En general, la insuficiencia cardíaca (IC) y la diabetes son patologías que se presentan en un mismo enfermo y ello representa un desafío particular en términos de tratamiento. No todos los agentes hipoglucemiantes disponibles a la fecha se consideran apropiados para pacientes con IC; por ejemplo, las tiazolidinedionas se han asociado con posible retención de líquidos y la metformina puede ocasionar acidosis láctica, por lo que dichos fármacos suelen contraindicarse en pacientes con IC. A pesar de diversas contraindicaciones, los agentes capaces de aumentar la sensibilidad a la insulina se indican en sujetos con diabetes e IC, tal vez en virtud de sus efectos favorables sobre los factores de riesgo cardiovascular o por la creencia generalizada de que las precauciones son excesivas. Por el momento, se desconoce la verdadera situación en este sentido.
En este trabajo, los autores analizan la relación entre la prescripción de agentes que incrementan la sensibilidad a la insulina (ASI) y la evolución a muerte o a reinternación por IC en pacientes con diabetes y de edad avanzada luego de una primera hospitalización por IC, en el contexto del Nacional Health Care Project (NHC). En opinión de los autores, esta población afiliada a Medicare es ideal para los propósitos del estudio porque abarca un elevado índice de sujetos con ambas patologías.

Métodos
El NHC es una iniciativa del Centro de Servicios Medicare y Medicaid destinada a valorar y mejorar la calidad de atención de sus beneficiarios internados por IC. El proyecto consiste en 2 muestras nacionales de pacientes hospitalizados y dados de alta con el diagnóstico principal de IC según la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-9) entre 1998 y 1999 y entre 2000 y 2001. La cohorte del NHC consiste en 39 477 registros en el primer período y en 39 405 en el segundo. Se identificaron los pacientes de ambas poblaciones con diabetes (n = 33 532) según la historia clínica o la prescripción de antidiabéticos. La muestra final de análisis estuvo integrada por 16 417 enfermos entre 1998 y 1999 y 7 745 entre 2000 y 2001.
Se tuvieron en cuenta las características demográficas, los antecedentes clínicos en el momento del ingreso, los datos bioquímicos, las medicaciones en el momento del alta y las variables del profesional y del centro de atención. También se consideró la gravedad de la diabetes según los valores de glucemia y la presencia de complicaciones diabéticas. El punto primario de evaluación fue la mortalidad por cualquier causa. Luego, se consideró el tiempo que transcurrió hasta una segunda internación por IC o por otros motivos.

Resultados
Entre la población de estudio, 12 069 pacientes no recibieron indicación de un ASI; 2 226 fueron tratados con tiazolidinedionas; 1 861 recibieron metformina y 261 fueron medicados con ambos agentes en el momento del alta. En términos generales, los enfermos con indicación de tiazolidinedionas o metformina fueron mayores y de raza blanca con más frecuencia. Los pacientes tratados con tiazolidinedionas presentaron una prevalencia de complicaciones diabéticas semejante a la de los que no recibieron ASI, con excepción de complicaciones neurológicas. Por lo general, los enfermos que recibieron metformina mostraron menor prevalencia de complicaciones asociadas con diabetes respecto de los no tratados con ASI. Los sujetos a los que se les indicó tiazolidinedionas en el momento del alta tuvieron mayor frecuencia de edemas periféricos que cuando ingresaron al hospital.
La mortalidad sin ajuste al año resultó inferior en los pacientes tratados con tiazolidinedionas (30.1%) o metformina (24.7%) en comparación con los no tratados con un ASI (36%, p< 0.0001). Luego del ajuste según las características del enfermo, el profesional, el centro de atención y las diferencias en otros tratamientos médicos indicados en el momento del alta, tanto las tiazolidinedionas (hazard ratio [HR]: 0.87) como metformina (HR: 0.86) permanecieron asociadas con un riesgo significativamente más bajo de mortalidad por cualquier causa.
En cambio, no se registró una asociación independiente sustancial entre la prescripción de otros agentes hipoglucemiantes, entre ellos sulfonilureas (HR: 0.99) e insulina (HR: 0.96) y la mortalidad. En comparación con enfermos no tratados con un ASI, los sujetos que recibieron metformina y tiazolidinediona también presentaron menor riesgo de muerte (HR: 0.76).
Respecto de los enfermos no medicados con un ASI, los tratados con una tiazolidinediona en el momento del alta presentaron un índice más alto sin ajuste de reinternación por cualquier causa (74.6% respecto de los no tratados, 72.1%, p = 0.02) y por IC (67.6%, en comparación con 64.8%, p = 0.02). En cambio, los enfermos que recibieron metformina mostraron índices sin ajuste inferiores de reinternación por cualquier causa (68%, p = 0.0003 en comparación con los sujetos no tratados) y por IC (58.6%, p< 0.0001). Sin embargo, en el modelo de variables múltiples no se registraron diferencias en el riesgo de una nueva internación por cualquier causa en los pacientes tratados en el momento del alta con tiazolidinedionas (HR: 1.04) o metformina (HR: 0.94) en comparación con los que no recibieron un ASI. Los pacientes que recibieron ambos agentes manifestaron un riesgo significativamente más bajo de reinternación por cualquier motivo (HR: 0.82) y un riesgo más bajo (en el límite de la significación) de internación por IC (HR: 0.85). La frecuencia de internación por acidosis metabólica fue semejante entre los pacientes que no recibieron un ASI (2.6%) y los que fueron tratados con metformina (2.3%) o tiazolidinediona (2.2%).
La reducción del riesgo asociada con estas drogas se observó en pacientes con o sin enfermedad coronaria, con disfunción del ventrículo izquierdo, con signos de edema pulmonar en la radiografía de tórax o con edemas periféricos en el momento de la internación. Asimismo, la asociación entre el menor riesgo de mortalidad y la prescripción de tiazolidinedionas fue semejante en ambos períodos de estudio. Según los autores, cabe destacar que entre 1998 y 1999 se indicó troglitazona, mientras que en el segundo lapso se utilizó rosiglitazona y pioglitazona.

