Título original: 
[Bacillus anthracis and Antibacterial Agents] 
Título en castellano: 
Bacillus anthracis y Agentes Antibacterianos

Introducción
Bacillus anthracis, el agente etiológico del ántrax, es un bacilo grampositivo formador de esporas, señala el autor. El hombre puede contraer la enfermedad por exposición al microorganismo a través de animales infectados o de tejidos de estos animales, o por exposición directa a la bacteria. En los últimos 25 años se han producido sólo unos pocos brotes. En los Estados Unidos, la bacteria sigue siendo endémica en el suelo de Texas, Oklahoma y el Mississippi inferior. Antes de los acontecimientos del 11 de septiembre de 2001, el último caso humano registrado en los Estados Unidos fue el de un hombre que en agosto de ese año se expuso a B. anthracis durante un brote epizoótico.

Existen al menos tres formas clínicas de ántrax: cutánea, gastrointestinal y pulmonar diseminada (vía inhalatoria).

No existen informes de transmisión directa entre personas.

La mayoría de los casos que tienen lugar en los países industrializados se asocian con exposición a productos animales, especialmente pelo de cabra importado de Turquía, Sudán y Pakistán.

Actividad antibacteriana de los antibióticos
En los distintos estudios llevados a cabo para investigar la sensibilidad in vitro de B. anthracis a los distintos agentes antibacterianos se han utilizado diferentes metodologías para determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM). Se demostró que, en el caso de los b-lactámicos, el porcentaje de esporas en el inóculo no influye sobre la CIM de la benzilpenicilina, la amoxicilina y la combinación amoxicilina-clavulanato. Sin embargo, los antibióticos disponibles frente a B. anthracis no son activos contra las esporas. En un estudio realizado en Japón se evaluó la sensibilidad de B. anthracis KC-1 a distintos antibacterianos.

Se demostró que esta cepa es sensible a bencilpenicilina y ampicilina o amoxicilina. El cefaclor y el cefadroxilo tienen gran actividad in vitro contra esta cepa, al igual que el flomoxef, una cefamicina sustituida. Entre los carbapenémicos, el panipenem parece ser altamente efectivo, así como el imipenem.

Los aminoglucósidos y la vancomicina tienen baja actividad, pero la teicoplanina parece tener buena actividad in vitro, con una CIM de 0.20 mg/l. Entre los macrólidos, la claritromicina tiene la mayor actividad. Las fluoroquinolonas son muy activas, aunque la actividad es algo menor para lomefloxacina, fleroxacina, enoxacina y norfloxacina. En otros estudios, señala el autor, se han evaluado aislamientos recogidos de fuentes diversas. En un estudio que incluyó 22 aislamientos de ántrax cutáneo se halló alta sensibilidad a penicilina G, ampicilina, ofloxacina y ciprofloxacina. En un segundo estudio sobre 70 aislamientos se  õ7É3
 èdemostró buena actividad de la bencilpenicilina y de la amoxicilina, pero 2 cepas fueron muy resistentes a penicilina G, tetraciclina y ciprofloxacina. En enero de 2002 se creó un grupo de trabajo del National Committee for Clinical Laboratory Standards para armonizar las CIM para B. anthracis y proponer el método más preciso de determinación de la actividad antibiótica in vitro contra esa bacteria. Cuando se compararon los métodos de microdilución en caldo (referencia) con el de las tiras E, se demostró que las CIM obtenidas con este último método eran hasta 8 veces menores que las obtenidas con los métodos de referencia.

Es posible generar in vitro cepas de B. anthracis resistentes a los agentes antibacterianos actuales. En el caso de la rifampicina se detectó aparición espontánea de mutantes resistentes con una frecuencia de 10^-8; la CIM de estas cepas variaba entre 16 y 512 mg/L. El subcultivo repetido de la cepa Sterne incrementó la CIM de la ofloxacina de 0.20 mg/L a 0.80 mg/L en el pasaje decimotercero. No obstante, de acuerdo con los puntos de corte vigentes, la bacteria sigue siendo sensible a la ofloxacina. La cepa Sterne fue utilizada para investigar la selección de mutantes resistentes al cabo de 21 subcultivos secuenciales en concentraciones subinhibitorias de doxiciclina, ciprofloxacina, trovafloxacina y gatifloxacina. El número de pasajes necesarios para generar mutantes resistentes varió entre 9 (trovafloxacina) y 10 (ciprofloxacina y gatifloxacina). Hasta la fecha, se desconoce el mecanismo de resistencia de B.

anthracis a las fluoroquinolonas. Las cepas salvajes producen con frecuencia una cefalosporinasa constitutiva. Existen escasos informes sobre resistencia de B. anthracis a la penicilina G.

