Sociedad Iberoamericana
de Información Científica
Volumen 1, Número 2, 2002
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¿Cuál de los siguientes fenotipos de asma se asocia con mayor riesgo de persistencia de la enfermedad en etapas posteriores de la vida? A. Broncoespasmo precoz transitorio. |
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Título original:
Introducción Por ejemplo, se conoce poco acerca de las alteraciones en los genes BTK y WASP involucrados en la agammaglobulinemia relacionada con el sexo y en el síndrome de Wiskott-Aldrich, respectivamente. Las IP han sido clasificadas tradicionalmente según la alteración inmunológica esencial comprometiera a linfocitos T, linfocitos B, células fagocíticas y factores del complemento. Esta distinción es útil desde el punto de vista clínico, debido a que cada una se asocia con mayor predisposición a ciertas infecciones en particular. No obstante, señala el experto, se trata de una clasificación demasiado simplista, teniendo en cuenta que en muchas de las IP hay alteraciones de varios componentes del sistema inmume y que algunos de los defectos no encajan bien en ninguno de los grupos principales. A su vez, otras entidades, como el síndrome de hiperIgE, combinan diversas situaciones clínicas; entre ellas alergia, susceptibilidad a infecciones, inmunodeficiencia T y autoinmunidad. Aunque la identificación del gen responsable del trastorno es fundamental, hay que recordar que un determinado fenotipo de IP puede ser consecuencia de diversas alteraciones genómicas; y, a la inversa, mutaciones en el mismo gen pueden expresarse clínicamente en forma diferente. El autor brinda algunos ejemplos de IP y de las alteraciones genéticas involucradas.
Inmunodeficiencia combinada
grave (SCID) El hc es una subunidad de receptores de IL que se expresa en muchas células de linaje hematopoyético. El gen se localiza en el cromosoma X y las mutaciones en su gen dan lugar al SCID ligado al sexo, con desarrollo defectuoso de linfocitos T y células NK. La subunidad hc es compartida por los receptores para la IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. La SCID B(-) se asocia con alteración del reordenamiento de los fragmentos V(D)J de los receptores específicos de linfocitos T y B. En casi la mitad de los casos es consecuencia de mutaciones en los genes RAG-1 y RAG-2, que codifican proteínas linfoideas específicas que inician el proceso de reordenamiento del genoma. Las distintas formas de SCID fueron las primeras situaciones que tuvieron curación a partir del trasplante de precursores hematopoyéticos sin necesidad de inmunosupresión antes del trasplante. Los pacientes con SCID parecen los mejores candidatos para la terapia génica destinada a corregir el defecto genético.
Agammaglobulinemia La XLA, originada por un defecto mayor en el desarrollo de linfocitos B -con normalidad de los otros linajes linfocitarios-, es causa de mutaciones en el gen que codifica una tirosinquinasa denominada BTK. Sin embargo, aún se desconoce el mecanismo por el cual un trastorno en la señalización intracelular altera el desarrollo de los linfocitos B. Los investigadores han propuesto que la activación del btk podría asociarse con alguna señal de sobrevida. Cabe señalar que los ratones con esta deficiencia sólo tienen enfermedad leve. La expresión fenotípica de la XLA en el hombre es bastante heterogénea. De hecho, algunos pacientes tienen un muy bajo nivel de inmunoglobulinas circulantes y más de un 1% de linfocitos B en sangre periférica. La heterogeneidad no es consecuencia de mutaciones distintas, ya que todas ellas conducen a la ausencia completa de la proteína BTK. Distintos grupos han propuesto la existencia de genes modificadores y de factores ambientales en la expresión fenotípica del trastorno. Estos pacientes no sólo son más susceptibles a padecer infecciones respiratorias sino también presentan mayor vulnerabilidad respecto de infecciones por enterovirus, responsables de meningoencefalitis crónica y síndromes símil dermatomiositis. Aún se desconoce el motivo por el cual los linfocitos T de estos pacientes (aparentemente normales) son incapaces de eliminar células infectadas por virus.
