REVISION DEL ESTUDIO INSIGHT Y ANALISIS DE LOS SUBESTUDIOS


Pisa, Italia

Además de la reducción del riesgo cardiovascular, dos subestudios del INSIGHT demostraron que la formulación de nifedipina por medio de transporte gastrointestinal es capaz de prevenir la progresión del engrosamiento de la capa íntima y la hipertrofia de la capa media en la arteria carótida común y de disminuir el avance de la calcificación coronaria, aunque todavía deben establecerse las implicancias clínicas de estos efectos

Drugs 63(14):1435-1444 2003

Autores:  
Taddei S, Ghiadoni L y Salvetti A

Institución/es participante/s en la investigación: 
Department of Internal Medicine, University of Pisa, Pisa, Italia 

Título original: 
[Current Treatment of Patients with Hypertension. Therapeutic Implications of INSIGHT] 
Título en castellano: 
Tratamiento Actual de los Pacientes con Hipertensión. Implicancias Terapéuticas del Estudio INSIGHT

Introducción
Los estudios epidemiológicos han demostrado que tanto los valores de presión sistólica como diastólica están directa y linealmente relacionados con el riesgo de eventos cardiovasculares. Esta relación es también detectable para valores de presión arterial dentro de los límites normales.
El International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) fue un estudio clínico controlado, prospectivo, aleatorizado, a doble ciego, destinado a comparar la eficacia de un antagonista de los canales de calcio de acción prolongada como la nifedipina por sistema de transporte gastrointestinal (STGI) versus la combinación de dos diuréticos -hidroclorotiazida (HCTZ) y amilorida- sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes hipertensos de alto riesgo. En el presente ensayo se revisan los resultados del INSIGHT y de dos subestudios relacionados en el contexto de otros ensayos similares para evaluar el papel de los antagonistas del calcio en el tratamiento de los pacientes hipertensos.

Descripción
Los criterios de inclusión se definieron como edad entre 55 y 80 años, presión arterial de al menos 150/95 mm Hg o por lo menos de 160 mm Hg sistólica, con al menos 1 factor de riesgo adicional, como hipercolesterolemia, hábito de fumar, antecedentes familiares de infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda actual, enfermedad coronaria, insuficiencia ventricular izquierda, enfermedad vascular periférica, proteinuria o diabetes mellitus. Todos los pacientes recibieron placebo durante 2 a 4 semanas antes de comenzar. Luego fueron asignados a 30 mg de nifedipina STGI 1 vez por día o a 25 mg de HCTZ y 5 mg de amilorida 1 vez al día. En aquellos pacientes cuya presión arterial se redujo menos de 20/10 mm Hg o permaneció por encima de 140/90 mm Hg se efectuaron 4 pasos adicionales de titulación de la posología, llevando al doble las dosis de las drogas aleatorizadas, agregando atenolol o enalapril, duplicando la dosis de la droga adicional o agregando alguna otra medicación antihipertensiva distinta de los antagonistas del calcio o los diuréticos.
Se asignaron aleatorizadamente 6 321 pacientes (2 929 hombres, con edad media de 65 años) al tratamiento con nifedipina (n = 3 157) o a HCTZ/amilorida (n = 3 164). El período medio de seguimiento fue de 3.5 años; 4 014 pacientes (64%) completaron los 4 años del estudio.
La variable primaria de evolución fue una combinación de muerte por cualquier causa cardiovascular o cerebral junto con accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca. Las variables secundarias fueron mortalidad total, muerte por causa cardiovascular y eventos vasculares no mortales incluidos episodios isquémicos transitorios, angina de pecho e insuficiencia renal.

