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 Volumen 11, Número 6, Agosto 2003 |
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Resúmenes SIIC |
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La participación de la angiotensina II parece crucial en el proceso de cicatrización posinfarto. En este contexto es probable que el equilibrio entre los receptores tipo 1 y tipo 2 sea esencial. Circulation 106:2167-2169, 2002 Autor: Solomon SD y Pfeffer MA Institución/es participante/s en la investigación: Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, EE.UU. Título
original: La ruptura cardíaca es una de
las consecuencias más graves luego del infarto de miocardio (IM).
La mejor atención de los enfermos con IM se asoció con una reducción
considerable de la frecuencia de ruptura: menos de un 3% en sujetos
que reciben terapia de reperfusión. Sin embargo, los estudios post
mortem en individuos que mueren súbitamente sugieren una
incidencia más alta. Sin intervención inmediata, los pacientes con
ruptura ventricular rara vez sobreviven.
La ruptura cardíaca en los seres humanos ocurre habitualmente
después del IM transmural. Los enfermos con ruptura de la pared
libre del ventrículo desarrollan hemopericardio y taponamiento cardíaco
mientras que la ruptura del tabique se acompaña de defecto septal
ventricular.
Por lo general la complicación se observa en el transcurso de la
primera semana posinfarto, en el contexto de la necrosis e
infiltración tisular por neutrófilos. Entre los 7 y 10 días
posinfarto, la región infartada es más susceptible por una
combinación de factores patológicos y fisiológicos. A medida que
la zona infartada se adelgaza, el estrés regional de la pared puede
aumentar en forma considerable y la reperfusión retardada puede
asociarse con mayor riesgo de ruptura. A su vez, el tratamiento con
esteroides o antiinflamatorios no esteroides también puede aumentar
la probabilidad de ruptura.
Durante las etapas iniciales del infarto hay infiltración con
neutrófilos y necrosis. La fase de cicatrización, que se inicia
luego de la primera semana, se caracteriza por infiltración por células
mononucleares y fibroblastos en ausencia de leucocitos
polimorfonucleares. La reabsorción de los miocitos necróticos a
menudo ocurre antes de la formación de la cicatriz que tiene lugar
en las semanas siguientes por acumulación de colágeno fibrilar en
una red altamente organizada. El proceso completo de cicatrización
lleva entre 5 y 6 semanas y culmina con una cicatriz estable sin
infiltración celular.
La cicatrización y el remodelamiento posterior al IM son fenómenos
entrelazados y el sistema renina-angiotensina (SRA) está
involucrado en ambos.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
atenúan el remodelamiento; reducen la formación de tejido fibroso
y la fibrosis perivascular luego de la infusión de angiotensina II
(AII). La AII per se aumenta la síntesis de colágeno en el
corazón e inhibe su degradación por parte de las colagenasas.
Los IECA y los bloqueantes de los receptores de AII suprimen la
infiltración con fibroblastos y macrófagos en las zonas
infartadas. Además, los macrófagos activados y los miofibroblastos
que infiltran la región dañada tienen actividad de enzima
convertidora de AII y dicha actividad es mayor en la zona lesionada
que en las regiones vecinas del miocardio. Por lo tanto, la mayor
producción de AII se ha propuesto como uno de los mecanismos en la
reparación tisular luego del IM, probablemente mediante la
estimulación del factor transformante de crecimiento b
(TGF-b) por parte de la AII.
La mayor parte de las acciones atribuibles a la AII
(vasoconstricción, activación simpática, crecimiento y
proliferación celular) obedecen a su interacción con los
receptores tipo 1. La función de los receptores tipo 2 es menos
clara, pero este subtipo puede ser predominante en el miocardio.
Se considera que el AT2 mitiga muchos de los efectos del AT1 y
puede regular la función de este último posiblemente mediante la
estimulación de las vías del óxido nítrico.
El AT2 es particularmente abundante durante la vida fetal. Aunque
los ratones con deficiencia de AT2 crecen aparentemente en forma
normal, muestran una serie de alteraciones fisiológicas como
elevación de la presión arterial, reducción de la sensación de
sed y una respuesta exagerada a la infusión de AII. La expresión
de este receptor habitualmente desciende durante la vida adulta pero
puede aumentar en diversas situaciones patológicas como en la
hipertrofia ventricular, infarto e insuficiencia cardíaca. La
presencia aumentada del receptor AT2 en el miocardio infartado puede
explicar, en parte, algunos de los beneficios del bloqueo de los AT1
en modelos animales.
Este equilibrio puede suprimirse mediante el bloqueo directo del
AT2 o mediante la inhibición del receptor B2 de bradiquinina o de
la ciclooxigenasa, lo cual indica la participación de estos
intermediarios en la vía de activación del AT2.
Los autores mencionan el trabajo de Ichihara y colaboradores que
contribuye con la comprensión del papel del AT2. En ratas con
ausencia de dicho receptor, el infarto experimental se asocia con
mayor riesgo de ruptura del miocardio (28% versus 6% en
animales sin la alteración genética). Esta susceptibilidad a la
ruptura coincide con la elevación de la prostaglandina E2 y la
formación deficiente de la matriz de colágeno. Las observaciones
en conjunto sugieren que el AT2 es crucial en el proceso de
cicatrización posterior al infarto y que puede ser necesario para
el depósito de colágeno, un componente crítico en la integridad
estructural del miocardio posterior al infarto. En otro modelo
animal caracterizado por una elevada incidencia de ruptura del
tejido posinfarto, la inhibición de la metaloproteinasa 9 de la
matriz se asocia con un efecto protector.
En forma llamativa, agregan los autores, en el trabajo del grupo
de Ichihara, dentro de la primera semana de la ligadura coronaria no
se registran diferencias en el agrandamiento ventricular entre los
ratones con deficiencia genética del AT2 y los animales normales.
Empero, los ratones deficientes que sobreviven tienen menor
agrandamiento ventricular en comparación con la cepa natural, a las
6 semanas. Estos resultados en parte paradójicos pueden explicarse
por el hecho de que la cicatrización y el remodelamiento requieren
el depósito de colágeno, el cual está claramente disminuido en
ausencia del AT2.