El tratamiento de sostén mediante la infusión de gammaglobulina intravenosa constituye la única terapia posible; el antiviral peconaril no siempre es eficaz. Aproximadamente un 10% de los sujetos con agammaglobulinemia no tiene la mutación en el gen BTK. La enfermedad, que se transmite en forma recesiva, se caracteriza por el freno de la ontogenia B, a nivel de los precursores B. En algunas familias se detectaron diversas mutaciones en el gen de la cadena pesada g, y en el gen de las cadenas livianas a del receptor específico (CD79). En otro paciente se descubrió una deficiencia de la BLNK, una proteína adaptadora que tiene un papel importante en el pasaje de linfocitos pro B a linfocitos pre B.
Defectos en el cambio
de clase de inmunoglobulinas La infección por Cryptosporidium parvum es causa de diarrea grave y colangitis, que a menudo evoluciona a cirrosis o tumores del conducto biliar, a partir del proceso inflamatorio. Estas observaciones sugieren acciones aún desconocidas de la interacción CD40/CD40L. El síndrome de hiperIgM tiene pronóstico desfavorable. El trasplante de precursores hematopoyéticos debe efectuarse antes de que ocurra enfermedad hepática. Un abordaje adecuado es la infusión intermitente de CD40L; actualmente se realiza en Estados Unidos un ensayo en fase I/II para evaluar esta interesante opción. En una minoría de pacientes con hiperIgM la enfermedad se transmite en forma recesiva, por lo que se la ha denominado hiperIgM-2. Existe el mismo defecto en el cambio de clase de inmunoglobulinas pero, a diferencia de los enfermos con el síndrome clásico, los centros germinales están hiperplásicos y los linfocitos B, in vitro, no son estimulados a través de la interacción CD40/CD40L. A su vez, estas células tienen varias alteraciones en los genes de las porciones variables de las inmunoglobulinas. Varios grupos han demostrado que la patología es causada por mutación del gen de la deaminasa inducida por la activación (AID), cuyo producto se expresa selectivamente en los linfocitos B de los centros germinales.
Inmunodeficiencia común
variable (CVID) y de IgA Actualmente se considera que las dos entidades son distinta expresión de una misma anormalidad. En la misma familia suelen coexistir pacientes con deficiencia selectiva de IgA y con CVID. En otras situaciones, los enfermos sólo tienen disminución parcial de subtipos de IgG (más frecuentemente IgG2 e IgG4). Se ha demostrado una transmisión autosómica dominante con penetrancia variable. La alteración genética es compleja y aunque se asoció con ciertos alelos del sistema mayor de histocompatibilidad no se ha encontrado ningún gen específico. Se considera que la susceptibilidad está relacionada con ciertos factores ambientales. La CVID suele expresarse clínicamente en la segunda o tercera década de la vida y con frecuencia se acompaña de defectos de los linfocitos T. Los enfermos con deficiencia de IgA desarrollan anticuerpos antiIgA, los cuales podrían tener participación en la aparición de la enfermedad.
Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X: síndrome de Purtilo Los varones con esta alteración desarrollan graves infecciones por el virus Epstein-Barr que selectivamente infecta linfocitos B. La infección latente de las células B se asocia con proliferación y transformación. Las personas inmunocompetentes eliminan los linfocitos B infectados mediante linfocitos T citotóxicos y, probablemente, células NK. En estos enfermos, la infección viral induce un síndrome de activación y proliferación policlonal incontrolada de linfocitos CD8+ que se asocia con daño orgánico importante, hipogammaglobulinemia con pérdida de células B o linfomas. No hay información acerca de ningún paciente mayor de 40 años con la alteración. En algunos casos se ha identificado un gen que codifica una proteína -SAP- que se expresa normalmente en linfocitos T y células NK y que interviene en la señalización intracelular. Sin embargo, aún no se ha determinado el mecanismo por el cual hay proliferación incontrolada de CD8+, una alteración similar a la observada en otras anormalidades genéticas asociadas con defectos de los linfocitos T y células NK. En algunos casos de linfocitosis hemofagocítica familiar se encontró deficiencia de una perforina citolítica; los CD8+ defectuosos se acumulan en diversos órganos. Todos los trastornos comentados constituyen buenos modelos de estudio molecular. Aunque muchas IP no pueden asociarse con una única alteración genética, demuestran que la investigación brinda resultados satisfactorios desde el punto de vista clínico y molecular. Estos síndromes conforman modelos que podrán ser utilizados en el futuro para comprender con mayor precisión los mecanismos fisiopatológicos de la respuesta inmune, no sólo en IP sino también en alergia y patología autoinmune.
