NUEVAS POSIBILIDADES DE TRASPLANTE EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1
California, EE.UU.
La posibilidad de lograr la independencia insulínica mediante el trasplante de páncreas o de islotes de células beta ha aumentado el número de pacientes que desea alguna de estas intervenciones; el trasplante de islotes, a pesar de las dificultades existentes, constituye una estrategia muy promisoria.
Annual Review of Medicine 55:133-156, 2004
Autores:
Stock PG y Bluestone JA
Institución/es participante/s en la investigación:
Department of Surgery, Division of Transplantation, University of California, San Francisco, EE.UU.
Título original:
[Beta-Cell Replacement for Type I Diabetes]
Título en castellano:
Reemplazo de Células Beta en Diabetes Tipo 1
Introducción
Los importantes avances en el terreno del trasplante de tejido pancreático han renovado el interés
por esta nueva forma de tratamiento de la diabetes tipo 1. El trasplante de páncreas es una opción
de terapia en enfermos con diabetes tipo 1 sometidos a trasplante simultáneo o previo de riñón. El
índice de éxito (normoglucemia e independencia insulínica) supera actualmente el 80% a los 3
años. Sin embargo, no se recomienda el trasplante de páncreas en el paciente preurémico debido a
las complicaciones quirúrgicas asociadas y a la necesidad de inmunosupresión intensa. Por este
motivo, el trasplante de islotes de células beta surge como una posibilidad muy alentadora.
Antecedentes: Evolución del trasplante de células beta
Se estima que la incidencia de diabetes aumentará significativamente en la próxima década.
En la actualidad afecta a unos 130 millones de personas en todo el mundo. A pesar de la eficacia de
la terapia con insulina, las complicaciones secundarias –nefropatía, neuropatía y retinopatía– son
sustanciales. Aunque el control estricto de la glucemia y el descenso de la concentración de la
hemoglobina glucosilada minimizan la progresión de la enfermedad, la posibilidad de
complicaciones no se anula por completo. Además, el control metabólico tan estricto predispone a
episodios de hipoglucemia que pueden ser graves.
El trasplante de páncreas ha mejorado sustancialmente durante la última década, transformándose
en la mejor forma de reemplazo de células beta, lo cual resulta en euglucemia sostenida,
independencia de la insulina y normalización de la hemoglobina glucosilada. La mejoría en la
evolución obedeció esencialmente a la introducción de nuevos inmunosupresores –como mofetil
micofenolato y tacrolimus– que redujeron la incidencia de rechazo de un 80% a menos de un 20%.
Asimismo, el uso de preparados antilinfocíticos y sirolimus, un agente que carece de nefrotoxicidad
y de toxicidad sobre las células beta, ha permitido el mantenimiento del paciente sin esteroides; el
índice de rechazo de este órgano altamente inmunogénico es actualmente inferior al 10%. La
sobrevida del injerto, definida por la independencia de insulina, es de alrededor del 80% en
pacientes sometidos simultáneamente a trasplante de páncreas y de riñón. También se demora la
progresión de las complicaciones secundarias de la diabetes.
El trasplante de islotes pancreáticos es una opción muy promisoria; además de ser menos invasivo,
se asocia con la posibilidad de una mayor manipulación celular antes del trasplante. La
proliferación de células beta de origen embrionario o adulto es otro procedimiento muy importante
para el futuro.
Historia del trasplante de islotes
El primer trasplante exitoso se realizó en 1972 en un modelo animal, pero en aquel momento
el procedimiento no parecía muy prometedor. Al cabo de los 25 años siguientes al primer trasplante
se realizaron más de 300 intervenciones; aun cuando se refirieron algunos casos de independencia
de insulina, en la gran mayoría la evolución no fue tan favorable en términos de éxito del injerto a
largo plazo, dada la presencia de péptido C. En cambio, el autotrasplante de islotes para evitar la
aparición de diabetes en sujetos sometidos a pancreatectomía total por pancreatitis crónica y la
infusión intraportal de islotes de páncreas de pacientes no diabéticos con pancreatitis se asociaron
con resultados alentadores a largo plazo; además, demostraron que el procedimiento podría ser útil
en sujetos con diabetes tipo 1. Por su parte, la evolución favorable de enfermos sometidos a
alotrasplante de islotes por patología no autoinmune –diabetes secundaria a fibrosis quística y
hemocromatosis– puso de manifiesto la importancia de lograr estrategias inmunosupresoras
eficaces contra la respuesta autoinmune y aloinmune. En principio, este objetivo fue difícil de
lograr debido a la toxicidad asociada con la mayoría de los agentes inmunosupresores y la
recurrencia de autoinmunidad. En la mayoría de los casos el esquema inmunosupresor consistía en
globulina antilinfocítica en combinación con ciclosporina, azatioprina y glucocorticoides. Empero,
la Universidad de Giesen (Alemania) y la Universidad de Alberta (Edmonton, Canadá) persistieron
en mejorar la tecnología y los procedimientos de inmunosupresión y los resultados favorables no
tardaron en hacerse evidentes.
