Inflamación aérea y neutrófilos
Existe cada vez mayor evidencia de que el reclutamiento exagerado de neutrófilos
y su activación en la vía aérea están estrechamente relacionados con la
evolución de varias enfermedades inflamatorias como asma, hiperreactividad
bronquial inespecífica, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), fibrosis quística y síndrome de distrés respiratorio agudo.
Papel patogénico potencial de los neutrófilos
El número de neutrófilos en el aparato respiratorio se relaciona con la
reactividad bronquial en pacientes con asma leve y con la funcionalidad
pulmonar en enfermos con EPOC. Es posible que los granulocitos tengan
un impacto funcional en el árbol bronquial y en los pulmones. Se sabe
que estas células son capaces de liberar numerosos productos biológicamente
activos que pueden contribuir con la patogenia de las enfermedades inflamatorias
respiratorias.
Los neutrófilos son capaces de liberar diversas interleuquinas (IL)
con capacidad de reclutar más polimorfonucleares (PMN) aun, como el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e IL-8. Ambas
citoquinas causan hiperreactividad bronquial, tal como lo demostraran
estudios en animales. Es probable que el TNF-a
ejerza un papel indirecto en el reclutamiento al estimular la liberación
de IL-8 por parte de las células epiteliales.
Los PMN también producen radicales libres de oxígeno que aumentan la
transcripción de ARN mensajero (ARNm) de IL-8. La elastasa liberada por
los PMN es un secretagogo muy potente con capacidad de inducir hiperreactividad
bronquial y remodelamiento tisular.
En pacientes con asma grave puede detectarse elastasa en la submucosa
de los bronquios aun en ausencia de eosinófilos, lo cual sugiere que los
PMN per se son cruciales en el desarrollo de la enfermedad. Asimismo,
la concentración de elastasa aumenta en estos individuos aun cuando no
haya evidencia de infección de la vía aérea. En sujetos con EPOC y fibrosis
quística también se observa un incremento de la elastasa. En asma y en
bronquitis crónica, el nivel de elastasa se correlaciona inversamente
con la funcionalidad respiratoria.
La evidencia en conjunto avala la intervención de los PMN en la hipersecreción,
en la contracción muscular y en la hiperreactividad de la vía bronquial,
lo que se conoce como remodelamiento de la vía aérea. A su vez, los neutrófilos
pueden perpetuar mecanismos inflamatorios adicionales. Es por ello que
los agentes que puedan modificar el reclutamiento y la activación de estas
células aparecen como nuevas opciones terapéuticas.
Control del reclutamiento de neutrófilos en la vía aérea
Diversas células liberan quemoquinas con capacidad de atraer neutrófilos
(quemoquinas C-X-C), como la IL-8. En asma, las células epiteliales del
bronquio, los macrófagos, los propios neutrófilos y los eosinófilos son
capaces de producir IL-8.
Aún es tema de debate la paradójica observación de que en sujetos con
EPOC y asma, los corticoides son capaces de inhibir in vitro -pero
no in vivo- la producción de IL-8 por células epiteliales, células
de músculo liso bronquial, fibroblastos, miocitos y células endoteliales.
Linfocitos T e inflamación por neutrófilos en la vía aérea
Los linfocitos T son los que comandan el reclutamiento y la activación
de los PMN en bronquios y pulmones, hecho particularmente cierto en el
caso de los PMN eosinófilos. El número total de linfocitos, eosinófilos
y neutrófilos aumenta en pacientes con asma de reciente comienzo. Más
aun, en las vías aéreas de ratones sensibilizados, el bloqueo de los linfocitos
CD4+ con anticuerpos anti CD4 o el tratamiento con anticuerpos contra
el receptor de IL-12 evita el reclutamiento de neutrófilos y de eosinófilos
inducido por alergenos. Asimismo, una investigación reciente mostró un
mayor número de CD4+ y de neutrófilos en pacientes con bronquiectasias.
También existe evidencia de que los linfocitos CD4+ tienen un papel funcional,
ya que su presencia se asocia con la reactividad de la vía bronquial en
animales y en el hombre. Sin embargo, los mecanismos que relacionan la
actividad de los linfocitos CD4+ y la de los PMN aún sigue sin conocerse
con la misma claridad que en el caso de estos linfocitos y los eosinófilos,
interacción en la que es fundamental la participación de la IL-5.
Producción de IL-17 por los linfocitos CD4+
Estos linfocitos son capaces de producir grandes cantidades de citoquinas
y la IL-17 es particularmente interesante en relación con su interacción
con los neutrófilos. La IL-17 murina (IL-17m) es estructuralmente homóloga
a la IL-17 humana (IL-17h). El sitio de glucosilación se encuentra altamente
conservado, lo cual sugiere una participación esencial de esta citoquina
en el sistema inmunitario de los mamíferos.
