nuevos interrogantes y explicaciones a fin de dilucidar su complejo modo de acción.
Los autores no manifiestan conflictos.

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