Resultados
La nifedipina STGI fue igualmente efectiva que la HCTZ/amilorida para reducir la presión arterial, ya que la presión media fue de 173/99 mm Hg inmediatamente después de la fase de placebo y disminuyó 33 ± 15/17 ± 9 mm Hg al final de la fase de titulación, para permanecer cercana a los 138/82 mm Hg en los 2 grupos durante todo el estudio. A los 4 años de seguimiento, la presión arterial se controló (< 140/90 mm Hg) en el 58% de los pacientes que recibieron nifedipina STGI y en el 57% de los que recibieron HCTZ/amilorida.
La incidencia total de eventos adversos fue mayor en el grupo con nifedipina (49% versus 42%, p < 0.0001), aunque la incidencia de eventos graves que amenazaran la vida o requirieran hospitalización fue mayor en el grupo con HCTZ/amilorida (25% versus 28%, p = 0.02), dichos efectos fueron los esperados para ese tipo de fármacos.
No se observaron diferencias significativas en el número total de evoluciones primarias entre los 2 grupos de tratamiento, ni en evoluciones secundarias, evoluciones primarias y secundarias combinadas, mortalidad cardiovascular y mortalidad general y eventos cardiovasculares no mortales.
Los análisis de subgrupos, si bien deben ser tomados con precaución debido al bajo número de eventos, revelaron que el infarto de miocardio fatal y la insuficiencia cardíaca no mortal se observaron más frecuentemente en el grupo con nifedipina. No obstante, la incidencia de muerte súbita requiere un comentario especial debido a que, luego de reexaminar las causas de muerte, éstas fueron reclasificadas y la incidencia de muerte súbita fue menor en el grupo con nifedipina (1.2%) en comparación con el grupo con HCTZ/amilorida (1.8%).
Finalmente, la frecuencia de cáncer y de hemorragia gastrointestinal no mostró diferencias significativas entre los grupos, y los nuevos casos de diabetes ocurrieron más frecuentemente en los pacientes que recibieron nifedipina (4.3% versus 5.6%, p = 0.02).

Implicancias
La principal implicancia del estudio INSIGHT es que la disminución efectiva de la presión arterial reduce los eventos cardiovasculares en los pacientes hipertensos y, en esos individuos, la presión estuvo bien controlada. En particular, la presión sistólica se redujo a valores por debajo de 140 mm Hg; ese objetivo no se alcanzó en ninguno de los estudios previos que compararon antagonistas del calcio. Cabe destacar que en este estudio se logró con monoterapia en aproximadamente el 68% de los pacientes.
Aunque los datos globales sugieren beneficios mayores para el accidente cerebrovascular y menores para la enfermedad arterial coronaria en los regímenes basados en los antagonistas del calcio, la evidencia no es lo suficientemente fuerte como para recomendar la elección de una droga específica de acuerdo con el perfil de riesgo del paciente.
Además, es importante destacar que la terapia con bloqueantes cálcicos se asocia con mejoría documentada de la calidad de vida, incluido el estado físico y emocional, función intelectual y percepción subjetiva general de bienestar.

Subestudios del INSIGHT
La eficacia de la nifedipina STGI en la reducción de la progresión de la ateroesclerosis se evaluó en 2 subestudios que indicaron que a pesar de la similar reducción de la presión arterial, el tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio es capaz de prevenir la progresión del engrosamiento de las capas íntima y media de la arteria carótida común, una lesión que puede reflejar tanto la hipertrofia medial debida a la hipertensión o el engrosamiento de la íntima debido a aterosclerosis, o ambos.
Los hallazgos también sugieren que la nifedipina STGI puede disminuir la progresión de la calcificación coronaria, lo que apoya las propiedades antiateroscleróticas y, dado que la calcificación coronaria está relacionada con factores específicos de la mineralización ósea, es posible que los antagonistas del calcio puedan interactuar adicionalmente con mecanismos diferentes de los involucrados en la aterosclerosis.
Tomados en su conjunto, los resultados indican que la nifedipina podría ejercer efecto antiaterosclerótico tanto en las arterias carótidas como en las coronarias, y esto podría ser explicado por el efecto favorable de la droga sobre la función endotelial, sin revelar diferencias significativas en los eventos cardiovasculares entre los pacientes que recibieron nifedipina y los que se les administró HCTZ/amilorida. Varios argumentos podrían explicar la aparente discrepancia entre los efectos antiateroscleróticos en las arterias carótidas y la falta de reducción de los eventos cardiovasculares: el efecto sobre lesiones carotídeas tempranas preinvasivas, la disociación entre el efecto antiateroesclerótico sobre las arterias carótidas y las coronarias, y la posibilidad de que el efecto beneficioso sobre los eventos cardiovasculares pueda ser detectado en un período de seguimiento mayor.
La misma línea de razonamiento, señalan los autores, puede aplicarse al efecto antiaterosclerótico de los antagonistas cálcicos en las arterias coronarias y su menor beneficio sobre los eventos coronarios; además, la relación entre la calcificación coronaria y el riesgo de eventos cardiovasculares no está bien definida, especialmente si se tiene en cuenta que las placas vulnerables están compuestas predominantemente por lípidos blandos y contienen escasas o nulas cantidades de calcio.