Protocolo Edmonton
En 1999, el grupo de Alberta estableció que el trasplante de islotes podía asociarse
eficazmente con independencia de insulina. Los dos cambios esenciales responsables de estos
resultados nuevamente alentadores fueron, por un lado, la infusión intraportal de islotes frescos
seguida de una segunda, y a veces una tercera, infusión; se hizo evidente que se requerían
aproximadamente unos 8 mil a 9 mil equivalentes de islotes por kg (Ieq/kg) para lograr la
independencia de insulina, cantidad que rara vez se lograba con un único dador. El segundo cambio
importante fue la aplicación de inmunosupresores sin toxicidad pancreática, esencialmente
mediante la eliminación de los corticoides y de los inhibidores de calcineurina.
Estado actual del trasplante de islotes
El aislamiento exitoso de islotes de páncreas depende de un cuidadoso procedimiento de
obtención de tejido del donante. Al principio, la preservación tisular era muy inferior a la óptima y
la agresión al tejido se reflejaba luego en la escasa calidad de los islotes trasplantados. En este
contexto, es fundamental reducir el tiempo de isquemia fría a menos de 8 horas. De hecho, los
islotes no son capaces de tolerar la isquemia fría en la misma forma que el órgano entero. Por otro
lado, la obtención de islotes a partir del páncreas del donante mejoró sustancialmente con diversos
procesos de digestión automática y purificación a gran escala con gradientes continuos en ficoll en
el procesador hematológico Cobe 2991. Un punto débil, sin embargo, sigue siendo la constitución,
consistencia y confiabilidad de las enzimas digestivas necesarias para separar los islotes del tejido
vecino. En caso de que las colagenasas sean demasiado potentes o el tiempo de exposición
excesivamente largo, el procedimiento puede destruir los islotes. En cambio, si la actividad
enzimática es muy débil o el tiempo de exposición muy corto, el aislamiento no será adecuado.
La introducción de nuevos productos de digestión, con bajo contenido de endotoxinas y
contaminantes, permitió superar estos obstáculos. Además, el uso de preparados comerciales
minimiza la variabilidad de los diferentes tejidos obtenidos. Algunos factores del donante que
incluyen el índice de masa corporal elevado (IMC), la edad avanzada y la experiencia del equipo
médico mejoran los resultados funcionales de la intervención. En cambio, la hiperglucemia y la
inestabilidad hemodinámica del donante antes de la muerte se asocian con pobres resultados.
Pueden ser necesarios entre 4 a 6 seis dadores para lograr la independencia insulínica en un
determinado receptor.
Selección de los pacientes para estudios
El éxito del trasplante de islotes requiere la prevención de la respuesta aloinmune y la
recurrencia de la respuesta autoinmunitaria, de manera tal que no se puede eliminar el uso de
agentes inmunosupresores, con el riesgo asociado de infección y aparición de enfermedades
malignas. La relación entre riesgo y beneficio hace que actualmente los candidatos a recibir
trasplante de islotes sean enfermos metabólicamente muy lábiles, con hipoglucemias graves a pesar
del tratamiento con insulina. Un criterio importante de exclusión es el de pacientes con
insuficiencia renal grave, dado que los esquemas actuales de inmunosupresión incluyen agentes con
toxicidad renal marcada. Por ello, los individuos con depuración de creatinina inferior del 60% al
70% no son sometidos a trasplante de islotes antes del trasplante renal.