Otro interrogante que surge del estudio tiene que ver con la
influencia de los niveles elevados de AII en la mayor incidencia de
ruptura. El bloqueo intercurrente de los AT1 o el agregado de un
IECA podrían responder esta cuestión.
A pesar de la importancia de estos hallazgos -que sugieren la
participación esencial del AT2 en la cicatrización posinfarto- es
difícil extrapolar todas las observaciones a lo que ocurre en los
humanos. En primer lugar, añaden los autores, la importancia
relativa del AT2 varía según la especie y este receptor es menos
abundante en el miocardio murino que en el del hombre. Por ende, la
vulnerabilidad a la ruptura también varía: en algunas especies es
cercana al 30%. Es posible que la interacción compleja entre
factores genéticos, ambientales y experimentales contribuya con el
riesgo de ruptura.
Por otra parte, si bien la ruptura del miocardio en el hombre
ocurre habitualmente en la primera semana posterior al infarto, el
depósito importante de colágeno se observa más tardíamente,
durante el proceso de cicatrización. En forma opuesta, el proceso
patológico en ratones está significativamente acelerado. Por lo
tanto, las alteraciones en el metabolismo del colágeno no pueden
ser igualmente involucradas en los mecanismos subyacentes en la
ruptura en humanos.
Aunque el mecanismo de ruptura en este modelo animal puede
diferir considerablemente del que se da en el hombre, los
experimentos son indudablemente de gran valor en el desarrollo de
nuevas terapias. En caso de confirmarse el papel crucial del AT2 en
el proceso de cicatrización del miocardio en el hombre, las
estrategias destinadas a bloquear los receptores AT1 y a dejar la
AII disponible para actuar sobre los AT2 podrían ser de utilidad en
humanos. En la actualidad se están realizando estudios al respecto
que permitirán aclarar estos interrogantes. Asimismo, es probable
que los agonistas del AT2 puedan también ser de utilidad. No
obstante, debido a que la ruptura de miocardio en el hombre rara vez
ocurre luego de la primera semana, dichas terapias afectarían más
el procesamiento de remodelamiento tardío que la incidencia de
ruptura ventricular.
Mientras tanto, la mejor alternativa disponible para descender la
incidencia de ruptura es la terapia de reperfusión, evitar fármacos
que interfieran con la cicatrización -esteroides y
antiinflamatorios no esteroides- y reducir el estrés de la pared
con fármacos hipotensores y que descienden la activación
neurohormonal. Los betabloqueantes y los IECA que reducen la
mortalidad posinfarto precoz y tardía, pueden actuar mediante la
disminución del riesgo de ruptura pero la información en este
sentido es limitada Autoevaluación de Lectura ¿Cuál de las siguientes estrategias es de más utilidad en la prevención de la ruptura del miocardio posinfarto? A.Agonistas del receptor AT1 de
angiotensina. |
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El desarrollo de anticuerpos específicos contra partículas de lípidos oxidadas abre un nuevo rumbo en la detección y cuantificación de las lesiones de arteriosclerosis. American Journal of Cardiology 90(Suppl):22L-27L, Nov 2002 Autor: Tsimikas S Institución/es participante/s en la investigación: Division of Cardiovascular Diseases, Department of Medicine, University of California, San Diego, California, EE.UU. Título
original: Introducción Por este motivo se han desarrollado numerosos procedimientos que
permiten conocer el estado de la pared vascular. Algunos de ellos
-tomografía óptica y ultrasonografía intracoronaria- son
invasivos y no distinguen con precisión las características de la
placa de ateroma. Por su parte, la detección no invasiva de
lesiones arterioscleróticas ricas en lípidos -más aplicable a
pacientes asintomáticos con riesgo elevado- no es clínicamente
posible en la actualidad. La angiografía con rayos X (luminograma)
sigue siendo el gold standard para el diagnóstico de la
arterioscleroris pero no identifica directamente las alteraciones en
la pared vascular.
Los autores desarrollaron un nuevo procedimiento que involucra la
detección de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
oxidadas (LDLOx) en la pared vascular.
Numerosos estudios anatomopatológicos demostraron que las placas
vulnerables a la ruptura tienen grandes cantidades de lípidos
extracelulares, ricos en LDLOx. Es por ello que esta técnica podría
ser de valor no sólo para detectar la magnitud del proceso sino
para identificar lesiones con mayor predisposición a la ruptura.
Importancia de las LDLOx en la arteriosclerosis humana Según esta hipótesis, cuando las LDL plasmáticas entran en la
pared arterial son preferentemente retenidas en determinadas áreas
donde sufren oxidación por productos metabólicos tóxicos y
enzimas (peróxidos lípidos, radicales libres de oxígeno,
lipooxigenasa) de células vasculares como macrófagos, células del
endotelio y células de músculo liso vascular. Los macrófagos
derivados de los monocitos circulantes captan las LDLOx mediante
receptores de depuración, fenómeno que conduce a su transformación
en células espumosas, característica patognomónica de las
lesiones de ateroma incipientes. La acumulación de estas células y
de lípidos extracelulares, favorecida por el fenómeno inflamatorio
subyacente, culmina con la progresión y desestabilización de las
lesiones.
Ahora se sabe con certeza que existen LDLOx en las placas de
ateroma in vivo, tanto en el hombre como en animales. De
hecho, las LDL que se remueven de dichas placas tienen las
propiedades físicas, químicas, inmunológicas y biológicas de las
LDLOx. Los anticuerpos monoclonales contra epitopes de las LDLOx
marcan dichas lesiones. Más aun, se han detectado autoanticuerpos
contra epitopes de las LDLOx lo cual revela su elevada
antigenicidad.
