Expertos Invitados

Tratamiento de la Hepatitis C Crónica en Pacientes con Riesgo de Padecer Enfermedades Psiquiátricas

Se estima que en el mundo 170 millones de personas están infectadas por el virus de la hepatitis C (HVC). La prevalencia en la población general en EE.UU. y Europa occidental se encuentra entre 1% y 2.4%.^1,2 La infección crónica por HVC (cHC) es la primera causa de enfermedad crónica del hígado, incluyendo cirrosis y cáncer, y es la indicación más común de trasplante hepático.
Hasta ahora, el abuso de drogas actual o pasado, así como los trastornos psiquiátricos son considerados factores de riesgo para desarrollar efectos secundarios psiquiátricos inducidos por el peginterferón alfa (IFN-alfa), como depresión, suicidio o recaídas en el consumo de drogas.^3-6 Los informes sobre intentos de suicidio durante el tratamiento con IFN-alfa y el riesgo de reinfección especialmente llevaron a la opinión de que en caso de trastornos psiquiátricos preexistentes, actual abuso de opiáceos y terapia de sustitución con metadona, el tratamiento con IFN-alfa está contraindicado.^7,8 Como consecuencia, casi el 50% de estos pacientes permanecen sin tratamiento, especialmente en caso de trastornos psiquiátricos concomitantes, a pesar de que cumplan con los criterios médicos para realizar el tratamiento para la hepatitis C crónica.^9-12 Por otro lado, una cantidad importante de pacientes psiquiátricos parecen ser tratados sin una identificación más profunda de su patología psiquiátrica y sin apoyo interdisciplinario específico.^9,11 Las pautas de los últimos años respaldaban la indicación restrictiva del tratamiento para pacientes que presentaban abuso de drogas, con comorbilidad psiquiátrica asociada o sin ella. Los National Institutes of Health (NHI), en 1997, y la Conferencia Europea de Consenso, en 1999, publicaron pautas en las que incluían la dependencia del alcohol o de las drogas, los trastornos psiquiátricos mayores y los antecedentes de depresión como contraindicaciones para el tratamiento con IFN-alfa.^7,8 En la práctica diaria, los pacientes drogadependientes (en tratamiento con metadona, uso activo de drogas, abuso ocasional de drogas intravenosas) son en muchos casos excluidos del tratamiento. El objetivo de este trabajo es rever resultados recientes sobre posibilidades de tratamiento de pacientes con infección crónica por HVC con factores de riesgo psiquiátricos y ofrecer algunas sugerencias de cómo manejar los efectos secundarios psiquiátricos durante el tratamiento con IFN-alfa.

Aspectos epidemiológicos
En los últimos años hubo un cambio en los factores de riesgo para infección por HVC. Mientras que la probabilidad de infecciones nuevas por productos sanguíneos disminuyó dramáticamente debido a mejores pruebas para detectar HVC, los adictos a drogas intravenosas se convirtieron en la fuente más frecuente de nuevas infecciones por HVC. Entre 31% y 98% de los adictos a drogas intravenosas (ADI) padecen infección crónica por HVC.^13-17 Mientras tanto, 60% de todos los nuevos casos de personas infectadas por HVC y 20% a 50% de los pacientes que desarrollan infección crónica son ADI. La morbilidad psiquiátrica y la internación son otros factores de riesgo para la infección por HVC. Recientemente se informó prevalencia de entre 6.8% y 8.5% de infección por HVC en pacientes con trastornos psiquiátricos.