Conclusiones
Un elemento clave del estudio INSIGHT, dicen los autores, es que la reducción efectiva de la presión arterial fue capaz de disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos con factores adicionales de riesgo. Además, la nifedipina STGI en monoterapia fue tan efectiva como la combinación diurética de HCTZ/amilorida para reducir la presión arterial y prevenir las complicaciones cardiovasculares. Por otra parte, demostró que la incidencia de eventos adversos graves fue menor en los pacientes que recibieron nifedipina STGI, los que también tuvieron mejor perfil metabólico que aquellos a quienes se les administró la combinación diurética. Todos esos datos indican que la nifedipina es un tratamiento de primera línea, adecuado para los pacientes hipertensos con factores adicionales de riesgo.
Finalmente, los 2 subestudios del INSIGHT demostraron que la nifedipina STGI ejerce efecto antiaterosclerótico en las arterias carótidas y coronarias, aunque la contribución clínica de este efecto para la prevención de los eventos cardiovasculares debe ser aún establecida.


Autoevaluación de Lectura

En los análisis de los subestudios del INSIGHT, la nifedipina demostró:

A. Disminuir la hipertrofia de la capa media de la carótida.
B. Aumentar el engrosamiento de la capa íntima arterial.
C. Aumentar la calcificación de las arterias coronarias.
D. Aumentar la hipertrofia de la capa media de la carótida.

Respuesta Correcta

  DECISIONES TERAPEUTICAS EN PACIENTES CON ENDOCARDITIS DE VALVULAS IZQUIERDAS


New Haven, EE.UU.

La información clínica disponible permite la clasificación pronóstica de pacientes con endocarditis de válvulas izquierdas nativas complicada

Journal of the American Medical Association 289(15):1933-1940 Abr 2003

Autores:  
Hasbun R, Vikram HR, Barakat LA y colaboradores

Institución/es participante/s en la investigación: 
Infectious Disease Section, Tulane University School of Medicine, New Orleans; Infectious Disease Section, Hospital of St. Raphael, New Haven, EE.UU. y otros centros colaboradores 

Título original: 
[Complicated Left-Sided Native Valve Endocarditis in Adults. Risk Classification for Mortality] 
Título en castellano: 
Endocarditis de Válvula Izquierda Nativa Complicada en Adultos. Clasificación de Riesgo de Mortalidad



Introducción
En la era preantibiótica, la endocarditis de válvulas nativas generalmente era mortal, señalan los autores. Con el advenimiento de los antimicrobianos, la mortalidad descendió notablemente, siendo la insuficiencia cardíaca la principal causa de defunción.
En los últimos 30 años, diversos estudios indicaron que la cirugía valvular debería considerarse en pacientes con endocarditis de válvulas nativas asociadas con complicaciones que afectan negativamente el pronóstico. Sin embargo, los autores destacan que las limitaciones metodológicas de los estudios existentes, la ausencia de trabajos aleatorizados controlados y la falta de un método validado para clasificar la gravedad pronóstica dificultan las decisiones terapéuticas. Consideran que la clasificación pronóstica precisa podría facilitar la tarea del médico, así como la interpretación de las intervenciones terapéuticas en estudios clínicos. Con este objetivo, diseñaron y validaron externamente un sistema de clasificación pronóstica en dos cohortes de adultos con endocarditis de válvulas izquierdas nativas complicada.