Técnicas para el trasplante de islotes
La infusión intraportal de islotes es la única técnica asociada con resultados exitosos en el
hombre. El acceso al sistema portal se logra por cateterización transhepática percutánea, o del
sistema venoso mesentérico que se expone mediante una mínima laparotomía. La ventaja del
abordaje percutáneo consiste en que se evita la incisión abdominal; sin embargo, el riesgo de
sangrado posinfusión es mayor. La hemorragia después del procedimiento se atenúa con la
administración de un agente hemostático. Además, el procedimiento actual de infusión requiere
anticoagulación con heparina para evitar trombosis del sistema venoso portal.
Estrategias de inmunosupresión
Uno de los mayores avances en este sentido ha sido la eliminación o la importante reducción
del uso de agentes con toxicidad sobre los islotes. El éxito del protocolo Edmonton se basa, en
parte, en la eliminación de los esteroides y el menor uso de inhibidores de calcineurina como
tacrolimus. Otros agentes más nuevos, como el sirolimus, carecen de efecto adverso sobre las
células beta. Este fármaco bloquea la proliferación de linfocitos T dependiente de interleuquina
(IL)-2. El régimen actual de inmunosupresión consiste en un agente inductor que se utiliza poco
antes de la infusión de los islotes, seguido de la inmunosupresión de mantenimiento. En el
protocolo Edmonton, el tratamiento inmunosupresor incluye dacluzimab como agente de inducción,
un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de la IL-2 (CD25), seguido de sirolimus y
tacrolimus en bajas dosis, con lo cual se minimiza el efecto nefrotóxico y diabetógeno del
tacrolimus, con suficiente inmunosupresión como para proteger a los islotes de la respuesta
inmunológica.
Una técnica cada vez más utilizada es el cultivo de los islotes durante 48 horas antes del trasplante.
Este procedimiento permite la evaluación pretrasplante de los islotes en términos de pureza,
esterilidad, contenido de endotoxinas y respuesta in vitro a una prueba con glucosa.
Asimismo, este período de cultivo previo al trasplante permite la terapia de inducción con agentes
de depleción inmunológica (anticuerpos anti-CD3) y antiinflamatorios (antifactor de necrosis
tumoral a) antes de la infusión de los islotes, con lo cual se facilita el injerto de éstos. Con la
creación de nuevos protocolos se han introducido otros agentes inmunosupresores, como la
timoglobulina (preparado policlonal anticélulas T) y el Campath-1H (anticuerpo
monoclonal anti-CD52). Asimismo, es cada vez mayor la cantidad de agentes sin nefrotoxicidad y
sin toxicidad sobre las células beta; entre ellos, los anti-CD11a y anti-CD40.
Resultados actuales: índice de independencia insulínica, función de los islotes, longevidad y
complicaciones
Los equipos de Minnesota y de Philadelphia logran la independencia de insulina con islotes
aislados a partir de un único dador en la mayoría de los casos. No obstante, aún debe establecerse la
función a largo plazo y la viabilidad de los islotes trasplantados. El grupo de Edmonton observó
que entre 15 pacientes evaluables al año del trasplante, el 80% permanecía libre de requerimientos
de insulina, con niveles normales de hemoglobina glucosilada. Todos los pacientes habían
necesitado al menos dos dadores y una masa total de islotes de 8 000 a 9 000 Ieq/kg para lograr la
independencia de insulina. Al momento de la publicación más reciente, esta independencia llevaba
en promedio 20.4 meses. La mitad de los enfermos que comenzó a requerir nuevamente insulina
presentó un incremento en el título de anticuerpos anticélulas de islote (ICA[islet cell
antigen]) y antidescarboxilasa de ácido glutámico (GAD [glutamic acid
decarboxylase]). Todos los pacientes con niveles detectables de péptido C, independientemente
de la demanda de insulina, dejaron de presentar inestabilidad metabólica y pérdida de conciencia
por hipoglucemia.
La mayoría de las complicaciones significativas estuvieron relacionadas con los efectos adversos de
la inmunosupresión. En general, el procedimiento es bien tolerado y sólo se requiere un día de
internación cuando se lleva a cabo por vía percutánea. Aunque no se constató ninguna secuela
intrahepática, la aparición de hipertensión portal y de efectos hepáticos adversos a largo plazo aún
no se conocen con precisión. Dosis bajas de tacrolimus también se han asociado con progresión de
la insuficiencia renal en 2 pacientes de Edmonton con marcadores de enfermedad preexistente.