Razones para no tratar a los pacientes en riesgo psiquiátrico
A pesar de que recientemente se demostró que los pacientes psiquiátricos tienen riesgo aumentado de sufrir infección crónica por el virus de la hepatitis C,¹⁸ la mayoría de los pacientes infectados por el HVC que sufren trastornos psiquiátricos permanecen excluidos del único tratamiento efectivo con IFN-alfa. Esto se basa en cierta evidencia que afirma que la inmunoterapia con IFN- alfa puede empeorar significativamente trastornos afectivos o esquizofrenizantes preexistentes.⁵ El efecto secundario psiquiátrico más frecuente del IFN-alfa es la inducción de episodios de depresión mayor e ideas suicidas. En estos casos, el tratamiento debe ser interrumpido o, al menos, reducido. Sin embargo, la adhesión al tratamiento con IFN-alfa de los pacientes con infección crónica por HVC es muy importante para lograr una respuesta virológica sostenida. En este aspecto, la depresión mayor como efecto adverso psiquiátrico grave puede afectar significativamente las oportunidades de estos pacientes para recuperarse completamente de su hepatitis crónica.
Frecuentemente las razones citadas para excluir a los adictos a las drogas son el alto riesgo de reinfección, la baja adhesión al tratamiento y el alto riesgo de sufrir efectos adversos psiquiátricos o intentos de suicidio. Es más, se cree que los pacientes adictos a las drogas y en tratamiento sustitutivo con metadona son más vulnerables al desarrollo de irritabilidad, depresión, problemas para dormir y a recurrir a las drogas o al alcohol durante el tratamiento con IFN-alfa.

Problemas psiquiátricos durante la infección crónica por HVC
La infección crónica por HVC en sí reduce la calidad de vida y está asociada con fatiga crónica, depresión y alteraciones cognitivas.^5,22 Sin embargo, algunos síntomas psiquiátricos pueden desarrollarse durante el tratamiento antiviral de la hepatitis C crónica con interferón alfa. Mientras que los efectos adversos sistémicos como fatiga, fiebre, escalofríos, mialgias y náuseas están presentes en la mayoría de los pacientes y normalmente desaparecen luego de 2 a 3 semanas de tratamiento, los efectos secundarios más graves pueden aparecer con el tratamiento crónico. Entre los efectos adversos neuropsiquiátricos, puede aparecer una gran variedad de síntomas, desde formas leves como depresión, irritabilidad, falta de motivación y fallas en la concentración hasta trastornos más graves como depresión con ideación suicida, psicosis maníaca o paranoide y estados de confusión (figura 1). Los pacientes pueden presentar depresión en 30% a 50% de los casos, ideas suicidas en 4% a 6%, pérdida de interés o anhedonia en 60% a 80%, problemas para dormir en 60% a 80%, irritabilidad en 50% a 70% y dificultades en la concentración y la memoria en 60% a 80%.^6,22,23 Mientras que la irritabilidad y ansiedad en general se ven tempranamente en las primeras semanas de tratamiento, junto con los problemas del sueño, la mayoría de los pacientes desarrolla depresión durante el tercer mes de tratamiento. La pérdida de interés y los problemas cognitivos, así como síntomas leves de depresión están presentes frecuentemente a lo largo del tratamiento y por lo general persisten varias semanas o meses luego de finalizada la terapia con interferones pegilados.

