Introducción  
La dermatitis atópica (DA) es una de las afecciones cutáneas más comunes en niños pequeños. El prurito intratable y la pérdida de horas de sueño constituyen los síntomas más frecuentes en los pacientes afectados. Además, en niños pequeños la DA también a fecta el apetito y el estado de ánimo; su impacto negativo sobre la calidad de vida se extiende a la familia del paciente. Los corticoides tópicos (CT) constituyen las drogas antiinflamatorias utilizadas con mayor frecuencia para el tratamiento de la DA.
Si bien estos agentes son eficaces para la terapia de las manifestaciones agudas de la enfermedad, su uso prolongado está limitado debido a los efectos adversos locales y sistémicos. Los principales factores de riesgo para el aumento de la absorción cut ánea de los CT son la extensión de la enfermedad y la edad del paciente; los niños pequeños tienen el mayor riesgo debido al mayor índice de área de superficie corporal/masa corporal.
El pimecrolimus en crema al 1% es un inhibidor tópico de la calcineurina que bloquea la transcripción y liberación de citoquinas y mediadores inflamatorios, que son producidos por los linfocitos T y mastocitos y que están involucrados en la patogénesis d e la DA y otros trastornos cutáneos inflamatorios. Esta droga no interfiere en la diferenciación, maduración y función de las células que participan en la inmunovigilancia, específicamente las células dendríticas y las células de Langerhans. El pimecroli mus en crema mostró un potencial mucho menor para la absorción percutánea respecto de los CT debido a su mayor peso molecular y lipofilia. A diferencia de los CT, el pimecrolimus no produce atrofia cutánea y no afecta el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.
El pimecrolimus en crema fue elaborado específicamente para el tratamiento de las enfermedades cutáneas inflamatorias, como la DA, la dermatitis de contacto alérgica y la dermatitis irritante crónica de las manos. Durante la etapa de desarrollo clínico d el pimecrolimus en crema al 1% participaron 1 133 pacientes entre 3 y 23 meses con diagnóstico de DA leve a grave que fueron tratados por hasta 2 años. Los resultados de los estudios clínicos en esta población de pacientes demostraron que el uso de la crema de pimecrolimus al 1% indujo un alivio rápido de los síntomas, evitó la progresión a brotes mayores, aumentó el número de días libres de enfermedad, mejoró la calidad de vida de los pacientes y sus padres y fue bien tolerado. A diferencia de los CT, el pimecrolimus al 1% retiene su efectividad clínica cuando se usa por períodos prolongados, sin riesgo de rebote de la enfermedad. El principal motivo de preocupación sobre su uso se relaciona con el hecho de que los inhibidores de la calcineurina tiene n propiedades inmunosupresoras cuando son administrados en dosis altas por vía sistémica.
El objetivo de esta reseña fue analizar la seguridad y tolerancia del pimecrolimus en crema al 1% en niños pequeños con DA sobre la base de los datos combinados de los 4 ensayos farmacocinéticos y los 6 estudios clínicos realizados en este grupo de 1 133 pacientes.

Exposición sistémica en estudios farmacocinéticos
Los estudios toxicológicos realizados con el pimecrolimus administrado por vía oral en animales indicaron que hubo toxicidad sólo con dosis orales asociadas con concentraciones plasmáticas pico superiores a 100 ng/ml. No se observó en los animales toxici dad sistémica con la administración tópica del pimecrolimus en crema. Respecto de los seres humanos, no se observaron manifestaciones de toxicidad en los adultos con psoriasis tratados con pimecrolimus por vía oral por hasta 12 semanas cuando se utilizar on dosis asociadas con concentraciones plasmáticas pico de 54 ng/ml. La exposición sistémica al pimecrolimus en crema al 1% fue evaluada en estudios farmacocinéticos mediante la medición de las concentraciones plasmáticas en distintos momentos durante el tratamiento. En estos ensayos, en 58 pacientes pediátricos con DA (3 meses a 14 años) los niveles plasmáticos después del tratamiento con pimecrolimus en crema fueron muy bajos o indetectables. Las concentraciones plasmáticas mostraron valores similare s a las 2, 4, 6 y 12 horas después de la aplicación tópica, sin niveles picos. Los niveles fueron similares en los días 4 y 22, lo cual indica la ausencia de acumulación sistémica del pimecrolimus luego de la aplicación local.