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¿Cuál es la base molecular del síndrome de hiperIgM? A. Deficiencia del ligando CD40. |
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¿Cuál es la percepción de los pacientes en relación con los planes de acción en asma, a partir de recomendaciones puntuales vigentes? A. La mayoría no los considera de
utilidad. |
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Título
original:
Introducción Se ha comprobado IgE específica contra la leche de vaca en algunos lactantes
con CI y su eliminación se ha asociado con mejoría de los síntomas. Además,
se ha observado mayor número de células plasmáticas productoras de IgE
en la mucosa del intestino delgado de pacientes con CI después de la exposición
a la leche de vaca. La sustitución de esta última por otras fórmulas lácteas
(no leche de soja) ha resultado una alternativa eficaz en algunos casos.
Los estudios que evaluaron la posible relación entre los CI, asma y
atopia arrojaron resultados contradictorios. En asma hay IgE específica
frente aerolergenos, inflamación de la vía aérea y broncoconstricción.
En el contexto de esta teoría es posible que los CI sean la primera expresión
de la predisposición atópica.
Los anticolinérgicos son eficaces tanto en asma como en CI, lo cual
indicaría la participación de mecanismos comunes en ambas situaciones
(alteración de la contracción muscular). A partir de una amplia base de
datos de una población no seleccionada, los autores analizan este posible
nexo.
Pacientes y métodos
Resultados La prevalencia del trastorno fue similar entre ambos sexos y no hubo
relación entre la aparición de CI y nivel educativo materno, tabaquismo
materno y origen étnico. Las madres de los infantes con CI tendieron a
ser de mayor edad.
En cuanto a la prevalencia de CI, no se registraron diferencias por
el tipo de alimentación, se tratara de lactancia materna o de fórmulas
lácteas, y entre niños alimentados sólo con fórmulas fue del 12.9% respecto
del 15% de aquellos con alimentación combinada. El tipo de fórmula láctea
(soja o leche de vaca) tampoco influyó en la incidencia de CI. Sin embargo,
su prevalencia fue mayor en niños que consumían verduras. No hubo asociación
con la incorporación de complejos vitamínicos. Tampoco se registró evidencia
de mayor prevalencia en infantes de padres atópicos. La distribución de
niños con CI fue similar en relación con el diagnóstico de asma y sibilancias
frecuentes. Asimismo, los CI no se relacionaron con mayor variabilidad
en el registro del pico de flujo. Los infantes con CI no tuvieron mayor
prevalencia de rinitis alérgica o eccema atópico a los 3, 6 y 11 años,
y tampoco hubo relación entre CI y pruebas cutáneas positivas. Ni el nivel
de IgE en sangre del cordón ni la concentración de IgE sérica total en
las determinaciones de los 9 meses, 6 y 11 años de vida influyeron en
la aparición de CI.
Discusión La prevalencia del síndrome en esta población no seleccionada (9.2%)
fue semejante a los resultados de otros estudios, que a su vez avalan
una prevalencia similar en niños alimentados a pecho o con fórmulas lácteas.
La alimentación con leche de soja no pareció asociarse con efecto protector.
Si bien la incorporación precoz de alimentos sólidos se ha relacionado
con mayor riesgo de desarrollo de eccema y enfermedades respiratorias,
en este estudio sólo la ingesta precoz de vegetales se asoció significativamente
con mayor incidencia de CI a los dos meses de vida.
En conclusión, los datos no han logrado establecer la relación propuesta
entre CI y mayor riesgo de desarrollo de enfermedades alérgicas.
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¿Cuál de los siguientes factores se asoció con mayor incidencia de cólicos infantiles a los dos meses de vida? A. Alimentación con leche de vaca. |
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Trabajos Distinguidos, Serie Alergia e Inmunología, integra el Programa SIIC-Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC) de Educación Médica Continua |
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