Asimismo, en algunos pacientes se exacerbó la proteinuria y en casi la mitad se presentó
hipertensión arterial, posiblemente relacionada con el uso de tacrolimus. Una complicación
conocida del sirolimus es la hipercolesterolemia. También puede observarse anemia y leucopenia, y
algunos enfermos pueden requerir tratamiento con factor estimulante de crecimiento de colonias de
granulocitos. El sirolimus también se asocia con úlceras bucales. La diarrea es una manifestación
adversa relacionada con el tratamiento con sirolimus/tacrolimus.
No se han registrado casos de infección por citomegalovirus, a pesar del trasplante de islotes de
dadores con serología positiva. Ningún receptor presentó enfermedad linfoproliferativa y tampoco
se ha observado sensibilización a antígenos del sistema de histocompatibilidad (HLA), aun con la
infusión de islotes provenientes de múltiples dadores. No obstante, en general los resultados
indican que las estrategias de inmunosupresión todavía deben mejorar: en 6 de 17 enfermos del
protocolo Edmonton reapareció la necesidad de tratamiento con insulina a los 20 meses promedio
de seguimiento; y en la mitad de los enfermos con necesidad de insulina hubo indicios de recidiva
autoinmunológica. Aún no se comprende con exactitud la causa del fracaso del injerto en otros
individuos, pero la ausencia de anticuerpos anti-HLA y de autoanticuerpos sugiere que el trastorno
también podría ser no inmunogénico.
Islotes como modelo de estrategias de tolerancia
El trasplante de islotes se ha transformado en una opción válida de tratamiento para pacientes
seleccionados con inadecuado control de la glucemia a pesar de un estricto tratamiento. La
aplicación de este procedimiento se ve limitada por la necesidad de inmunosupresión intensa no
selectiva, incluso con empleo de agentes nefrotóxicos y diabetogénicos. A diferencia del trasplante
de órganos sólidos, el riesgo asociado con el trasplante de islotes es moderado, dado que la cirugía
no es necesaria; las complicaciones se limitan a hipertensión portal, y a sangrado en pocos casos.
También, al contrario de lo que ocurre con el trasplante de otros órganos sólidos, en diabetes tipo 1
la inducción de tolerancia fuerte y persistente debe considerarse en el contexto de una respuesta
patogénica autoinmunitaria en marcha. Por ello, las estrategias de inducción de tolerancia se ven
complicadas por la respuesta de células T de memoria, la presencia de autoanticuerpos y las
anormalidades inmunológicas genéticas del paciente.
Durante las últimas décadas, la mejor comprensión de los eventos moleculares asociados con el
reconocimiento antigénico y la activación de células T permitió la creación de varios abordajes de
tolerancia en numerosos modelos de autoinmunidad y trasplante. Surgió, por ejemplo, la
posibilidad de actuar en diversos puntos de la respuesta inmunológica, como bloquear los linfocitos
T y distintos correceptores necesarios para la activación celular. El bloqueo de estas moléculas de
superficie se asocia con activación incompleta y anergia de células T. Así, los antagonistas de las
moléculas de coestimulación constituyen nuevos blancos terapéuticos.
Se ha observado que una forma mutante de CTLA-4 que antagoniza la vía accesoria de CD28 se
asocia con suficiente inmunosupresión en pacientes sometidos a trasplante de riñón y, en primates,
con trasplante alogénico de islotes. Otros antagonistas han sido combinados con diversos agentes,
como rapamicina, para mantener la inmunosupresión. Cabe destacar que muchas de estas
estrategias permitieron un injerto exitoso sin el uso de corticoides o de inhibidores de calcineurina.
Diversos estudios preclínicos mostraron que los anticuerpos anti-CD3 en combinación con un
inhibidor de macrófagos constituye una terapia tolerogénica eficaz. Alemtuzumab (Campath-1H),
un anticuerpo monoclonal humanizado contra el CD52, es cada vez más utilizado, habiendo sido
aprobado para el tratamiento de enfermos con leucemia linfocítica crónica a células B.
La timoglobulina, una globulina antitimocítica humana desarrollada en conejos, está aprobada para
evitar el rechazo renal agudo. En 2002 esta droga fue aprobada para el pretratamiento, en ocasiones
en combinación con fármacos inmunosupresores convencionales en dosis bajas.