Algunos antibióticos son naturalmente inactivos contra esta bacteria, incluyendo sulfametoxazol, trimetoprim, cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima y aztreonam. La sensibilidad a la penicilina G ha sido utilizada como herramienta diagnóstica para diferenciar B. anthracis de B. cereus. En un estudio sobre 44 aislamientos obtenidos en Sudáfrica, la sensiblidad a la penicilina G, a la novobiocina y al cefamadol fue 84.1%, 86.4% y 68.18%, respectivamente.

Los efectos protectores de la ciprofloxacina, la pefloxacina y la lomefloxacina fueron investigados, comenta el autor, en la infección animal con esporas de B. anthracis de 3 cepas vacunales. La protección varió entre el 50% y el 80% para 10 dosis letales 50 (DL50), entre el 40% y el 70% para 100 DL50, y entre el 40% y el 70% para 1000 DL50. Se halló una alta eficacia terapéutica de la minociclina, independientemente de la dosis y de la cepa utilizada. En otro experimento se desafió a cobayos durante 7 minutos con aerosoles de esporas de las cepas Ames y Vollum (10000 a 1 millón de esporas por animal). Luego de la exposición los animales fueron tratados con ciprofloxacina o doxiciclina por vía subcutánea durante 21 días. Ambos antibióticos protegieron a los animales de la infección con ambas cepas siempre que la administración de los fármacos fuera continuada.

Racionalidad del tratamiento antibiótico prolongado
Luego de la inhalación, las esporas se depositan en los espacios alveolares y son fagocitadas por los macrófagos locales. Muchas de ellas son capaces de sobrevivir en los fagocitos, aun cuando muchas son lisadas. Las esporas sobrevivientes son transportadas por el sistema linfático hacia los ganglios mediastínicos, donde puede producirse germinación hasta 60 días después. En una epidemia de ántrax inhalatorio ocurrida en Rusia la presentación clínica de la enfermedad se produjo entre los días 2 y 43 luego de la exposición a las esporas.

Limitaciones de la terapia antibiótica
Una vez que se produce la germinación, la enfermedad se desarrolla rápidamente. Los organismos replicantes liberan toxinas que producen hemorragia, edema y necrosis. En los modelos experimentales, una vez que la toxina ha alcanzado una concentración crítica sobreviene la muerte, aun cuando se logre la esterilización de la sangre mediante la terapia antibiótica.

No se ha detectado respuesta inmune específica en los animales tratados con antibióticos durante la infección por B. anthracis. Los estudios experimentales demostraron que el tratamiento con penicilina G por 5 a 10 días iniciado un día después de la exposición a aerosoles es protector mientras dure la terapia; sin embargo, los animales mueren cuando se interrumpe el tratamiento. Sólo fue posible lograr la protección a largo plazo cuando se combinó la terapia antibiótica con la inmunización posexposición, recalca el autor. En los animales que sobrevivieron no se detectó respuesta inmune específica y no hubo protección frente a una nueva exposición a B. anthracis. Esto sugiere que aunque los pacientes tratados sobreviven a la infección el riesgo de recurrencias se mantiene por al menos 60 días, dada la posibilidad de germinación tardía de las esporas.

La vacunación posexposición podría acortar la duración de la terapia antibiótica a 30 o 45 días.

Tratamiento antibiótico del ántrax
Se ha demostrado que en el ántrax cutáneo se produce negativización del contenido de las vesículas 5 horas después de administrar 2 millones de unidades de bencilpenicilina. El tratamiento estándar es aplicar esta dosis cada 6 horas por vía intravenosa hasta que desaparece el edema, momento en el cual se pasa a penicilina por vía oral. La duración del tratamiento es de al menos 7 a 10 días. Los antibióticos alternativos son la doxiciclina, el cloranfenicol, los macrólidos y las fluoroquinolonas. El tratamiento no detiene la progresión de las lesiones a la etapa de escaras, pero reduce las manifestaciones sistémicas y el edema local.

En el ántrax inhalatorio, los macrófagos alveolares son el sitio primario de germinación de B. anthracis. Dado el curso rápido de esta forma clínica, es esencial el tratamiento antibiótico precoz. En los estudios en monos infectados con cepas sensibles de B. anthracis se demostró la eficacia de la doxiciclina oral.