Introducción
La disfunción eréctil (DE) en hombres diabéticos (incapacidad persistente de lograr o
mantener una erección suficiente como para tener un desempeño sexual satisfactorio) puede ser
tratada en forma exitosa en la mayoría de los pacientes. La DE se presenta en 32% de los
diabéticos insulinodependientes y en 46% de los no insulinodependientes. Varios estudios
poblacionales de DE han calculado las odds ratios (OR) de la asociación entre DE y
diferentes enfermedades crónicas. La OR debe ser lo suficientemente mayor que 1.0 para
representar un incremento del riesgo. La diabetes tiene OR (multiplicador de riesgo de DE) de
4.1, comparado con 1.7 para hiperlipidemia y 1.6 para hipertensión. Durante años se observó
que la DE es uno de los primeros síntomas de la diabetes tipo 1.
En los primeros 75 años del siglo XX había muy pocas opciones de tratamiento disponibles para
la DE en diabéticos. Se usaba comúnmente la yohimbina, sola o combinada, la testosterona
indicada en forma empírica, o suplementos tiroideos. Estas terapias a menudo eran ineficaces.
Una opción de tratamiento que quedaba para la DE en hombres diabéticos era la implantación
de una prótesis peniana.
Con la introducción de los ensayos de drogas con control placebo, se hizo evidente el posible
origen psiquiátrico de la DE en muchos pacientes diabéticos. Entre 10% a 20% de los pacientes
con DE tratados con placebo respondieron «sí, el tratamiento mejoró mis erecciones». En la
segunda mitad de los años '80 se elaboraron métodos objetivos que podrían ayudar a determinar
si un paciente diabético tenía DE psicógena u orgánica. La ausencia de erecciones durante el
sueño, confirmada por monitoreo peniano, fue uno de los criterios para determinar DE orgánica.
La falta o el retardo de la inducción de rigidez peniana luego del uso de «dosis significativas» de
agentes vasoactivos (papaverina, papaverina/fentolamina, papaverina/fentolamina/rigitina y
prostaglandina E1) inyectados en el cuerpo cavernoso del pene era otro criterio de enfermedad
orgánica. Otros determinantes adicionales eran el mantenimiento de las tasas de flujo durante la
farmacocavernosometría o las tasas de flujo máximo de la arteria cavernosa durante el ecografía
Doppler.
Basados en estas pruebas, los pacientes diabéticos con DE eran tratados con agentes
vasoactivos intracavernosos o intrauretrales, con dispositivos de constricción por vacío o con la
implantación de una prótesis peniana. Los procedimientos penianos arteriales o venosos no eran
efectivos.
El descubrimiento en 1992 del segundo mensajero de la relajación del músculo liso cavernoso
fue un paso importante que condujo a la era del tratamiento médico no hormonal de la
DE.1 En 1998 se publicó en el New England Journal of Medicine el ensayo
multicéntrico de sildenafil en el tratamiento de la DE, con lo que se inició la era de los inhibidores
de la fosfodiesterasa 5.2 Durante cinco años el sildenafil fue la principal terapia en
los hombres diabéticos con DE. Recientemente se aprobaron otros inhibidores de la PDE5
(vardenafil y tadalafil). Los ensayos clínicos y preclínicos de estos agentes orales demostraron
claramente que son bien tolerados por la mayoría de los pacientes diabéticos, tienen alta tasa de
eficacia cuando se los compara con placebo y ayudan a lograr una «erección natural». El
objetivo de este trabajo es brindar al clínico la información de estos agentes orales.