Estudios sobre el tratamiento de la hepatitis en pacientes en riesgo psiquiátrico
En 1995, Van Thiel y colaboradores presentaron por primera vez datos sobre tratamientos exitosos con interferón alfa en pacientes con hepatitis C y drogadependencia en un estudio abierto prospectivo no controlado.²⁴ La mayoría de los pacientes presentaban morbilidad psiquiátrica asociada, incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión o trastornos de la personalidad. Los pacientes fueron tratados con IFN- alfa monoterapia (5 MU s.c., diariamente o tres veces a la semana) en un marco interdisciplinario con la cooperación de hepatólogos y psiquiatras. De los 31 pacientes incluidos, 29 (94%) concluyeron los seis meses de tratamiento con interferón alfa. Solo dos pacientes dejaron el estudio por agravamiento de síndromes maníacos preexistentes que no fue atribuido al uso de interferón. En el 48% de los pacientes se obtuvo respuesta virológica, transformándose en HVC-ARN negativos, mientras que se obtuvieron mejoras en los niveles de ALT y en la histología hepática en 71% de los pacientes.
En un primer estudio prospectivo y controlado, Pariante y col. pudieron mostrar que pacientes con infección por HVC y trastornos afectivos o de ansiedad pudieron ser tratados con éxito con interferón-alfa. Los pacientes psiquiátricos no desarrollaron con mayor frecuencia efectos adversos graves como depresión mayor o ideas suicidas. Es más, no fueron más propensos a discontinuar el tratamiento.^25,26 Sylvestre presentó datos de 66 pacientes infectados por el HVC tratados con interferón-alfa estándar (3 MU tres veces a la semana) y ribavirina (1 000-1 200 mg/día) durante la etapa de mantenimiento de la terapia de reemplazo con metadona.³⁷ La mayoría de los pacientes padecían comorbilidades psiquiátricas pero aquellos con depresión aguda o abuso de drogas o alcohol en el momento del estudio fueron excluidos. Al comienzo del tratamiento 56% de los pacientes se encontraban recibiendo medicación psiquiátrica, en comparación con 88% al finalizar el estudio. La mayoría de los pacientes (68%) recibieron antidepresivos. El 78% de los pacientes logró finalizar con éxito el tratamiento. El 54% tuvo respuesta al final del tratamiento mientras que una respuesta virológica sostenida se alcanzó en 29%. Un 36% de los pacientes con genotipo 1 tenía PCR negativa para HVC al finalizar el tratamiento, en comparación con 70% de los que presentaban genotipo 1 negativo. Recientemente, nuevamente Van Thiel y su grupo presentaron datos sobre la respuesta a la monoterapia con interferón-alfa en 120 pacientes con antecedentes de adicción a drogas intravenosas en comparación con un grupo control con infección por el HVC.²⁸ Una vez más, la presencia de comorbilidad psiquiátrica no influyó en la respuesta al tratamiento. Los pacientes con antecedentes de abuso de drogas intravenosas hasta mostraron una pequeña pero significativa mejor respuesta al final del tratamiento. El grupo de pacientes con antecedentes de abuso de drogas intravenosas no difirió en el genotipo de distribución de la cirrosis, la carga viral o el sexo en comparación con el grupo control.
En un estudio propio, prospectivo y controlado investigamos diferentes grupos de riesgo psiquiátrico infectados por el virus de hepatitis C.⁶ Veinte pacientes con antecedentes de drogadicción, 20 pacientes en tratamiento de sustitución con metadona y 16 pacientes con trastornos psiquiátricos crónicos graves fueron comparados con 23 pacientes con infección por HVC que conformaron el grupo control, en los que se descartó la presencia de adicciones o trastornos psiquiátricos cuidadosamente. Los pacientes psiquiátricos presentaban trastornos afectivos (n = 7), esquizofrenia (n = 6) o trastornos fronterizos de la personalidad combinados con depresión (n = 3). La mayoría de los pacientes recibió medicación a largo plazo (antipsicóticos o antidepresivos, respectivamente).
En el grupo con antecedentes de adicción a las drogas el tiempo de abstinencia varió de 6 semanas a años. Todos los pacientes recibieron una combinación terapéutica de IFN-alfa-2a estándar (3 MU tres veces a la semana) y ribavirina (1 000-1 200 mg una vez al día). Se evaluó el cumplimiento terapéutico, la tasa de deserción, la respuesta sostenida y la aparición de efectos adversos. Las tasas de respuesta difirieron un poco, pero no significativamente, entre los grupos. Se encontró respuesta sostenida en 35% de los controles, 48% de los pacientes durante la sustitución con metadona, 28% de los pacientes con antecedentes de abuso de drogas y 38% de aquellos con trastornos psiquiátricos (figura 2). No se observaron diferencias significativas en lo que respecta a efectos adversos psiquiátricos graves. Sin embargo, los pacientes con antecedentes de abuso de drogas fueron más propensos a desarrollar depresión leve a moderada (figura 3).
Es más, los pacientes con antecedentes de abuso de dogas presentaron mayor tasa de deserción en comparación con los controles (figura 4). La mayoría de las recaídas en el abuso de alcohol o drogas sucedieron en los dos primeros meses de tratamiento. El tiempo de abstinencia previo no tuvo influencia en el número de deserciones debidas a recaídas. Concluimos que los pacientes psiquiátricos no presentaron un riesgo aumentado de desarrollar efectos adversos psiquiátricos asociados al tratamiento con IFN-alfa, especialmente depresión. Esto se explica por el hecho de que una significativa mayoría de los pacientes con enfermedad mental solicitaron antidepresivos durante el tratamiento con interferón-alfa (figura 5).
Mientras los controles se negaron a recibir medicación psicofarmacológica adicional, los pacientes psiquiátricos ya estaban familiarizados con los efectos beneficiosos de los antidepresivos en caso de presentar cambios en el estado de ánimo debidos al IFN-alfa. Tomados en conjunto, depresión e ideación suicida durante el tratamiento con interferón-alfa se produjeron independientemente de la preexistencia de trastornos psiquiátricos o drogadependencia. Los antidepresivos fueron efectivos en la reducción de los problemas del sueño, la irritabilidad y la depresión. En general, durante el tratamiento con IFN-alfa el manejo de las complicaciones psiquiátricas como la depresión fue factible con apoyo psiquiátrico y psicofarmacológico.