Métodos
La población de estudio comprendió sujetos provenientes de 7 hospitales del estado de Connecticut. Para la creación y prueba de un sistema de clasificación pronóstico, los autores dividieron los pacientes en cohortes de derivación (259 individuos provenientes de 5 instituciones) y validación (254 sujetos diagnosticados en los otros 2 centros). Los criterios de inclusión comprendieron compromiso de las válvulas mitral, aórtica o ambas y diagnóstico de complicaciones clínicas que requieren cirugía valvular (insuficiencia cardíaca, regurgitación valvular, infección refractaria, embolización sistémica a órganos vitales, detección de vegetaciones). Los autores analizaron la información derivada de las historias clínicas, que comprendió datos demográficos, patologías asociadas, enfermedad cardíaca preexistente, síntomas, exposición, hallazgos clínicos, hemocultivos, electrocardiograma, así como el tipo y duración de la terapia. La mortalidad por cualquier causa a los 6 meses fue el parámetro de valoración primario. El análisis estadístico comprendió la comparación de ambas cohortes y la detección de posibles asociaciones entre las características de los pacientes al ingreso y la mortalidad a los 6 meses, que permitieron el diseño del sistema de clasificación pronóstico.

Resultados
La fiebre (78%) y la disnea (33%) fueron los síntomas más frecuentes. Por otra parte, el 50%, 35% y 15% de los pacientes presentaron compromiso mitral, aórtico y bivalvular, respectivamente. Las complicaciones clínicas que requieren resolución quirúrgica incluyeron vegetaciones (86%), regurgitación valvular (65%), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (44%), embolia sintomática (23%) e infección refractaria (21%). Los patógenos detectados con mayor frecuencia comprendieron estreptococos viridans (36%), Staphylococcus aureus (28%), Enterococcus (11%) y otros estreptococos (11%). El 45% de la población de estudio fue sometida a cirugía valvular. La tasa de mortalidad ascendió al 26%, similar en las cohortes de derivación (25%) y validación (26%). Por otra parte, el análisis estadístico reveló que la cantidad de patologías asociadas, el inmunocompromiso, la hipertermia, la alteración del estado mental y la presencia de ICC de moderada a grave se asociaron con la mortalidad en los 6 meses posteriores a la infección. Las infecciones por S. aureus y Enterococcus y la terapia médica también se asociaron con la mortalidad. Para determinar las asociaciones independientes con la mortalidad, todas las variables biológicas posibles fueron ingresadas en un modelo de regresión logística. En el modelo, la alteración del estado mental, las patologías asociadas, la presencia de ICC moderada a severa, la microbiología y el tipo de tratamiento continuaron asociados de forma independiente con la mortalidad. A partir de estos elementos pronósticos los autores desarrollaron el sistema de clasificación pronóstico, con la asignación de un puntaje a cada variable. De acuerdo con el sistema de puntuación, los pacientes fueron distribuidos en 4 grupos pronósticos sobre la base de los cuartilos de riesgo de mortalidad a los 6 meses: grupo 1 (menos de 6 puntos), grupo 2 (7 a 11 puntos), grupo 3 (12 a 15 puntos) y grupo 4 (más de 15 puntos). En la cohorte de derivación el 5%, 15%. 31% y 59% de los grupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente, fallecieron en el lapso de 6 meses, valores que ascendieron al 7%, 19%, 32% y 69%. Estos resultados revelan la reproducibilidad del sistema de clasificación entre ambas cohortes.