Fisiología de la función eréctil normal
El evento inicial en la función eréctil normal es la estimulación sexual. Luego del
procesamiento en el sistema nervioso central, los impulsos nerviosos transcurren por la médula
espinal y pasan a través de nervios preganglionares parasimpáticos. Estos nervios forman el
plexo pelviano y envían sus mensajes a través del primer mensajero, la acetilcolina, a los nervios
cavernosos. Los nervios cavernosos ingresan en los cuerpos eréctiles (cuerpo cavernoso). Allí,
las terminaciones nerviosas liberan el segundo mensajero, óxido nítrico. El óxido nítrico activa la
enzima guanilil ciclasa, que lisa el GMP para producir el tercer mensajero, monofosfato cíclico de
guanosina (GMPc) intracelular. Los incrementos intracelulares de GMPc activan proteinquinasas
específicas. Finalmente, el resultado es la disminución del calcio intracelular con apertura de los
canales de potasio, que produce la relajación sincrónica del músculo liso vascular en las arterias,
arteriolas y sinusoides del cuerpo cavernoso. Los sinusoides se abren y rápidamente se llenan
de sangre. Al distenderse comprimen sus vías de drenaje (vénulas) contra la cubierta
fibroelástica del cuerpo cavernoso (túnica albugínea). La sangre queda atrapada en los cuerpos
cavernosos. La combinación del aumento del flujo al pene con la concomitante disminución del
flujo de salida causa un rápido incremento en la presión intracavernosa que finalmente se
aproxima a la presión sistólica. A esta presión, el pene tiene suficiente rigidez axial como para
penetrar la vagina.
Fisiopatología de la disfunción eréctil del diabético
Las alteraciones vasculares, neurales, endocrinas, musculares o psiquiátricas pueden
producir DE.3,4 El paciente diabético con DE generalmente tiene compromiso en
más de un sistema. Hay atrofia o apoptosis del músculo liso cavernoso debido a la pérdida de
expresión de Bcl-2. Este compuesto podría tener efecto en los canales de potasio, que facilitan
la liberación intracelular de calcio y la subsecuente relajación del músculo liso cavernoso. La
síntesis de tejido cavernoso aumenta debido a TGFβ. La disminución en el músculo liso y el
aumento del colágeno disminuyen la distensibilidad del tejido eréctil. En la diabetes mellitus (DM)
hay daño neuropático a los nervios somáticos y autónomos. La oclusión parcial de las arterias
pelvianas o intracavernosas, el hipogonadismo hipogonadotrófico y la depresión asociada con
las enfermedades crónicas (DM) pueden tener un papel primario o secundario en la DE del
diabético.
A nivel molecular, los estudios demostraron disminución de los niveles de óxido nítrico sintetasa
(NOS) endotelial y neuronal, así como de la respuesta sinusoidal y de las arterias cavernosas al
óxido nítrico. Las anomalías en el óxido nítrico rápidamente producen incapacidad del sincicio
funcional del cuerpo cavernoso para relajarse en forma sincrónica. A medida que el paciente
diabético envejece, la concentración de constrictores, incluidos endotelina, prostanoides y
posiblemente angiotensina, aumenta, a la vez que la producción de relajantes, incluidos el óxido
nítrico, péptido vasointestinal y prostaciclina, disminuye.
Inhibidores de la PDE5
Los inhibidores de la PDE5 amplifican la producción intracavernosa de monofosfato cíclico
de guanosina en respuesta al óxido nítrico. Esto se logra a través de la inhibición de la rotura del
GMPc por la enzima fosfodiesterasa 5. Si la anomalía predominante en la DE del diabético es
molecular, mayores niveles tisulares de GMPc compensarán los factores inhibidores y los
pacientes recuperarán la función eréctil. Si la distensibilidad del tejido cavernoso está muy
comprometida por apoptosis del músculo liso o aumento del depósito de colágeno no se podrá
restaurar la función eréctil.