En 4 estudios farmacocinéticos con 35 niños entre 3.4 y 22.7 meses con DA moderada a grave, con compromiso del 10% al 92% de la superficie corporal total al comienzo del tratamiento con pimecrolimus en crema al 1% 2 veces por día, las concentraciones pla smáticas fueron bajas (< 1 ng/ml en > 80% de las muestras), independientemente de la gravedad y extensión de la enfermedad, y permanecieron bajas durante el tratamiento intermitente de hasta 1 año. El nivel de exposición sistémica al pimecrolimus en los niños menores de 24 meses fue comparable al observado en pacientes de mayor edad incluidos en los mismos estudios y tratados con el mismo régimen terapéutico, lo cual indica que los niños pequeños no tienen riesgo mayor de absorción percutánea significat iva luego de la administración tópica del pimecrolimus al 1%, a pesar de su mayor índice de área de superficie corporal/masa corporal. Además, la exposición sistémica fue mucho más baja que la observada con los CT como la hidrocortisona.
En general, los resultados de los estudios farmacocinéticos en los menores de 24 meses indicaron que el tratamiento con pimecrolimus en crema al 1% produjo exposición sistémica mínima, aun en los pacientes con enfermedad extensa, y que las concentracione s sanguíneas permanecieron bajas durante el período terapéutico de hasta 1 año. La concentración más elevada medida (2.6 ng/ml) estuvo por debajo de la concentración pico media (54 ng/ml) detectada en los pacientes adultos con psoriasis tratados durante 28 días con 30 mg de pimecrolimus por vía oral 2 veces por día. No se informaron efectos adversos sistémicos clínicamente relevantes en los niños pequeños incluidos en los estudios farmacocinéticos.

Estudios clínicos
Pacientes y utilización del pimecrolimus en crema al 1%
Seis ensayos a doble ciego o de tipo abierto evaluaron la eficacia, seguridad y tolerancia del pimecrolimus en crema al 1% en los menores de 24 meses con DA tratados entre 4 semanas y 2 años. Estos estudios clínicos incluyeron un total de 1 098 niños entre 3 y 23 meses (530 menores de 12 meses), de los cuales 637 (58%) fueron tratados por al menos 5 meses, 466 (42.4%) por lo menos durante 6 meses, 237 (21.6%) por al menos 11 meses, 190 (17.3%) por lo menos por 1 año, 68 (6.2%) por al menos 23 meses y 61 (5.6%) por al menos 2 años; la media del porcentaje de superficie corporal total afectada al comienzo del tratamiento fue del 29% en 296 niños menores de 1 año y del 27% en 313 de aquellos entre los 12 y 23 meses. En la mayoría de estos estudios, la mayor parte de los beneficios clínicos se observaron en la primera semana luego del comienzo del tratamiento con pimecrolimus; la mejoría máxima se produjo dentro de los 3 meses y luego se mantuvo. La utilización de pimecrolimus en crema al 1% disminuyó marcadamente entre los 3 y 9 meses de tratamiento, con un promedio de 44% a 57% días libres de tratamiento a partir de los 9 meses, lo cual indica una sustancial reducción en la necesidad de terapia farmacológica a medida que se produjo la mejoría de la enfermedad y el logro del control a largo plazo.