Conclusión
La presente experiencia demuestra que en pacientes con endocarditis de válvulas nativas izquierdas complicada es posible efectuar una clasificación pronóstica precisa del riesgo de mortalidad con la información clínica disponible. Los autores consideran que el sistema de clasificación facilitará el diálogo entre paciente y médico respecto de la intensidad, tipo y expectativas del tratamiento. Además, el sistema ofrece una clasificación cuantitativa del riesgo de mortalidad para evaluaciones de observación y ensayos clínicos aleatorizados sobre cirugía valvular en este grupo de pacientes. Para finalizar, los autores estiman necesarios estudios que clasifiquen el riesgo de morbilidad.

Autoevaluación de Lectura

¿Cuál variable está asociada con el riesgo de mortalidad en sujetos con endocarditis de válvulas izquierdas nativas complicada?

A. Insuficiencia cardíaca congestiva.
B. Vegetaciones.
C. Válvula comprometida.
D. Edad del paciente.

Respuesta Correcta

   CARACTERISTICAS DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA CRONICA CON DISFUNCION DIASTOLICA

Título original: 
[Insuficiencia Cardíaca Congestiva Crónica con Función Sistólica Conservada. Disfunción Sistólica-] 
Título en castellano: 
Insuficiencia Cardíaca Congestiva Crónica con Función Sistólica Conservada. Disfunción Diastólica



Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) es una entidad frecuente, con 15 millones de pacientes en el mundo, asociada con elevada morbilidad y mortalidad. Comúnmente se considera la presencia de IC en sujetos con corazón dilatado y depresión de la función sistólica (fracción de eyección inferior al 40%). Sin embargo, señala el autor, la evidencia clínica indica que la IC se diagnostica con frecuencia en pacientes sin reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI). Esta forma de presentación clínica es más común en los ancianos, y compromete entre el 30% y el 40% de los pacientes. El concepto de IC "diastólica" como entidad diferenciada se extendió durante la última década. En la presente exposición, el autor analiza su diagnóstico, prevalencia y pronóstico.

Diagnóstico
Cabe destacar que no existe una única definición aceptada para el diagnóstico de IC congestiva. La IC diastólica se define como una entidad clínica con signos congestivos asociados con función sistólica normal con predominio de disfunción diastólica. El incremento en la resistencia al llenado ventricular izquierdo conduce al aumento de la relación entre presión y volumen, originando síntomas de congestión pasiva pulmonar durante el ejercicio y en reposo. Empíricamente, la FEVI mayor del 40% permitiría distinguir pacientes con IC congestiva con predominio de disfunción sistólica de aquellos con disfunción diastólica predominante. Sin embargo, no existe consenso respecto del valor óptimo para efectuar esta distinción. Cabe destacar que la fracción de eyección no ofrece información directa de la contractilidad miocárdica y de la contracción ventricular, es una variable ampliamente influenciable por los cambios de las condiciones de carga. En opinión del autor, los criterios diagnósticos para este tipo de IC deben reflejar sus mecanismos fisiopatogénicos y ser de fácil acceso y aplicables en las distintas cardiopatías con insuficiencia diastólica.

Según los criterios del Grupo de Estudio Europeo sobre Insuficiencia Cardíaca Diastólica, el diagnóstico de la entidad requiere de 3 condiciones obligatorias y simultáneas. Estas comprenden la presencia de síntomas y signos de IC congestiva, función sistólica ventricular izquierda normal o levemente alterada y evidencias de anomalías ventriculares izquierdas en la relajación, llenado, distensibilidad y rigidez diastólica. La validez del último criterio se ve limitada por el hecho que la valoración exhaustiva de la función diastólica izquierda todavía no ha sido incorporada en la práctica diaria. Vasan y colaboradores proponen un esquema diagnóstico sobre la base del grado de seguridad diagnóstica (definitiva, probable y posible).