Tratamiento de primera línea
Eliminación de los factores de riesgo
El paciente diabético tiene una variedad de tratamientos de primera línea disponibles. Los
factores de riesgo de enfermedad vascular son los mismos que de disfunción eréctil. El
tratamiento de primera línea se inicia con la eliminación de esos factores. Ellos incluyen el
abandono del tabaquismo, ejercicios regulares, mayor control glucémico a través de
restricciones alimentarias, adición de estatinas para corregir la dislipidemia y moderación de la
ingesta de alcohol. Si bien hay evidencia muy limitada de que estas modificaciones reviertan la
DE, pueden por cierto mejorar la salud general.5 Muchos diabéticos con DE están
bajo tratamiento antihipertensivo. El reemplazo de las tiazidas o los betabloqueantes por
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueantes de los receptores de
angiotensina puede ser suficiente para permitir que los pacientes recuperen la capacidad de
erección.6 Más aun, la suspensión de los inhibidores específicos de la liberación
de serotonina, si no son esenciales para el bienestar del paciente, puede tener efecto
terapéutico.
Disfunción eréctil psicogénica
Si bien los diabéticos a menudo asumen en forma correcta que su DE es de origen orgánico,
hay que considerar la presencia de un componente psicogénico, especialmente en los pacientes
más jóvenes. El control de la tumescencia peniana nocturna podrá aclarar esta cuestión. Si se
documenta la presencia de erecciones nocturnas rígidas y prolongadas, el paciente podrá
beneficiarse con terapia psicosocial. Esto se puede realizar a través de reducción de la ansiedad
y desensibilización, intervenciones cognitivo-conductuales, técnicas de estimulación sexual y
afirmación interpersonal con entrenamiento de comunicación de parejas.7 Las
psicoterapias freudianas no han sido eficaces en estos casos.
Terapia de reemplazo hormonal
En diabéticos con déficit androgénico comprobado, el reemplazo con testosterona puede
corregir o facilitar el tratamiento de la DE.8 Las alternativas son la administración
de testosterona transdérmica, testosterona transbucal o cipionato de testosterona intramuscular.
En EE.UU., la testosterona oral está contraindicada debido a su hepatotoxicidad. Rara vez los
suplementos tiroideos alivian la DE del diabético.
Dispositivo de constricción por vacío
Si se considera que la etiología es orgánica no hormonal o psicológica en un paciente que
prefiere evitar las intervenciones psicológicas, las principales opciones son el dispositivo de
constricción por vacío (DCV) o el tratamiento médico. A los pacientes con DE que consumen
nitratos o que tuvieron una reacción adversa con los inhibidores de la PDE5 se les puede ofrecer
tratamiento sintomático. El DCV induce rigidez funcional en 75% de los pacientes diabéticos. Los
pacientes o sus parejas pueden rechazar o interrumpir el uso del DCV porque induce una
erección no natural, causa hematomas o entumecimiento del pene, o inhibe la eyaculación
anterógrada.9
Terapia oral no selectiva
Se usó con poco éxito yohimbina, trazodona, fentolamina, L-arginina y medicamentos
basados en hierbas. La superioridad de la yohimbina por sobre el placebo es limitada en el
tratamiento de la DE psicogénica y cuestionada en la orgánica.10 Puede inducir
crisis de angustia en ciertos pacientes. Un estudio reciente acerca de trazodona no logró
detectar diferencias entre droga y placebo en la función sexual.11 La fentolamina
oral, si bien está disponible en México, no ha sido aprobada en EE.UU. por la FDA para el
tratamiento de la DE. No se registraron diferencias estadísticamente significativas en la
frecuencia de penetración vaginal por hombres con DE leve a moderada tratados con
fentolamina o placebo.12 La apomorfina, una droga dopaminérgica central, ha sido
recientemente retirada en forma voluntaria en EE.UU. de la consideración de la FDA para el
tratamiento de la DE. La eficacia del ginkgo biloba y el ginseng rojo coreano aún no fue probada
en estudios aleatorizados controlados con placebo.
Inhibidores de la PDE5
La piedra angular en el tratamiento de primera línea de la DE son los inhibidores de la PDE5.