Las LDLOx tienen múltiples propiedades aterogénicas que
intervienen desde la formación precoz de la placa hasta su progresión
y ruptura. Inducen la expresión de moléculas de adhesión y de
factores quimiotácticos para monocitos, estimulan la expresión de
genes proinflamatorios y de factores de crecimiento, originan
disfunción del endotelio, agregación plaquetaria y formación de
trombos. En la desestabilización de la placa de ateroma también
participa la mayor expresión de metaloproteinasas.
Estudios anatomopatológicos en humanos revelaron que la mayoría
de los síndromes coronarios agudos son consecuencia de placas
coronarias con remodelamiento y un nivel elevado de inflamación,
fenómenos que se asocian con debilitamiento, adelgazamiento y
ruptura de la capa fibrosa que cubre una gran cantidad de lípidos
extracelulares (por lo general representan más del 40% del volumen
de la placa). Los estudios post mortem revelaron que el
colesterol oxidado, los ésteres de colesterol y los fosfolípidos
con sus productos de degradación están presentes en la matriz de lípidos
de la placa. Además se ha visto que el nivel de LDLOx en plasma se
correlaciona con la magnitud de la disfunción endotelial, con el
espesor de la media e íntima de la carótida, con la liberación de
LDLOx luego de la ruptura de la placa y con el desarrollo de síndromes
coronarios agudos.
Asimismo, se vio que la terapia con estatinas reduce el nivel de
LDLOx en las placas de carótida. Por lo tanto, una amplia evidencia
apunta al papel crucial de las LDLOx en el inicio, la progresión y
la desestabilización de las placas de ateroma ricas en lípidos.
Detección de LDLOx en la pared del vaso con anticuerpos específicos
Un marcador ideal debería ser específico para el centro de lípidos
de la placa, macrófagos o trombo, debería poder identificar
lesiones en todos los vasos clínicamente relevantes y debería
brindar información sobre progresión y regresión, predecir
eventos y tener valor pronóstico. Además debería poseer elevada
sensibilidad y especificidad y debería poder formar parte de un
equipo para uso rápido y sencillo. La mayoría de los marcadores
analizados con anterioridad no fueron de utilidad por su baja
especificidad y por su baja captación in vivo por las placas
de ateroma.
Especificadad in vivo del MDA2, un prototipo de
anticuerpo específico de oxidación Las LDLOx son inmunogénicas
y ello permitió el desarrollo de una serie de anticuerpos humanos y
murinos monoclonales dirigidos contra epitopes de las LDLOx. El MDA2
es un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra malondialdehido
(MDA)-LDL, un epitope característico de las LDLOx. Selectivamente
marca los residuos de lisina del MDA en las células espumosas y en
los depósitos extracelulares de lípidos. El MDA2 no se une a las
LDL nativas ni a las lipoproteínas de alta densidad o de muy baja
densidad. En experimentos en ratones y conejos hipercolesterolémicos
se comprobó que el MDA2 es altamente selectivo, tiene elevada
especificidad y es rápidamente captado por las lesiones ricas en lípidos
oxidados. La inyección de MDA2 marcado con 125I se
asocia con la captación específica por las lesiones, casi 20 veces
más alta que la captación por tejido normal.
La captación del anticuerpo permite la cuantificación de la
arteriosclerosis La capacidad de establecer la magnitud de la
enfermedad es una característica importante de cualquier
procedimiento no invasivo.
Además, sería de gran ayuda para monitorear la respuesta al
tratamiento. En ratones y conejos hipercolesterolémicos, señalan
los autores, existe una correlación significativa entre la captación
aórtica de MDA con 125I y las mediciones de magnitud de
las lesiones.
Los anticuerpos específicos son captados preferentemente por
placas ricas en lípidos y no por lesiones en regresión o ricas en
colágeno Los autores trabajaron con la teoría de que la
captación in vivo del MDA con 125I estaría
reducida luego de la progresión o regresión de las placas.
Estudios en ratones mostraron que la cuantificación de la
arteriosclerosis mediante este método se correlaciona con el área
de superficie y con el peso de la aorta durante la progresión de
las lesiones. En cambio, durante la intervención antioxidante o
hipocolesterolémica, la depleción de las LDLOx parece ser una
medición más sensible de regresión precoz, en comparación con
los parámetros físicos de regresión, como las dimensiones de la
placa.
Los estudios inmunohistoquímicos comparativos de lesiones
expuestas a dietas que estimulan la regresión confirmaron que,
aunque persistían lípidos neutros esencialmente en la forma de
cristales de colesterol no solubilizados luego de 6 meses de
tratamiento, la marcación de LDLOx era prácticamente ausente. Los
hallazgos preliminares sugieren que durante la etapa de regresión,
concomitantemente con la depleción de las LDLOx, ocurre una reducción
de los mácrofagos y células espumosas y un aumento en las células
de músculo liso vascular y contenido de colágeno.
Centellografía en cámara gamma con MDA2 marcado con 99Tc Anticuerpos humanos específicos de oxidación En virtud de que las LDLOx autólogas son inmunogénicas y que
los pacientes con arteriosclerosis tienen niveles detectables de
anticuerpos circulantes contra dichas LDLOx, los autores crearon
mediante ingeniería genética autoanticuerpos monoclonales humanos
hacia las LDLOx. Los experimentos permitieron seleccionar varios
fragmentos Fab de anticuerpos humanos monoclonales con propiedades
inmunogénicas y biológicas similares a las de los MDA2. El IK17 es
el prototipo de estos anticuerpos humanos, se une con gran afinidad
al LDL-MDA y a las LDL oxidadas con cobre pero no a las LDL nativas.
La fijación con IK17 en lesiones avanzadas muestra un patrón
distintivo que sugiere cierta predilección por el centro necrótico
y es captado selectivamente in vivo por las placas de
ateroma.
Debido a que la secuencia del ADN de este anticuerpo se conoce,
puede producirse en grandes cantidades para acoplarse a marcadores
que se utilizan habitualmente en los estudios por imágenes. A su
vez, el IK17 inhibe la captación de las LDLOx y de las células
apoptóticas por los macrófagos, fenómeno que podría tener
consecuencias terapéuticas importantes.