Algunas investigaciones han sugerido que una forma de conseguir el estado de tolerancia consiste
en la creación de un estado quimérico en el cual grandes cantidades de células del dador se
mantienen en el receptor. Las estrategias más promisorias han sido aquellas que incluyen regímenes
de acondicionamiento sin mieloablación, ya que la irradiación corporal total se asocia con riesgo de
toxicidad excesiva. Se aprobó recientemente el esquema que incluye Campath-1H, sirolimus y
terapia con células precursoras CD34+ en receptores con preparación especial. El objetivo del
estudio es determinar si dicho protocolo induce quimerismo que pueda ser la base de la
interrupción completa de drogas.
Islotes derivados de células progenitoras para trasplante
Uno de los obstáculos más importantes para el trasplante de células beta es la disponibilidad
escasa de dadores. Incluso cuando todos los páncreas de dadores cadavéricos se utilicen
adecuadamente para preparar islotes, el aporte sólo alcanzaría a una pequeña fracción de pacientes
con diabetes tipo 1. El uso de injertos de otras especies tropieza con problemas de rechazo y con la
posibilidad de transmisión de infecciones.
Las células precursoras embrionarias (CPE) provienen de embriones de huevos fertilizados in
vitro, no en el cuerpo de una mujer. Las CPE humanas derivan del blastocisto, un grupo de 32
células. La posibilidad de inducir la diferenciación de células progenitoras a células pancreáticas es
una alternativa muy promisoria, dado que representaría una fuente inagotable de islotes para
trasplante. Además, las CPE pueden recibir modificaciones genéticas estables. En condiciones
determinadas, y en presencia de factores de crecimiento, estas CPE podrían dar lugar a células beta
productoras de insulina.
Una posibilidad alternativa está representada por las células progenitoras multipotentes, residentes
en el páncreas adulto. En varios modelos experimentales se comprobó la regeneración de células
beta luego del daño tisular, fenómeno que sugiere que ciertas células en el órgano maduro retienen
la capacidad de restaurar la masa de células beta. Por último, varios estudios realizados en los
últimos 4 a 5 años sugieren que hay células precursoras de páncreas endocrino en órganos distantes,
como la médula ósea.
Conclusiones: terapia con insulina versus trasplante de células beta
Dadas las complicaciones de la inmunosupresión crónica, por el momento la posibilidad de
trasplante de islotes se limita a pacientes que deben ser sometidos también a trasplante de riñón o a
sujetos con diabetes que pone en peligro la vida debido a la inestabilidad metabólica. Aun en este
caso, y a pesar de los notables avances de los últimos años, todavía son necesarias mejorías
sustanciales en los protocolos disponibles; esto incluye la preparación de islotes y del trasplante en
combinación con el uso de nuevos fármacos potencialmente tolerogénicos con capacidad de
controlar la respuesta autoinmune y aloinmune. Debe evitarse el uso de los esteroides y los
inhibidores de calcineurina.
Mientras se avanza en estos aspectos, muchos pacientes con diabetes actualmente reúnen
indicaciones de trasplante de células beta; para ellos existe un algoritmo establecido en función de
la información disponible. Debido a que el éxito del trasplante de islotes se define por la
independencia insulínica y requiere la infusión de aproximadamente 9 000 Ieq/kg, se espera que el
procedimiento sea más eficaz en sujetos con un bajo IMC o con poca demanda de insulina. En
centros con experiencia, la posibilidad de permanecer libre de la necesidad de insulina al año se
aproxima al 80% con el trasplante de islotes, y es del 90% en el caso del trasplante de páncreas. En
pacientes con mayor masa corporal y con diabetes que pone en peligro la vida, el trasplante de un
órgano sólido es la estrategia de elección, dado que se acompaña de una elevada posibilidad de
independencia insulínica. La mayor aplicación del trasplante de islotes depende de la introducción
de mejores estrategias de inmunosupresión y de procedimientos que prolonguen la sobrevida de los
injertos.
ESTABLECEN EL EFECTO DEL ALEMTUZUMAB EN APLASIA DE LA SERIE ROJA
California, EE.UU.
El alemtuzumab parece ser una forma segura y eficaz de terapia para enfermos con aplasia pura de células rojas refractaria al tratamiento.
British Journal of Haematology 123:278-281, 2003
Autores:
Ru X y Liebman HA
Institución/es participante/s en la investigación:
Division of Hematology, Department of Medicine, University of Southern California-Keck School of Medicine, Los Angeles, EE.UU.