Se han publicado ensayos de fase III (eficacia y seguridad) de tres fármacos (sildenafil, tadalafil
y vardenafil) en la población diabética.13-15 Se debe evitar la tentación de sacar
conclusiones sobre la base de la simple comparación de estos ensayos, porque los criterios de
inclusión y exclusión, el número de pacientes estudiados, la tasa de pacientes que abandonaron
el estudio, la metodología de dosificación y el formato de presentación de los resultados varían
entre los trabajos.4 (Tabla 1) No se han publicado estudios comparativos de a
pares. Sin embargo, se pueden deducir propiedades farmacológicas específicas de la clase de
los inhibidores de la PDE5 a partir de una revisión de los estudios.
Eficacia en pacientes diabéticos. Antes de revisar los principales estudios clínicos sobre
inhibidores de la PDE5, hay que hacer un examen de la eficacia de las drogas.
Como los ensayos fueron hechos en los hogares de los pacientes y no en el consultorio, como
se hicieron con la PGE-1 intracavernosa e intrauretral, los investigadores se vieron forzados a
elaborar cuestionarios para determinar la eficacia. Para la evaluación clínica de la función eréctil
y el resultado del tratamiento de usó el International Index of Erectile Function (IIEF), un
cuestionario de 15 preguntas, multidimensional y validado. Se analizó en detalle la respuesta a
dos de las preguntas (IIEF-3 y IIEF-4) concernientes a la capacidad de lograr y mantener una
erección suficiente como para poder tener una relación sexual. El segundo instrumento de
autoevaluación fue el Global Assessment Question (GAQ). En éste simplemente se
pregunta al paciente si el tratamiento mejoró sus erecciones. Finalmente, cada paciente recopiló
datos de los encuentros sexuales (SEP).
En el diario se registraba información de la medicación que el paciente consumía, presencia de
estimulación sexual, rigidez de la erección (SEP-2, similar a la IIEF-3) y si las relaciones
sexuales eran exitosas (SEP-3, similar a la IIEF-4). La recolección de estos datos fue similar en
cada ensayo, pero no el formato de presentación. En un estudio se comparó el puntaje promedio
final de una pregunta con respecto a placebo, y luego se presentó el puntaje promedio de todo el
grupo estudiado; en otro se comparó con placebo el cambio en el puntaje promedio en cada
subgrupo estudiado (sobre la base de la hemoglobina glucosilada), y así se lo presentó; y en un
tercero se comparó con placebo el cambio en el puntaje promedio de cada subgrupo (basado en
el grado de DE), y así se lo informó. Esta variación en la presentación de datos hace que no sea
tan fácil comparar la información. Los inhibidores de la PDE5 pueden ayudar a que muchos
pacientes DE en hombres diabéticos logren mantener relaciones sexuales (Tabla 2).
Para el clínico, la clave de la respuesta está en IIEF-4 (durante las relaciones sexuales, ¿con
qué frecuencia es capaz de mantener su erección luego de la penetración?) y SEP-3 (¿sus
erecciones son lo suficientemente prolongadas como para lograr mantener una relación
sexual?). El puntaje promedio de IIEF-4 fue 48% superior en el grupo de sildenafil que en el de
placebo. En el ensayo de vardenafil, 54% de los pacientes que recibieron la droga respondieron
en forma afirmativa a la pregunta SEP-3, vs. 23% en el grupo placebo. Hubo una
diferencia positiva de 23% entre el grupo de tadalafil y el de placebo en la pregunta SEP-3.
Además, el porcentaje de intentos exitosos de mantener relaciones sexuales en pacientes que
recibieron sildenafil o vardenafil fue de 30% a 40% superior que con placebo.