Análisis combinado de la incidencia de efectos adversos
En 4 estudios a doble ciego controlados con placebo (vehículo) las tasas de suspensión variaron entre el 9.4% y 25% en el grupo de pimecrolimus en crema al 1% y del 29% al 48% en el grupo placebo. Las principales razones para la interrupción del trat amiento con pimecrolimus fueron: efecto terapéutico poco satisfactorio (5.3%), pérdida de monitoreo durante el seguimiento (3.4%), retiro del consentimiento (2.6%) y los efectos adversos (1.8%). Hubo mayor incidencia de suspensión del tratamiento en el g rupo placebo debido al efecto terapéutico poco satisfactorio (14% a 41%). Para comparar la incidencia de efectos adversos en la fase a doble ciego de los ensayos clínicos controlados se utilizó un método ajustado por el tiempo. El número total de eventos aparecidos durante los estudios se analizó mediante la tasa de densidad de incidencia (DI) de todos los efectos adversos. Para este análisis se agruparon los datos de todos los estudios, lo cual constituye la base de datos más grande de efectos adversos en menores de 24 meses. Además de las tasas de DI, se calcularon los riesgos relativos (RR), con los intervalos de confianza del 95% (IC) y los valores de p.
El número de pacientes en el grupo de pimecrolimus en los ensayos a doble ciego (n = 495) y en el grupo total de pimecrolimus (datos agrupados de todos los 6 ensayos clínicos: estudios o fases a doble ciego o de tipo abierto, n = 1 098) fue mucho más alt o que en el grupo placebo de los ensayos o fases a doble ciego (n = 193). Los períodos de tratamiento también fueron más prolongados en el grupo total de pimecrolimus. La mayoría de los efectos adversos informados con mayor frecuencia (> 1% de todos los niños) correspondieron a trastornos comunes de la infancia; entre ellos, nasofaringitis, fiebre, infecciones del tracto respiratorio alto, infecciones óticas y bronquitis.
Las tasas de DI para todas las reacciones adversas fueron similares en los grupos de pimecrolimus y placebo de los estudios o fase a doble ciego, excepto por las molestias provocadas por la erupción dentaria, que fueron más frecuentes en el grupo de pime crolimus (RR: 2.02, IC: 1.32-3.27, p = 0.002). En ambos grupos el grado de molestias por la dentición fue leve a moderado. Según los autores no hay una base científica racional que avale una asociación entre el uso tópico de pimecrolimus y la dentición; la cual pudo deberse al azar o a que los padres prestaron más atención a este síntoma a medida que la DA mejoraba con el pimecrolimus.
Las reacciones en el sitio de aplicación, como eritema, quemazón y prurito, se produjeron en menos del 1% de los niños incluidos en los 6 estudios clínicos. En el grupo total de pimecrolimus, la quemazón y el eritema fueron las reacciones locales informa das con mayor frecuencia, con tasas de DI de 2 y 1.2 casos por 1 000 pacientes-meses de seguimiento, respectivamente. La mayoría de los efectos adversos más comunes mostraron tendencia a disminuir su incidencia a lo largo del tiempo.

Efectos sobre el sistema inmunológico
Se analizó la incidencia de infecciones sistémicas y cutáneas para detectar cualquier signo posible de inmunosupresión asociada con el uso de pimecrolimus en crema al 1%. La tasa de DI de infecciones totales no cutáneas fue similar en el grupo de pim ecrolimus y placebo en los estudios o fases a doble ciego (RR: 1.015, IC: 0.88-1.18, p = 0.842). Las tasas de DI para las infecciones cutáneas totales bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales también fue comparable en los grupos de pimecrolimus y pl acebo en los ensayos o fases a doble ciego.
Entre las infecciones cutáneas específicas, las más frecuentes fueron el impétigo y la varicela, sin diferencias significativas entre ambos grupos. La tasa de DI de infecciones por herpes simple, con la exclusión del eccema herpético, observada durante l as fases o los estudios doble ciego fue de 0.8 casos por 1 000 pacientes-meses en el grupo de pimecrolimus y de 1.7 casos por 1 000 pacientes-meses en el grupo placebo (RR: 0.462, IC: 0.04-9.93, p = 0.528). La tasa de DI en el grupo total de pimecrolimus fue de 0.9 casos por 1 000 pacientes-meses de observación. Diez niños tratados con pimecrolimus al 1% en los 6 estudios clínicos recibieron el diagnóstico clínico de eccema herpético, con una tasa de DI de 1.3 casos por 1 000 pacientes-meses de seguimie nto; en 6 se sospechó que estuvo relacionado con el tratamiento. No hubo casos de eccema herpético en el grupo de placebo. La tasa de DI de molusco contagioso en el grupo total de pimecrolimus fue de 2.2 casos por 1 000 pacientes-meses de observac ión; no se informó ningún caso en el grupo placebo.