Conclusiones y perspectivas futuras Autoevaluación de Lectura ¿Cuál es el anticuerpo humano que se podría utilizar para la detección de las lesiones de ateroma? A. MDA2. |
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Nueva Zelandia. Título
original: Introducción La concentración de HC tiene una relación inversa con la de
folato; la administración oral de grandes cantidades de ácido fólico
por día (0.5 mg a 5 mg diarios) reduce considerablemente los
niveles de HC. Sin embargo, se desconoce el efecto de los pequeños
aumentos de ácido fólico que pueden lograrse con una dieta
fortificada (alrededor de 0.2 mg por día). Los sujetos con mayor
posibilidad de beneficiarse a partir del aporte de ácido fólico
son aquellos con enfermedad cardiovascular establecida.
El presente estudio, controlado y aletorizado, Prevention with
a Combined Inhibitor and Folic Acid in Coronary Heart Disease,
PACIFIC, incluyó a pacientes con antecedente de infarto de
miocardio o angina inestable con el objetivo de comprobar el efecto
de dos dosis de ácido fólico; simultáneamente se comparó el
efecto del inhibidor de la vasopeptidasa, omapatrilat (Op).
Métodos Antes de la aleatorización, todos los posibles participantes
realizaron un período de lavado de 4 semanas. Los sujetos que
cumplieron correctamente esta fase fueron asignados, a doble ciego y
en un diseño de 3 x 3, a uno de los 3 grupos del brazo
pertenecientes al estudio del ácido fólico (2.0 mg, 0.2 mg o
placebo), y a uno de los 3 grupos del brazo del Op (20 mg, 40 mg
diarios o placebo). Se efectuaron controles al mes y a los 3 y 6
meses posteriores a la aleatorización, con una visita final 1 mes
después de la interrupción del protocolo.
El punto primario de evaluación fue el nivel de HC. Se realizó
estudio genético para conocer el polimorfismo del gen que codifica
la enzima metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y se valoró la
concentración de folato en suero y en glóbulos rojos, vitamina B12,
creatinina y colesterol.
Resultados El 94% de los sujetos aleatorizados mantenía el tratamiento
inicial a los 6 meses; no se registraron diferencias significativas
entre los grupos en el índice de abandono prematuro al estudio.
Desde el registro basal hasta los 6 meses se verificó un aumento
promedio de 22.2 nmol/l en el nivel de folato en suero en pacientes
asignados a la dosis más alta de ácido fólico. En cambio, el
incremento fue de 11.2 nmol/l en los asignados a 0.2 mg diarios de
ácido fólico. La concentración de folato en glóbulos rojos
presentó un ascenso promedio de 759 nmol/l en los pacientes
tratados con dosis altas y 283 nmol/l para las dosis bajas. El
efecto obtenido con las dosis más altas fue significativamente
distinto del logrado con dosis más bajas.
El ácido fólico no tuvo ningún efecto sobre la concentración
de vitamina B12, colesterol total, colesterol asociado
con lipoproteínas de alta densidad o creatinina.
Durante los 6 meses de estudio, la concentración de HC se redujo
en ambos grupos activos respecto del placebo. La reducción fue de
1.8 gmol/l en promedio en el grupo
asignado a 2.0 mg de ácido fólico versus 1.2 gmol/l
en los tratados con 0.2 mg de ácido fólico (diferencia de 0.6 gmol/l,
p = 0.01).
Se registró un descenso mucho más notorio en la concentración
de HC en los individuos con niveles basales más altos (p <
0.001).
No hubo diferencias en la respuesta atribuibles al nivel de
folato en glóbulos rojos, vitamina B12, suplementos de
vitaminas, edad o sexo. Asimismo, no se constató interacción
significativa entre el efecto del tratamiento y el polimofismo del
gen de la MTHFR aunque el genotipo T/T fue el que se asoció con
mayor nivel basal de HC respecto de los genotipos T/C y C/C.
Ambas dosis de ácido fólico fueron eficaces en la reducción de
la concentración de HC. En cambio, los pacientes asignados a
placebo presentaron una elevación promedio de 0.7 gmol/l,
fenómeno que pareció atribuirse al tratamiento simultáneo con Op,
dado que los niveles de HC ascendieron significativamente en los
pacientes que recibieron este fármaco, en comparación con placebo.
Discusión
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EFECTOS
DE LA ISQUEMIA SOBRE LA FUNCION DEL VENTRICULO DERECHO
La disfunción del ventrículo derecho asociada con isquemia produce compromiso hemodinámico significativo.
Journal of the American College of Cardiology 40(5):841-853, Sep 2002
Autor:
Goldstein JA
Institución/es participante/s en la investigación:
Division of Cardiology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, EE.UU.
Título
original:
[Pathophysiology and Management of Right Heart
Ischemia]
Título en castellano:
Fisiopatología y Tratamiento de la Isquemia del Corazón Derecho
Introducción En la presente reseña el autor analiza los conocimientos actuales
respecto de la fisiopatología, de la evolución natural y del tratamiento
clínico de la disfunción isquémica del corazón derecho.
Mecánica del VD y demanda y suministro de oxígeno Compromiso coronario en el IVD
Efectos de la disfunción sistólica y diastólica del VD
Factores determinantes de la función del VD en el IVD grave
Papel compensador de la contracción auricular derecha
Trastornos del ritmo y reflejos asociados con el IVD
Historia natural de la disfunción del VD
Efectos de la reperfusión en la disfunción del VD
Complicaciones mecánicas asociadas al IVD
Presentaciones clínicas y evaluación Por otra parte, la radiografía de tórax no es particularmente útil
en el IVD. Aunque la elevación del segmento ST y la pérdida de la onda R
en las derivaciones derechas son indicadores sensibles de IVD no son
predictivos de la magnitud de la disfunción del VD ni de su impacto
hemodinámico. La ecocardiografía bidimensional es la herramienta más útil
para delinear la presencia y la gravedad del IVD. El procedimiento
evidencia la disfunción de la pared libre, la depresión de la función
global del VD, la magnitud de la dilatación ventricular y el
desplazamiento del tabique.