Debido a las diferencias en los estudios, que surgen al mirar las distintas tasas de respuesta al
placebo, no se puede concluir que un inhibidor de la PDE5 sea superior a otro. Todos los
estudios documentan la eficacia de los tres fármacos en pacientes con diabetes mal controlada,
en los que fuman, en los que tienen complicaciones cardiovasculares, en pacientes con ambos
tipos de diabetes, en los que tienen complicaciones microvasculares, en los que reciben
tratamiento antihipertensivo, y en pacientes que reciben cualquier tipo de tratamiento para la
diabetes. En los estudios se hacen evidentes varias tendencias. A mayor dosis del inhibidor de la
PDE5, mayor el porcentaje de pacientes que logran penetración vaginal. A mayor grado de
disfunción eréctil, según el puntaje total de las preguntas 1 a 5 y 15 del IIEF, menor posibilidad
de respuesta funcional a la droga. Pero aun aquellos con DE grave tienen 40% de probabilidad
de mantener relaciones sexuales.
Ninguna característica del paciente fue predictor absoluto de fracaso en el tratamiento con
sildenafil.16
Eficacia de la droga vs. satisfacción del paciente.
En los ensayos de los
inhibidores de la PDE5, hubo grupos de pacientes que permanecieron insatisfechos a pesar de
la eficacia de las drogas, según el puntaje de los cuestionarios. El 40% a 50% de los diabéticos
con DE eran incapaces de mantener erecciones hasta terminar la relación sexual.
Se le preguntó a cada paciente si la relación sexual había sido exitosa (SEP-3). El 68% de los
intentos resultaron exitosos entre los que recibieron sildenafil vs. 38% de los que
recibieron placebo. La diferencia fue significativa (p < 0.0001), pero aun así varios pacientes
continuaban insatisfechos por la tasa de fracasos. Es posible que sus expectativas hayan sido
poco realistas, debido a la publicidad que se hace a estos fármacos. La misma discrepancia
entre significación estadística y satisfacción se vio en los ensayos de vardenafil y tadalafil. En
respuesta a la pregunta «¿fue capaz de introducir el pene en la vagina de su pareja?» (SEP-2),
la tasa promedio de éxito por paciente fue de 61% y 64% para vardenafil 10 y 20 mg. Cuando se
comparó con placebo, el valor p fue < 0.0001. Nuevamente, el paciente puede estar insatisfecho
debido a la tasa de fracasos del 39% o 36%. Esto también se vio en los ensayos de tadalafil y
sildenafil. La falta de satisfacción del paciente puede estar magnificada si existen barreras
psicológicas entre él y su pareja. La imposibilidad de cumplir con las expectativas del paciente o
de volver al funcionamiento normal es probablemente la principal razón de las tasas de
interrupción tan elevadas del 50%, como se pudo ver en algunos estudios
poscomercialización.17
Eventos adversos.
La Tabla 3 destaca los eventos adversos que presentaron los
diabéticos con DE en los estudios mencionados.
Nuevamente, sería erróneo realizar un análisis comparativo de los ensayos. Sin embargo, se ven
ciertas tendencias y se las puede explicar por la especificidad de estas drogas por la isoforma 5
de la enzima PDE y su actividad contra otras isoenzimas. Por ejemplo, la actividad de sildenafil y
vardenafil en la isoenzima PDE6 explica las alteraciones visuales asociadas con ellas. De igual
modo, la actividad de tadalafil en la isoenzima PDE11 explica las mialgias asociadas a este
agente. La selectividad de tadalafil por la PDE11 hizo pensar con preocupación por la posibilidad
de que la droga tuviera efectos negativos en la producción, morfología y motilidad del esperma.
Un estudio posterior no detectó diferencias clínicas importantes en tadalafil
vs. placebo con respecto a la concentración, recuento, motilidad o morfología del esperma.18
Las cefaleas (10% a 20%) y la dispepsia se asocian con el empleo de los tres fármacos. En los
ensayos de vardenafil se observó rinitis, pero no en los de sildenafil y tadalafil. En todos los
ensayos, a mayor dosis del inhibidor, mayor tasa de eventos adversos (EA).
La frecuencia de EA en la práctica parece ser mucho menor que la informada en los ensayos.