Figura 2. Tasa de respuesta sostenida al tratamiento combinado con IFN-α-2a estándar y ribavirina en pacientes con trastornos psiquiátricos (n = 16), en tratamiento sustitutivo con metadona (n = 20), en pacientes con antecedentes de abuso de drogas (n = 20), en comparación con el grupo control de pacientes sin trastornos psiquiátricos.

Opciones terapéuticas
Dado que la interrupción del tratamiento se debe en 10% a 20% de los casos a los efectos adversos neuropsiquiátricos, existe creciente interés en mejorar la comprensión de los posibles mecanismos subyacentes (Haria y Benfield, 1995).
Además, especialmente para el tratamiento a largo plazo, se necesitan nuevas opciones terapéuticas para disminuir la frecuencia y gravedad de los efectos adversos neuropsiquiátricos. Drogas del tipo de las benzodiazepinas, como la zopiclona o el zolpidem, deberían ser ofrecidas a los pacientes en caso de problemas del sueño o irritabilidad alrededor de la segunda o la tercera semanas de tratamiento. Hasta ahora, no contamos con estudios prospectivos controlados que demuestren la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento agudo de los episodios depresivos asociados con IFN-alfa. Sin embargo, se publicaron numerosos estudios de observación clínica y series de casos que mostraron mejoría significativa en los episodios de depresión asociados a IFN-alfa.^{29- 36} Mientras casi todos los tipos de antidepresivos fueron encontrados efectivos, la mayor especificidad y la mejor tolerancia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) llevaron a un mayor uso de este grupo de antidepresivos durante la depresión asociada al IFN-alfa. Además, los ISRS como el citalopram muestran sólo una mínima interacción con el sistema del citocromo P450 hepático, lo que no influye en la medicación concomitante. Entre tanto, los informes de casos se apoyan fuertemente en datos empíricos provenientes del amplio uso clínico de los ISRS en pacientes con HCV y tratamiento antiviral. Sin embargo, como es sabido gracias al tratamiento de la “depresión endógena”, los antidepresivos necesitan un período de entre 8 y 14 días antes de aliviar los síntomas depresivos. Otras opciones terapéuticas, como la naltraxona o las anfetaminas en caso de dificultades en la concentración, fatiga crónica o depresión crónica fueron descritos en informes de casos. Datos clínicos propios no publicados basados en informes de casos únicos y datos de Capuron y col. indican que un aumento del triptófano puede ser útil en mejorar la salud mental durante el tratamiento con IFN-alfa.