Terapia
Sobre la base de los primeros estudios experimentales acerca de la función
del ventrículo derecho (VD), durante muchos años se consideró que la
contracción de la cámara no era importante en el mantenimiento de la
circulación. Sin embargo, señala el autor, la importancia de los
profundos efectos hemodinámicos de la disfunción sistólica del VD se
hizo evidente con la descripción del infarto ventricular derecho (IVD)
severo. Este tipo de IVD está asociado con el infarto miocárdico agudo
(IAM) transmural inferoposterior del ventrículo izquierdo (VI). Estudios
no invasivos demostraron disfunción isquémica del VD caracterizada por
dilatación de la cámara y anomalías en la motilidad de la pared libre
del VD (PLVD) en el 40% al 50% de los pacientes con IAM inferior. Los
afectados por IVD grave desarrollan un síndrome hemodinámico que cursa
con insuficiencia cardíaca derecha importante, pulmones limpios y gasto
cardíaco deficiente a pesar de mantener la función sistólica del VI
intacta. Aunque la disfunción isquémica aguda del VD puede producir
compromiso hemodinámico asociado con mayor morbilidad y mortalidad
intrahospitalaria, la mayoría de los casos manifiestan mejoría hemodinámica
temprana y recuperación tardía de la función del VD.
En condiciones fisiológicas, la presión y el flujo sistólico del VD son
generados por el acortamiento y la contracción de la PLVD hacia el
tabique desde el vértice. La PLVD contiene menos masa miocárdica y
experimenta menor carga y poscarga, por lo que la demanda de oxígeno es
inferior. La perfusión del VD es más favorable debido a un sistema de
suplemento doble. Además, debido a que la PLVD es más delgada,
desarrolla menor presión intramiocárdica durante la sístole y soporta
menos presión intracavitaria en la diástole, recibe una perfusión
transmural relativamente homogénea en sístole y diástole en condiciones
fisiológicas y con perfusión colateral durante la oclusión de la
coronaria derecha (CD). Las características anatómicas de la circulación
del VD le confieren una mayor capacidad de reserva anatómica que permite
el mantenimiento de la perfusión.
Aunque la oclusión proximal de la CD es el factor generalmente
responsable del IVD, algunos pacientes no desarrollan disfunción
ventricular, mientras que otros experimentan IVD ante oclusiones más
distales. Aunque la proximidad de la oclusión y su relación con la
perfusión de la PLVD se correlaciona con la presencia de IVD -o con su
ausencia- en la mayoría de los casos, existen excepciones en las que la
oclusión proximal no produce disfunción isquémica, fenómeno atribuible
a la restitución de la perfusión de la PLVD. En la oclusión distal, la
disfunción isquémica está asociada con la alteración del flujo
ventricular debido a la presencia de trombos o de estenosis.
Ocasionalmente, el IVD aislado puede producirse por la oclusión de una CD
no dominante o por el compromiso selectivo de las ramas que irrigan el VD
durante procedimientos de revascularización percutáneos.
La oclusión proximal de la CD compromete la perfusión de la PLVD, fenómeno
que induce disquinesia y depresión global de la función del VD. La
disfunción sistólica del VD disminuye la precarga del VI lo que conduce
a la disminución del gasto cardíaco a pesar de la contractilidad intacta
del VI. La disfunción diastólica biventricular contribuye al compromiso
hemodinámico asociado con isquemia aguda del corazón derecho. La
contracción deprimida del VD produce su dilatación, mientras que la
isquemia compromete su relajación. Por lo tanto, el VD isquémico se
encuentra rígido y se dilata precozmente en la diástole. Con la progresión
del proceso de llenado, el VD no distensible produce un patrón de elevación
rápida de la presión diastólica. La disfunción diastólica del VD
afecta negativamente las propiedades diastólicas del VI mediante la
alteración de la posición del tabique y la elevación de la presión
intrapericárdica. La dilatación aguda del VD y el incremento de la presión
diastólica de la cámara desplazan el tabique interventricular hacia el
VI, afectando su distensibilidad y limitando su llenado. La dilatación
abrupta del VD con un pericardio no distensible eleva la presión
intrapericárdica. La restricción pericárdica afecta la distensibilidad
y el llenado de ambos ventrículos, de manera directa y mediante la
acentuación de los efectos adversos de las interacciones ventriculares.
A pesar de la falta de motilidad de la PLVD, se genera una onda sistólica
deprimida mediante contribuciones contráctiles provenientes del VI
transmitidas a través de interacciones sistólicas mediadas por el
tabique. La conducta sistólica del tabique depende del gradiente
transtabique instantáneo. La función global del VD está influenciada
por la extensión del trastorno mecánico impuesto por la PLVD disquinética.
Por otra parte, los segmentos disinérgicos deben alcanzar su máxima
longitud sistólica para que los segmentos activos puedan generar trabajo
efectivo. La PLVD disquinética debe ser distendida mediante interacciones
interventriculares que reducen sus contribuciones a la función de ambos
ventrículos. Las acciones compensatorias derivadas de la contracción del
VI se acentúan por los efectos deletéreos de las funciones septal y del
VI deprimidas. La disfunción contráctil de VI y del tabique exacerba el
compromiso hemodinámico asociado con el IVD. En contraste, la estimulación
inotrópica mejora la contracción septal y del VI, así como la función
del VD mediante el incremento de las interacciones sistólicas
compensatorias.