Estos autores consideran IC diastólica definitiva si hay evidencias definitivas de IC congestiva asociadas con evidencia objetiva de función sistólica ventricular izquierda normal (FEVI igual o mayor del 50%) dentro de las 72 horas posteriores al evento de IC con evidencia objetiva de disfunción diastólica. Los indicadores de disfunción diastólica comprenden índices anormales de relajación/llenado/distensibilidad en ventrículo izquierdo, incremento de las presiones de fin de diástole ventricular en presencia de volumen de fin de diástole ventricular normal o reducido. La IC probable comprende evidencias clínicas definitivas de insuficiencia cardíaca y evidencia objetiva de función sistólica ventricular izquierda normal dentro de las 72 horas del evento de IC, sin información concluyente respecto de la función diastólica.

Por último, señala el autor, la IC posible incluye evidencias clínicas definitivas de IC y evidencia objetiva de función sistólica ventricular izquierda normal después de las 72 horas del evento de IC, sin información respecto de la función diastólica. Los cuadros posibles pueden considerarse probables cuando se asocian con elevación de la presión arterial, presencia de hipertrofia ventricular concéntrica sin alteraciones de la motilidad regional, taquiarritmia o fibrilación auricular con acortamiento del llenado ventricular, precipitación del evento luego de la administración de líquidos o ante la mejoría clínica en respuesta a la terapia.

Por otra parte, Zile y colaboradores llegaron a la conclusión de que las mediciones objetivas de la función diastólica ventricular izquierda servirían para confirmar más que para establecer el diagnóstico de IC diastólica. De acuerdo con la evidencia disponible, el enfoque actual implica la determinación de los criterios clínicos de IC congestiva, la documentación de la función sistólica ventricular izquierda conservada y la exclusión de otras patologías que pudieran producir sintomatología similar con función sistólica conservada. A la fecha, la función diastólica debe considerarse como un diagnóstico de exclusión.

Prevalencia
La prevalencia de la IC con disfunción diastólica es desconocida.
Diversos informes documentaron una importante proporción de casos (13% al 74%) con IC congestiva y función sistólica conservada, mientras que estudios epidemiológicos confirmaron que más de la mitad de los afectados presentan función sistólica normal. La prevalencia de función sistólica normal es significativamente inferior en menores de 65 años. El autor destaca que los estudios sobre IC con disfunción diastólica difieren en los criterios de selección de pacientes y diagnósticos de IC congestiva, métodos de valoración de la función sistólica ventricular y extensión del seguimiento. Esta variedad dificulta la comparación de los resultados respecto de la prevalencia de la entidad y su historia natural.

Pronóstico
La tasa de mortalidad anual de pacientes con IC y función sistólica conservada varía entre el 1.3% y el 17.5%, valores que ascienden entre el 15% y el 20% en sujetos con disfunción sistólica. Las experiencias con pacientes de entre 55 y 71 años informan una mortalidad anual del 3% al 9%. La mayoría de los estudios señala que la IC con disfunción sistólica se asocia con peor pronóstico que aquella con función sistólica conservada. Los investigadores del estudio Framingham informaron una tasa de mortalidad anual del 17.9% en pacientes con disfunción sistólica, del 8.9% en aquellos con disfunción diastólica y del 3.7% en los controles. Cohn y colaboradores encontraron similares hallazgos cuando analizaron la base de datos del V-HeFT, con una mortalidad del 19% en el grupo con disfunción sistólica y del 8% en aquellos con disfunción diastólica. Por último, el análisis del Estudio de Cirugía Coronaria arrojó valores similares. Finalmente, el autor destaca la escasez de información respecto de la morbilidad asociada a la IC con función sistólica conservada.

Conclusiones
El síndrome de IC con disfunción diastólica está representado por un grupo heterogéneo de pacientes, fenómeno que justifica la búsqueda de un consenso de criterios para lograr un diagnóstico preciso. La incidencia y prevalencia de la entidad requieren una evaluación basada en estudios prospectivos de cohortes que utilicen criterios uniformes. El autor destaca que la diferencia en el pronóstico enfatiza la necesidad de distinguir los individuos con disfunción sistólica o diastólica.

Autoevaluación de Lectura

¿Cuál es la tasa de mortalidad de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada?

A. 18%.
B. 3%.
C. 10%.
D. 30%.

Respuesta Correcta