Durante los estudios o fases a doble ciego se produjeron infecciones cutáneas graves en el 0.8% de los pacientes tratados con pimecrolimus y en el 1% de los tratados con placebo. Las tasas de DI de infecciones cutáneas relacionadas con el tratamiento fue ron comparables en los grupos de pimecrolimus y placebo en los estudios o fases a doble ciego (RR: 0.495, IC: 0.21-1.30, p = 0.124). En los niños tratados con pimecrolimus en crema al 1% por hasta 2 años, las infecciones cutáneas no fueron más frecuentes durante el segundo año de tratamiento con respecto al primero, y la incidencia de infecciones cutáneas bacterianas y virales fue baja en comparación con la incidencia informada en pacientes pediátricos con DA que recibieron tratamientos convencionales p or más de 12 meses.
Para evaluar en forma más completa el potencial inmunosupresor sistémico del pimecrolimus en crema al 1% se evaluó su efecto sobre la respuesta inmunológica a las vacunaciones en 91 niños pequeños seguidos hasta por 2 años. Los resultados indicaron que e l tratamiento con pimecrolimus al 1% en la primera infancia no interfirió en la capacidad para generar una respuesta inmunológica normal a la vacunación, lo cual puede ser atribuible a la baja exposición sistémica cuando la aplicación es tópica. Los resu ltados de este estudio confirman los datos farmacocinéticos de una mínima absorción percutánea del pimecrolimus en crema al 1%.

Conclusión
El análisis combinado de 4 estudios farmacocinéticos realizados con 35 niños con DA indicaron que las concentraciones plasmáticas de pimecrolimus luego de la aplicación tópica fueron bajas, independientemente del nivel de gravedad y la extensión de l a enfermedad. El nivel de exposición sistémica al pimecrolimus en niños menores de 24 meses fue comparable al observado en niños de mayor edad. Las tasas de DI de la mayoría de los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia en los estudios o fases a doble ciego fueron similares en los pacientes tratados con pimecrolimus al 1% o placebo. La incidencia de reacciones adversas no aumentó con el transcurso del tiempo en los niños tratados con pimecrolimus.
No hubo signos demostrables de inmunosupresión sistémica, debido a que el pimecrolimus en crema al 1% no incrementó la incidencia total de infecciones sistémicas en comparación con el placebo, y su uso no afectó la capacidad para generar una respuesta in munológica normal a la vacunación. En general, el tratamiento con pimecrolimus en crema al 1% no se asoció con aumento de la incidencia de infecciones cutáneas totales. Sin embargo, todos los casos de eccema herpético diagnosticado clínicamente aparecier on en los pacientes tratados con pimecrolimus al 1%.
El análisis de los datos de los estudios clínicos y posteriores a la comercialización entre más de 5 millones de pacientes tratados con pimecrolimus en crema al 1% desde diciembre de 2001 no demostró evidencias de un riesgo aumentado de cáncer o de linfo mas no Hodgkin relacionados con el tratamiento. No obstante, sólo podrán obtenerse datos concluyentes después de completar el programa epidemiológico en curso, en el cual se evalúa la seguridad del pimecrolimus al 1% entre 5 y 10 años después del lanzami ento de la droga. Debido al bajo nivel de absorción sistémica y la buena tolerabilidad durante el uso intermitente a largo plazo, el pimecrolimus en crema al 1% constituye una alternativa a los CT para los niños pequeños con DA.


Autoevaluación de Lectura