Título original:
[Successful Treatment of Refractory Pure Red Cell Aplasia Associated with Lymphoproliferative Disorders with the Anti-CD52 Monoclonal Antibody Alemtuzumab (Campath-1H)]
Título en castellano:
Tratamiento Exitoso de la Aplasia Pura de Glóbulos Rojos Refractaria Asociada con Trastornos Linfoproliferativos con el Anticuerpo Monoclonal anti-CD52, Alemtuzumab (Campath-1H).
La aplasia pura de células rojas (APCR) es una causa infrecuente de anemia grave. El
trastorno se caracteriza por la ausencia de reticulocitos en sangre periférica con recuento normal de
plaquetas y glóbulos blancos. El examen de médula ósea muestra marcado descenso o ausencia de
precursores eritrocitarios con maduración mieloide y megacariocítica normal. Se sabe que la APCR
ocurre en asociación con diversos trastornos autoinmunitarios y linfoproliferativos, como lupus
eritematoso, artritis reumatoidea, linfoma, enfermedad de Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
(LLC), entre otras patologías. Se supone que en estas situaciones la APCR es consecuencia de la
aparición de linfocitos citotóxicos autorreactivos contra blancos antigénicos expresados en los
precursores eritrocitarios. También puede aparecer en el transcurso de infección crónica
proliferativa por parvovirus B19 en individuos inmunocomprometidos. Se ha comunicado
recientemente la aparición de APCR en asociación con la producción de anticuerpos
antieritropoyetina durante el tratamiento con eritropoyetina recombinante.
En sujetos con APCR asociada con timoma, la extirpación quirúrgica del timo se acompaña de
remisión en aproximadamente un tercio de los pacientes. En aquellos que no responden a esta
estrategia, así como en individuos con otras patologías, el tratamiento tradicional consiste en la
administración de agentes citotóxicos o inmunosupresores. Se han utilizado corticoides,
ciclofosfamida, globulina antitimocítica y ciclosporina. Recientemente, 2 pacientes con APCR
refractaria respondieron satisfactoriamente al anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab.
En este artículo, los autores describen los casos de 2 pacientes con APCR refractaria asociada con
trastornos linfoproliferativos que respondieron satisfactoriamente al tratamiento con el anticuerpo
monoclonal humanizado anti-CD52, alemtuzumab (Campath-1H). El primer paciente presentó
APCR durante el tratamiento de LLC con fludarabina. En el segundo caso, la APCR surgió en
asociación con timoma benigno. Ambos pacientes fueron refractarios a la terapia citotóxica e
inmunosupresora convencional.
Paciente 1
El paciente, de 68 años, con diagnóstico de LLC, recibió un ciclo de clorambucilo. Presentaba
anemia, con hemoglobina de 8.2 g/dl. El diagnóstico de LLC se confirmó con citometría de flujo
con anticuerpos monoclonales. La aspiración de médula ósea y la biopsia revelaron 30% a 40% de
celularidad, con 64% de linfocitos y 6.5% de precursores eritroides. Se cambió el tratamiento a
fludarabina, en dosis de 25 mg/m2/día en 4 días consecutivos. El seguimiento semanal después de
completado el primer ciclo de fludarabina reveló descenso continuo de los niveles de hemoglobina,
a pesar de la recuperación del recuento de glóbulos blancos. Seis semanas después fue internado
con fatiga, debilidad, mareos y disnea de esfuerzo. Estaba pálido y taquicárdico. Se comprobó
anemia normocítica y normocrómica grave, con hemoglobina de 1.5 g/dl y recuento normal de
plaquetas y glóbulos blancos. El recuento de reticulocitos fue inferior a 5 x 109/l. A pesar de una
prueba de Coombs positiva, no hubo evidencia de hemólisis activa (lacticodeshidrogenasa,
bilirrubina total, bilirrubina directa y haptoglobina dentro de parámetros normales). La serología
para citomegalovirus y parvovirus B19 fue negativa. El examen de médula ósea mostró ausencia de
precursores eritrocitarios sin LLC residual, por lo que se estableció el diagnóstico de APCR. El
paciente recibió inicialmente 100 mg diarios de prednisona, gammaglobulina intravenosa en dosis
de 1 g/kg/día durante 3 días y transfusiones. Después de 3 semanas de tratamiento con esteroides
no se comprobó mejoría en el recuento de reticulocitos, por lo que se inició terapia con ciclosporina
y ciclofosfamida sin mejoría en el nivel de hemoglobina. Luego de la terapia con rituximab,
prednisona y ciclosporina se comprobó una leve mejoría en el nivel de hemoglobina, pero 4
semanas después la anemia reapareció. En ese momento se inició tratamiento con alemtuzumab por
vía intravenosa, en dosis inicial de 3 mg durante 2 días seguidos de 10 mg el tercer día y de 30 mg
el cuarto día. Se continuó con 30 mg 3 veces por semana, durante 1 mes. La dosis total de
alemtuzumab fue de 316 mg. El recuento de reticulocitos comenzó a elevarse y la hemoglobina
alcanzó valores de 10 g/dl. La mejoría se mantuvo hasta pasados 9 meses de terminado el
tratamiento, aunque con LLC residual en el estudio de médula ósea.