El incremento de la actividad de la aurícula derecha (AD) es un
importante mecanismo compensador que optimiza la función del VD y por
ende mejora el gasto cardíaco. En el IVD atribuible a oclusiones que
comprometen el VD, la disfunción diastólica del VD incrementa la
precarga y la poscarga de la AD, fenómeno que aumenta la contractilidad
de la aurícula. Por otra parte, las oclusiones de la CD más proximales
que comprometen VD y AD producen depresión isquémica de la función
auricular. En caso de disfunción aguda del VD, la pérdida del transporte
de la AD debido a depresión isquémica de la contractilidad auricular o
disincronía de la AD precipita mayor compromiso hemodinámico. La
disfunción de la AD disminuye su llenado, fenómeno que altera la función
sistólica del VD con el consiguiente descenso de la precarga del VI y del
gasto cardíaco. Las intervenciones que aumentan el llenado ventricular
reducen el grado de estiramiento sistólico en la zona disquinética y la
magnitud del acortamiento isovolumétrico en la zona no isquémica,
reduciendo la disinergia y mejorando la función ventricular. La depresión
de la contractilidad de la AD deteriora aun más la función del VD debido
a la reducción absoluta de la precarga. Por otra parte, el retorno
venoso, que depende de la presión en la AD, se ve afectado ante la
relajación alterada en una AD deprimida. La mayor carga sobre la AD
impuesta por el VD insuficiente y dilatado incrementa la demanda de oxígeno
de la aurícula cuando los efectos compresivos de la mayor presión de
llenado tienden a disminuir la perfusión transmural.
El bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado y la bradicardia e
hipotensión sin bloqueo AV frecuentemente complican el IAM inferior, han
sido atribuidos a los efectos de la isquemia en el nódulo AV y a reflejos
cardioinhibitorios provenientes de la pared posteroinferior del VI.
Hallazgos recientes revelaron que la bradicardia e hipotensión y el
bloqueo AV son más frecuentes en pacientes con oclusión proximal de la
CD productora de isquemia en las cámaras derechas y en la pared
posteroinferior del VI. Los hallazgos también sugieren que el corazón
derecho isquémico podría desencadenar reflejos cardioinhibitorios y
vasodilatadores. Por otra parte, los pacientes con IVD tienden a
experimentar taquiarritmias ventriculares. Las taquiarritmias
supraventricualares pueden desarrollarse como consecuencia de infarto, de
isquemia, de distensión auricular y de incremento de las presiones
auriculares.
Aunque el IVD puede producir efectos hemodinámicos importantes, arritmias
y mayor mortalidad hospitalaria, muchos pacientes manifiestan mejoría clínica
espontánea, independientemente de la permeabilidad de la arteria
afectada. La función global del VD puede restablecerse en semanas, con
recuperación de la fracción de eyección del VD a niveles casi normales
en 3 a 12 meses. Esta historia natural favorable contrasta notablemente
con los efectos de la oclusión coronaria en la función VI. La evidencia
indica que la recuperación espontánea de la función del VD a pesar de
la oclusión crónica de la CD es atribuible a las características más
favorables del suministro y de la demanda de oxígeno en general y a los
efectos de la circulación colateral en particular. En sujetos con oclusión
proximal crónica de la CD, la función del VD se mantiene en reposo y
aumenta apropiadamente durante el esfuerzo. Por otra parte, la resistencia
relativa de la PLVD al infarto es atribuible a las características más
favorables del suministro y de la demanda de oxígeno.
La isquemia aguda del VD contribuye a la morbilidad y mortalidad
tempranas. La evidencia indica que la reperfusión en la hora posterior a
la oclusión arterial mejora inmediatamente la función de la PLVD y del
VD. La reperfusión efectuada luego de 4 a 8 horas de isquemia también
produce mejoría inmediata de la función ventricular, aunque de menor
magnitud. La recuperación mediada por la reperfusión está asociada con
excelentes resultados clínicos. En contraste, la imposibilidad de
restaurar el flujo en las principalas ramas que irrigan el VD se asocia
con falta de recuperación de la función del VD y con compromiso hemodinámico
refractario. Por otra parte, algunos estudios con trombolíticos sugieren
que la función del VD mejora sólo en presencia de CD permeable. Aunque
la trombolisis produce efectos favorables en la función del VD y en la
mortalidad en pacientes con IVD, estos casos pueden ser resistentes a la
recanalización fibrinolítica debido a la oclusión proximal de la CD.
Los pacientes con IVD agudo pueden experimentar las complicaciones mecánicas
del IAM. La ruptura del tabique ventricular es un evento particularmente
nefasto en el VD disfuncional. El cortocircuito de izquierda a derecha
resultante reduce el gasto cardíaco efectivo del VI, precipita el edema
pulmonar y eleva la presión y la resistencia pulmonares. Estos efectos
exacerban la disfunción del VD y el bajo gasto cardíaco asociado con el
IVD. La dilatación del corazón derecho y la elevación de la presión
diastólica asociadas con la isquemia pueden conducir a un foramen oval
permeable, fenómeno que precipita el cortocircuito de derecha a
izquierda. La regurgitación tricuspídea también complica el IVD, que se
desarrolla como consecuencia de la disfunción o de la ruptura de los músculos
papilares o por dilatación del anillo valvular. La regurgitación
valvular acentúa la sobrecarga en el corazón derecho, fenómeno que
exacerba el bajo volumen sistólico y empeora la congestión venosa sistémica.
Aunque aproximadamente el 50% de los sujetos con IAM transmural
inferoposterior evidencian compromiso del VD en la evaluación ecocardiográfica,
con frecuencia el IVD es silencioso, y sólo el 25% de los afectados
desarrollan manifestaciones clínicas evidentes. La evaluación física
provee detalles importantes respecto de los efectos hemodinámicos del IVD
y que comprenden incremento de la presión media de la AD (mayor de 10 mm Hg),
pulso paradojal y signo de Kussmaul. Los pacientes con IVD severo con
preservación de la función del VI pueden estar hemodinámicamente
compensados, presentar presión venosa yugular elevada con pulmones
limpios, presión arterial normal y perfusión intacta. La auscultación
puede revelar la existencia de un tercer o cuarto ruido, indicativo de
disfunción diastólica. La auscultación de un soplo holosistólico
sugiere el desarrollo de ruptura septal o de regurgitación tricuspídea.