Cuando se hacen presentes, el tratamiento sintomático suele dar resultado en la mayoría de los
EA. Por ejemplo, con el tiempo y el uso de un antiinflamatorio se resuelve el dolor de espalda
asociado con tadalafil. La tasa y la gravedad de eventos adversos disminuyen con el tiempo. Si
bien puede resultar tentador recomendar cambiar de un inhibidor de la PDE5 a otro sobre la
base de los EA, aún no se ha comprobado su valor.
La mayor duración de acción del tadalafil preocupó acerca de la potencial duración e intensidad
de los EA asociados.19 No se vio esto en los ensayos. El hecho de que la mayor
duración de acción no se asocie necesariamente con EA de mayor duración o intensidad ya se
ha observado en el caso de otros agentes de acción prolongada, como los bloqueantes de
canales de calcio de acción prolongada, los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina de acción prolongada y los anticonvulsivos de acción prolongada.
Contraindicaciones y precauciones.
A falta de ensayos comparativos, ¿qué diferencia a
los IPDE5?
? Todos los inhibidores de la PDE5 están contraindicados en pacientes que están en
tratamiento con nitratos orgánicos, ya sea en forma regular o intermitente.
? Se informó priapismo (erecciones dolorosas que duran más de 4 horas) asociado al
tratamiento con estos fármacos, pero muy raramente.
? Se sugiere usar dosis inferiores de sildenafil en pacientes tratados con bloqueantes alfa
debido a la posibilidad de hipotensión; se puede consumir tadalafil con tamzulosin, pero con
ningún otro bloqueante alfa; el vardenafil está contraindicado en pacientes que toman
bloqueantes alfa, selectivos o no.
? En pacientes con insuficiencia renal moderada debe considerarse el uso de dosis iniciales
inferiores de sildenafil y tadalafil; no es necesario el ajuste de dosis en el caso de vardenafil.
? En pacientes con insuficiencia hepática moderada se debe considerar empezar con dosis
inferiores de sildenafil, vardenafil y tadalafil.
? En pacientes que consumen en forma concomitante inhibidores potentes de CYP3A4, como
ketoconazol o ritonavir, deben usarse dosis iniciales inferiores de sildenafil, vardenafil y
tadalafil.
Ventajas potenciales?
El tadalafil tiene una duración de acción de hasta 36 horas, vs. 3 a 5 horas para
sildenafil y vardenafil. Esta mayor duración de acción puede traducirse en mayor
espontaneidad, liberando de la ansiedad por el desempeño, tanto por parte el paciente como
de su pareja.
? Por otro lado, la mayor vida media impide al paciente tener acceso a medicación en base a
nitratos por hasta 48 horas luego del uso de tadalafil. Aun luego de 48 horas, sólo se deben
administrar nitratos bajo estricta supervisión médica con control hemodinámico apropiado.
? La comida no afecta la biodisponibilidad de tadalafil, si bien disminuye la capacidad de
sildenafil y vardenafil; es posible que esta propiedad del tadalafil incremente la
espontaneidad, con la posibilidad de mantener un desempeño similar al de la «vida real».
? Puede requerir menos tiempo para educar al paciente en el uso de los inhibidores de la
PDE5.
? La duración del tadalafil puede disminuir el número de dosis de prueba (en comparación con
sildenafil) requeridas para determinar la eficacia de la droga.
? La mayor duración del tadalafil puede permitir que los pacientes mantengan más de un
encuentro sexual luego de haber consumido una única dosis de la droga; pero si esto es así,
¿los pacientes lo harán?
? ¿Las parejas preferirán alguno de los inhibidores de la PDE5?
Resumen
Los inhibidores de la PDE5 son la piedra angular del tratamiento de primera línea de la DE
del paciente con diabetes. Sildenafil, vardenafil y tadalafil comparten muchas acciones
farmacológicas y eventos adversos, pero tienen propiedades únicas. Hasta el momento, no se
han publicado estudios comparativos entre las drogas.
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Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5: Piedra Angular de la Terapia de Primera Línea de la Disfunción Eréctil en Pacientes Diabéticos