Los linfocitos CD4+ humanos y murinos son capaces de producir y liberar
IL-17 al ser estimulados in vitro. Es probable que la IL-17 sea
producida por linfocitos sin un fenotipo colaborador (Th) definido, Th0
y por Th1, fenómeno avalado por las observaciones en líquido sinovial
de pacientes con artritis reumatoidea. También es posible que los linfocitos
CD8+, así como los CD4 de memoria (CD45RO), expresen ARNm de IL-17 bajo
ciertas circunstancias. Sin embargo, el papel de los CD4 parece más importante.
Los autores recuerdan que en situaciones fisiológicas no se produce IL-17.
Receptores para IL-17 en pulmón y efecto de la estimulación con IL-17
Los receptores de IL-17 tienen una estructura única; en un amplio espectro
de células se expresa ARNm. Las células bronquiales del hombre responden
al estímulo de la IL-17 mediante la liberación de IL-8, un potente factor
quimiotáctico para neutrófilos. Este efecto parece bastante específico,
ya que desaparece cuando se efectúa preincubación con un anticuerpo antiIL-17h.
Asimismo, es particularmente interesante el hecho de que los glucocorticoides
atenúan el incremento de la IL-8 causado por la IL-17h en líneas de células
epiteliales bronquiales in vitro. Las células epiteliales y los
fibroblastos también responden al estímulo de la IL-17 con la liberación
de IL-6. Finalmente, la evidencia reciente apunta a que la IL-17 en forma
aislada no es capaz de aumentar la expresión de la molécula de adhesión
intercelular (ICAM)-1. En cambio, en combinación con el interferón gamma
(IFNh), la expresión de ICAM-1 se incrementa.
IL-17 y reclutamiento de neutrófilos
In vitro, las células epiteliales bronquiales humanas que han sido
estimuladas con IL-17 inducen quimiotaxis de neutrófilos, a través fundamentalmente
de la liberación de la citoquina C-X-C, IL-8. De hecho, la preincubación
con un anticuerpo anti IL-8 anula este efecto. La dexametasona atenúa
la acción de la IL-17h sobre el reclutamiento de neutrófilos en las vías
aéreas murinas, in vivo. Además, la proteína inflamatoria de macrófagos
(MIP)-2 aumenta en las vías aéreas de ratones después de la estimulación
con IL-17, lo cual brinda evidencia adicional de que el efecto de la IL-17
sobre los PMN está mediado por la liberación de quemoquinas C-X-C.
Reclutamiento de neutrófilos por la IL-17 y taquiquininas
Los hallazgos sugirieron que las taquiquininas endógenas modulan el reclutamiento
de los PMN inducido por la IL-17, al menos en la vía bronquial murina.
De hecho, el pretratamiento con inhibidores de peptidasa aumenta el reclutamiento
de PMN inducido por IL-17.
La enzima responsable en esta modulación inducida por taquiquininas probablemente
sea la endopeptidasa neutra (NEP), ya que el inhibidor de NEP, fosforamidon
-pero no el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, captopril-
aumenta el reclutamiento de neutrófilos mediado por la IL-17. El receptor
de taquiquininas endógenas, NK-1, participaría en este efecto.
IL-17 y activación de neutrófilos
Existe evidencia de que la IL-17 puede activar neutrófilos en la vía aérea,
fundamentalmente en forma indirecta. La administración de IL-1b
se asocia con reclutamiento de PMN pero no hay incremento en el nivel
de elastasa. En cambio, el tratamiento con IL-17h origina no sólo reclutamiento
sino también mayor actividad de elastasa en las vías aéreas murinas in
vivo. En forma similar, la IL-17 induce un aumento en la actividad
de la mieloperoxidasa (MPO) mientras que la Il-1b
no tiene esta acción.
IL-17 en la vía aérea y enfermedades pulmonares
Aún no se estableció con precisión el papel de la IL-17 en enfermedades
pulmonares del hombre. Un estudio reciente mostró que la exposición al
polvo orgánico origina intensa inflamación neutrofílica con aumento en
el número de linfocitos, paralelamente con un incremento sustancial en
la IL-17 en la vía aérea de personas previamente sanas. Llamativamente,
el efecto de la IL-17 se potencia por acción de otras citoquinas proinflamatorias,
como TNF-a e IL-1b.
Conclusiones
La evidencia en conjunto avala la suposición de que los neutrófilos participan
en forma activa en la patogenia de enfermedades bronquiales y pulmonares,
al menos en modelos animales. Aun cuando su participación en patologías
del hombre no es tan clara, la IL-17 surge como un nuevo blanco terapéutico
en diversas enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias.
Hallazgos Científicos