El tratamiento se desprende de la fisiopatología descrita. Las
estrategias terapéuticas comprenden restablecimiento del ritmo fisiológico,
optimización de la precarga ventricular, mejoramiento del suministro y
demanda de oxígeno, estimulación inotrópica parenteral en caso de
compromiso hemodinámico persistente, reperfusión y sustento mecánico
con bomba de contrapulsación intraaórtica y otros dispositivos. Los
pacientes con IVD y compromiso hemodinámico responden a la optimización
de la precarga ventricular y a la restauración del ritmo fisiológico. En
general, debe evitarse el empleo de vasodilatadores y diuréticos,
mientras que algunos casos pueden requerir estimulación inotrópica.
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¿Qué porcentaje de pacientes con infarto ventricular derecho desarrollan manifestaciones hemodinámicas? A. 25%. |
CAUSAS
Y TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION VENTRICULAR DIASTOLICA
Los autores analizan los diversos factores miocárdicos que pueden asociarse con insuficiencia diastólica y comentan las posibilidades actuales de tratamiento.
Circulation 105:1503-1508, 2002
Autor:
Zile MR y Brutsaer DL
Institución/es participante/s en la investigación:
Division of Cardiology, Department of Medicine, Medical University of South Carolina, The Gazes Cardiac Research Institute and the Ralph H. Johnson Department of Veterans Affairs Medical Center, Charleston, EE.UU.
Título
original:
[New Concepts in Diastolic Dysfunction and Diastolic
Heart Failure: Part II. Causal Mechanisms and Treatment]
Título en castellano:
Nuevos Conceptos en Disfunción e Insuficiencia Cardíaca Diastólica:
Parte II. Mecanismos Causales y Tratamiento
La insuficiencia cardíaca diastólica
(ICD) es común y causa alteraciones significativas en el pronóstico de
estos pacientes. En este artículo, los autores describen los mecanismos
que participan en la ICD y las estrategias actuales de tratamiento.
Mecanismos responsables de la disfunción diastólica Cardiomiocito Cualquiera de las alteraciones mencionadas se asocia con aumento diastólico
del calcio en el citosol, prolongación de la corriente de calcio y
enlentecimiento de la declinación de la concentración de calcio en el
citosol. Estos cambios ocurren durante la enfermedad cardíaca y originan
anormalidades en la relajación activa y en la rigidez pasiva.
Las proteínas contráctiles del miofilamento consisten en miosina y
finos filamentos de actina. Además, existe un complejo de proteínas
regulatorias unido a la actina e integrado por tropomiosina y troponina
(Tn) T, C e I. Durante la relajación se requiere hidrólisis del ATP para
la separación de la miosina de la actina, para la disociación del calcio
de la Tn-C y para el secuestro activo de calcio por el RS. Cualquier
modificación en estos pasos puede alterar la función diastólica. Por lo
tanto, la relajación es un proceso que consume energía y que requiere
que los productos necesarios para la hidrólisis del ATP (ADP y fósforo
inorgánico) permanezcan bajos y en la relación adecuada ADP/ATP. Cuando
se produce un incremento absoluto en la concentración de ADP o de fósforo
o cuando se eleva la relación ADP/ATP puede ocurrir disfunción diastólica.
El citoesqueleto del cardiomiocito está compuesto por microtúbulos,
filamentos intermedios (desmina), microfilamentos (actina) y proteínas
endosarcoméricas (titina, nebulina, a
actinina, miomesina y proteína M). Los cambios en algunas de las proteínas
del citoesqueleto alteran la funcionalidad diastólica.
Por ejemplo, los cambios en los isotipos de la titina alteran la
relajación y las propiedades elásticas del miocardio. Asimismo, en
algunas formas de sobrecarga de presión puede observarse un aumento en la
densidad y distribución de los microtúbulos que también alteran las
propiedades normales del miocardio.
Matriz extracelular De hecho, los procesos patológicos que alteran la funcionalidad diastólica
también alteran el colágeno fibrilar de la matriz en términos de
cantidad, geometría, distribución y grado de entrecruzamiento. También
modifican la relación entre colágeno tipo I y colágeno tipo III. Además,
el tratamiento de estos procesos se asocia con normalización del colágeno
fibrilar. Por último, los experimentos que ocasionan alteración crónica
del metabolismo del colágeno se acompañan de alteraciones de la
funcionalidad diastólica del ventrículo.
El control regulatorio de la biosíntesis del colágeno y de su
degradación consta de tres determinantes mayores: regulación
transcripcional por factores físicos, neurohumorales y factores de
crecimiento; regulación postranscripcional y degradación enzimática. La
síntesis de colágeno se afecta por la precarga y la poscarga, por la
activación neurohumoral, incluso por el sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y por el sistema nervioso simpático
y factores de crecimiento. La degradación del colágeno depende de
enzimas proteolíticas que incluyen una familia de enzimas dependientes
del cinc, las metaloproteinasas de la matriz (MMPs). El balance entre la síntesis
y la degradación es el que determina la cantidad total de colágeno en un
determinado estado patológico.
Activación cardíaca neurohumoral y del endotelio La activación crónica del SRAA se asocia con aumento del colágeno
fibrilar en la matriz y se acompaña de mayor rigidez. La inhibición de
dicho sistema evita o revierte la anormalidad y por lo general reduce la
rigidez del miocardio. La activación o inhibición aguda del sistema
neurohumoral o del endotelio también altera la relajación y la rigidez.
Los fármacos que se emplean en estas situaciones pueden modificar
directamente la función de la célula cardíaca. Por ejemplo, la
administración de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA), de un dador directo de óxido nítrico (ON) o de un dador de ON
dependiente del endotelio originan declinación de la presión del ventrículo
izquierdo y llenado más rápido y completo.
Tratamiento El tratamiento debe estar destinado al alivio de los síntomas,
esencialmente mediante la reducción de la presión venosa pulmonar en
reposo y durante el ejercicio. En segundo lugar, debería corregir los
procesos patológicos que llevaron a la ICD, como enfermedad coronaria,
hipertensión o estenosis aórtica.