Progresos recientes en la prevención de los efectos adversos psiquiátricos del IFN-alfa
Recientemente informamos que los pacientes que presentan trastornos psiquiátricos y hepatitis C no difirieron en la adhesión y en la respuesta sostenida al tratamiento combinado con IFN-alfa y ribavirina si se les administraban antidepresivos en caso de cambios del estado de ánimo inducidos por IFN- alfa.⁶ Es más, Musselmann y col. presentaron evidencias de que la terapéutica antidepresiva preventiva con paroxetina, un ISRS, en pacientes que recibieron IFN-alfa estándar debido a melanoma maligno redujo significativamente la incidencia de depresión mayor.³⁹ Hasta ahora no contamos con datos sobre la eficacia del tratamiento preventivo con antidepresivos en pacientes con trastornos psiquiátricos y hepatitis C crónica. Por lo tanto, investigamos en un estudio abierto prospectivo y controlado si el tratamiento preventivo con el ISRS citalopram es capaz de prevenir la aparición de depresión mayor en pacientes con trastornos psiquiátricos infectados con el VHC. Los primeros resultados muestran que el tratamiento preventivo con citalopram (20 mg/día) redujo significativamente la frecuencia de episodios de depresión mayor en pacientes con trastornos psiquiátricos, en comparación con el grupo control, sin tratamiento antidepresivo preventivo (datos presentados en AASLD 2003). Sin embargo, los datos deben ser repetidos en estudios más grandes para responder la pregunta de si se debe ofrecer tratamiento preventivo con antidepresivos a todos los pacientes que reciben terapia antiviral con IFN-alfa y ribavirina. Es más, deberían evaluarse cuidadosamente los datos sobre seguridad y la posible influencia sobre las tasas de respuesta sostenida.

Conclusión
Los datos recientemente publicados no respaldan la idea de que los pacientes con factores de riesgo psiquiátricos como depresión, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastornos de la personalidad o adicciones deban ser excluidos del tratamiento antiviral para la infección crónica por el VHC. Sin embargo, estos pacientes deben ser tratados solamente en un marco interdisciplinario. De cualquier modo, la alta incidencia de efectos adversos psiquiátricos durante la terapia con IFN-alfa en todos los pacientes, independientemente de la existencia de factores de riesgo psiquiátricos, respalda nuestra idea de ofrecer ayuda interdisciplinaria a todas las personas tratadas con IFN-alfa. Es más, es necesario un manejo consecuente de los efectos adversos tanto somáticos como psiquiátricos para mejorar la adhesión y tolerancia al tratamiento con IFN-alfa para optimizar la respuesta terapéutica.⁴⁰ 

Epígrafes
Figura 2. Tasa de respuesta sostenida al tratamiento combinado con IFN-alfa- 2a estándar y ribavirina en pacientes con trastornos psiquiátricos (n = 16), en tratamiento sustitutivo con metadona (n = 20), en pacientes con antecedentes de abuso de drogas (n = 20), en comparación con el grupo control de pacientes sin trastornos psiquiátricos.
Figura 3. Un número significativamente mayor de pacientes con antecedentes de abuso de drogas interrumpió el tratamiento combinado con IFN-alfa-2a estándar y ribavarina antes de finalizado, en comparación con los pacientes con trastornos psiquiátricos (n = 16), pacientes en tratamiento de sustitución con metadona (n = 20) y el grupo control sin trastornos psiquiátricos.
Figura 4. Los distintos grupos no difirieron en lo que respecta a la aparición de depresión nueva durante el tratamiento con IFN-alfa-2a estándar y ribavirina.
Figura 5. Proporción de pacientes en los distintos grupos terapéuticos que recibieron antidepresivos antes y durante el tratamiento con IFN-alfa.