Paciente 2
Un hombre de 52 años en buen estado de salud se presenta a la sala de urgencias con astenia
intensa y disnea de esfuerzo que habían comenzado gradualmente 2 meses atrás. Al ingreso, el
paciente tenía un nivel de hemoglobina de 5.8 g/dl. El recuento de glóbulos blancos era de 12 x
109/l con 65% de linfocitos atípicos. El nivel de reticulocitos era inferior al 0.1%. El frotis
periférico mostró una anemia normocítica normocrómica, con una población predominante de
grandes linfocitos con granulaciones. El estudio de médula ósea reveló ausencia de precursores de
glóbulos rojos y aumento de los linfocitos CD8+. El tratamiento comenzó con ciclofosfamida oral y
prednisona, pero debió interrumpirse a las 12 semanas por persistencia de la necesidad de
transfusiones. Un nuevo estudio de médula ósea mostró APCR con una población de linfocitos
grandes granulares CD3+, CD8+, CD57+ y CD4-, CD19-, CD16- y CD56-, con confirmación de un
trastorno monoclonal de linfocitos T (con receptor gamma). También se constató en la tomografía
computarizada una masa mediastínica parcialmente calcificada que correspondió a un timoma
benigno. Tres semanas después de la timectomía el paciente continuaba anémico, por lo que se
inició tratamiento con ciclosporina y dexametasona sin éxito. Se inició terapia con alemtuzumab
con una dosis inicial por vía intravenosa de 3 mg con incrementos graduales hasta 30 mg al tercer
día, y luego 2 veces por semana. La dosis total fue de 133 mg. El recuento de reticulocitos se elevó
sustancialmente y se comprobó un descenso marcado del recuento de góbulos blancos en sangre
periférica. Sin embargo, 5 semanas después se constató una elevación del número de grandes
linfocitos T CD8 granulares, con nuevo descenso de los reticulocitos. Se efectuó un segundo ciclo
de tratamiento con alemtuzumab en una dosis total de 330 mg con respuesta eritrocitaria
satisfactoria.
Discusión
Se sabe que en la mayoría de los pacientes con APCR se encuentran poblaciones de linfocitos
T-gamma en sangre periférica y en médula ósea, capaces de inhibir in vitro el crecimiento
de precursores eritroides. En pacientes con APCR relacionada con LLC se observaron cantidades
elevadas de linfocitos T gamma con alta expresión de receptores de membrana para fragmento Fc
de IgG, en comparación con pacientes con LLC en estadio comparable pero sin alteración en la
eritropoyesis.
La APCR en timomas también se asoció con expansión clonal de linfocitos T con características
morfológicas de linfocitos grandes granulares. La eliminación de estos linfocitos se asoció con
remisiones hematológicas.
El alemtuzumab, señalan los autores, es un anticuerpo monoclonal IgG específico para el antígeno
CD52 presente en linfocitos y monocitos humanos. El fármaco ha sido aprobado para el tratamiento
de la LLC de linfocitos B en recidiva y parece más citotóxico para los linfocitos tímicos, con lo
cual se produce una depleción de subpoblaciones de células T CD4 y CD8 + más profunda y
sostenida. Se ha sugerido que la depleción de linfocitos T autoinmunes podría modular el sistema
inmune y generar remisiones de mayor duración de los trastornos autoinmunitarios.
La evidencia disponible y los resultados de esta investigación sugieren que el alemtuzumab podría
ser una estrategia segura y eficaz de tratamiento en pacientes con APCR, aunque la duración de las
remisiones todavía no se conoce con precisión.
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Trabajos Distinguidos, Alergia e Inmunología
, integra el Programa
SIIC-Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC) de Educación Médica Continuada
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