Tratamiento sintomático La reducción del volumen puede lograrse con la restricción de agua y
sodio o con diuréticos, con el descenso del volumen sanguíneo central
(nitratos) y mediante la inactivación neurohumoral. El tratamiento con
diuréticos o nitratos debe comenzar a una dosis baja para evitar la
hipotensión y la fatiga.
Los estudios básicos y clínicos sugieren que la hipertrofia se asocia
con activación del sistema neurohumoral como el SRAA. La terapia debería
incluir un IECA, un antagonista de los receptores tipo-1 de angiotensina o
antagonistas de la aldosterona. Además de promover la retención de líquidos,
la activación neurohumoral puede tener efectos directos sobre los
mecanismos celulares y extracelulares que contribuyen con el desarrollo de
la falla diastólica. La modulación de dicha activación también puede
afectar la actividad de los fibroblastos, la fibrosis intersticial, el
manejo intracelular del calcio y la rigidez del miocardio.
Los enfermos con ICD toleran mal la taquicardia. La mayor frecuencia
cardíaca origina un aumento en la demanda de oxígeno del miocardio y un
descenso en el tiempo de perfusión que puede promover disfunción distólica
isquémica aun en ausencia de enfermedad coronaria epicárdica. Además,
la diástole acortada es causa de relajación incompleta entre los latidos
y de mayor presión en relación con el volumen. Los betabloqueantes y
algunos antagonistas de los canales del calcio pueden utilizarse para
evitar la taquicardia excesiva y producir relativa bradicardia.
Aunque el tratamiento debe ser individualizado, en principio el
objetivo es mantener una frecuencia cardíaca en reposo de 60 a 70 latidos
por minuto y atenuar su incremento durante el ejercicio.
Los enfermos con ICD tienen escasa tolerancia al ejercicio, durante el
cual la presión diastólica se incrementa, el volumen minuto no lo hace
en forma paralela y los sujetos experimentan disnea y fatiga. En pacientes
con ICD frecuentemente hay una exagerada elevación en la presión sanguínea
en respuesta al ejercicio que aumenta la carga del ventrículo izquierdo y
empeora aun más la relajación y el llenado.
Los agentes inotrópicos positivos generalmente no se utilizan en estos
pacientes porque en ellos la fracción de eyección está conservada. Además,
potencialmente tienen la capacidad de empeorar el proceso fisiopatológico
que origina la ICD. Sin embargo, pueden ser útiles en el tratamiento
agudo del edema pulmonar asociado con la ICD porque aumentan la función
del RS, originan mayor y más rápida relajación, aumentan el flujo sanguíneo
visceral, incrementan la capacitancia venosa y facilitan la diuresis.
Empero, deben usarse con máxima precaución. Por el momento la utilidad
del digital en el tratamiento de la ICD no está definida.
Diferencias en el tratamiento farmacológico de la ICD y de la
insuficiencia sistólica Con algunas excepciones, las mismas drogas se
emplean en ambas situaciones. Sin embargo, el esquema de terapia puede ser
muy distinto. En la ICD, los betabloqueantes están indicados para reducir
la frecuencia cardíaca, aumentar la duración de la diástole y modificar
la respuesta hemodinámica al ejercicio. En estos enfermos, a diferencia
de aquellos con falla sistólica, no es necesario aumentar lentamente la
dosis de estas drogas.
Los diuréticos se utilizan habitualmente en dosis más bajas en
pacientes con ICD. El diltiazem, la nifedipina y el verapamilo no tienen
lugar en el tratamiento de la IC sistólica pero pueden ser útiles en la
ICD.
Los fármacos a utilizarse en el futuro deberían tener la capacidad de
mejorar la homeostasis del calcio, atenuar la activación neurohumoral y
evitar y revertir la fibrosis. Sin embargo, aún no hay estudios específicos
debido en parte a la falta de reconocimiento de la importancia de la ICD
aislada.
Sin embargo, en la actualidad se sabe que la ICD es un problema
importante y esto seguramente cambiará la manera de abordar la patología
en el futuro inmediato. La finalización de tres estudios aleatorizados
actualmente en marcha brindará amplia información en relación con el
tratamiento y el pronóstico de estos sujetos, señalan finalmente los
autores.
Los mecanismos que causan anormalidades en la función diastólica pueden
clasificarse en intrínsecos del miocardio y en extramiocárdicos. Los
primeros, a su vez, pueden depender del cardiomiocito o de la matriz
extracelular que rodea dichas células y que activa la producción de
neurohormonas.
Las alteraciones de las células cardíacas que conducen a la ICD incluyen
anormalidades en los canales del sarcolema responsable de la salida de
calcio desde el citosol -intercambio de sodio y calcio y bomba de calcio-;
anormalidades en la recaptación del calcio por el retículo sarcoplásmico
(RSCa) por menor función de la RSCa ATPasa, y por cambios en la
fosforilación de proteínas que modifican la función de dicha bomba.
La matriz está compuesta por 3 elementos importantes: proteína fibrilar
-colágeno tipo I y tipo III y elastina-, proteoglucanos y proteínas de
la membrana basal -colágeno tipo IV, laminina y fibronectina-. Se supone
que el principal integrante de la matriz extracelular que puede intervenir
en el desarrollo de la ICD es el colágeno fibrilar.
La activación aguda y crónica del endotelio y del sistema neurohumoral
altera la funcionalidad del ventrículo en diástole.
Abordaje general
No se han efectuado estudios aleatorizados y controlados en pacientes con
ICD. Es por ello que las recomendaciones se basan en investigaciones clínicas
de series pequeñas de pacientes, en la experiencia clínica y en la
fisiopatología. Tampoco se estableció si el tratamiento de la ICD
asintomática es beneficioso.
El primer objetivo es descender la congestión pulmonar mediante la
reducción del volumen del ventrículo, el mantenimiento de la contracción
auricular sincronizada y el aumento de la duración de la diástole por la
reducción de la frecuencia cardíaca.
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¿Qué mecanismos intervienen en la disfunción ventricular diastólica? A. Alteraciones en la célula
cardíaca. |
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