Discusión
En este estudio de observación, la prescripción de tiazolidinedionas o metformina se asoció de manera independiente con menor riesgo de muerte por cualquier causa en un amplio espectro de pacientes de edad avanzada con diabetes e internados por IC. En cambio, no existió relación entre otras formas de tratamiento antidiabético –sulfonilureas e insulina– y la mortalidad. La relación entre la prescripción de un ASI y la mortalidad fue semejante independientemente de la presencia de enfermedad coronaria manifiesta en el aspecto clínico, de disfunción del ventrículo izquierdo o de elevación de la creatinina. Los pacientes tratados con metformina presentaron riesgo más bajo de nueva internación por IC en comparación con los que no recibieron un ASI; al contrario de los que fueron medicados con tiazolidinedionas, que presentaron mayor riesgo de dicha evolución. Sin embargo, entre pacientes tratados con un ASI no se observó mayor riesgo de internación por cualquier causa. Por lo tanto, añaden los expertos, las observaciones no avalan las recomendaciones vigentes de no utilizar ASI en casi ningún paciente con IC; en todo caso, los enfermos en estas condiciones deben ser controlados en forma estricta.
El tratamiento de la diabetes en sujetos con IC continúa como un tema discutible.
Las tiazolidinedionas no figuran en la lista de drogas recomendadas para enfermos con IC clase III o IV de la New York Heart Association porque existe preocupación por el posible agravamiento de la patología en relación con la retención de fluidos. Por su parte, recientemente la Asociación Americana de Diabetes aconsejó no utilizar tiazolidinedionas en pacientes con IC avanzada. Sin embargo, en la práctica diaria es común que los profesionales prescriban ASI en sujetos con IC, aun en aquellos que presentan síntomas de descompensación. No existen dudas acerca de las ventajas de estos agentes sobre el control de la glucemia, difícil de lograr con otros fármacos.
En conclusión, los hallazgos del trabajo actual señalan que el tratamiento con ASI del grupo de las tiazolidinedionas y la metformina no se asocia con un exceso de riesgo de mortalidad; por su parte, puede conferir beneficios importantes en pacientes de edad avanzada con diabetes e IC. Sin embargo, se requiere mayor investigación para confirmar estas observaciones.


Autoevaluación de Lectura

Introducción
El número de pacientes con cardiomiopatía isquémica se incrementa en forma progresiva debido a la mejoría de las diversas técnicas de revascularización miocárdica que permiten resultados cada vez más efectivos. Estos pacientes generan una cifra por encima de 400 000 internaciones por año.
Distintas estrategias terapéuticas han sido evaluadas para el tratamiento de los trastornos secundarios de la disfunción ventricular y del déficit perfusional, crónico y refractario, de las técnicas disponibles de revascularización miocárdica. Estas estrategias incluyen el uso intermitente o a largo plazo de uroquinasa, la neuroestimulación, la revascularización transmiocárdica con láser, radiofrecuencia o mecánica y la neoangiogénesis por medio del implante de factores de crecimiento endoteliales. Sin embargo, ninguna de estas técnicas ha demostrado suficiente efectividad como para justificar su empleo clínico rutinario y modificar el pronóstico de estos pacientes.
En la actualidad, varios estudios recientes han sugerido que células originales de la médula ósea (MO) también participan en forma activa de la regeneración de diversas estructuras del sistema cardiovascular. El implante de células para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se encuentra en etapa de investigación en varios centros del mundo. Hasta la fecha, dos fuentes de células se utilizaron en seres humanos: la musculatura esquelética (que origina los mioblastos) y la MO (que es la fuente de células madre en los adultos). La utilización de células de la MO en experimentos de neovascularización a través de la vía intracoronaria, la transendocárdica y la transpericárdica coincide con la bibliografía internacional. En modelos experimentales de isquemia miocárdica aguda y crónica, el implante de células mononucleares de médula ósea (CMMO) ha mejorado la contracción y la perfusión miocárdica. Estos resultados se reprodujeron en estudios clínicos recientes de fase I en seres humanos.
El objetivo de este estudio consiste en evaluar la evolución clínica hasta los 6 meses luego del trasplante autólogo de células mononucleares de médula ósea, y plantea que este tratamiento es capaz de promover la neovascularización y, por ende, provocar mejoría sintomática y de la capacidad de ejercicio en pacientes con cardiopatía isquémica grave, sin indicación de otras alternativas de revascularización.

Métodos
El estudio fue de tipo prospectivo y no aleatorizado e incluyó 21 pacientes con cardiopatía isquémica grave sin otra opción de terapia de revascularización. Los criterios de inclusión abarcaron enfermedad arterial coronaria crónica con defecto de perfusión reversible detectado con SPECT, fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo < 40%, revascularización miocárdica percutánea o quirúrgica no electivas, sin posibilidad de revascularización miocárdica percutánea o quirúrgica y consentimiento informado libre y firmado.
Los criterios de exclusión fueron la dificultad en el acceso vascular para procedimientos percutáneos, historia de neoplasia u otra comorbilidad previa o concomitante que tuviera impacto en la supervivencia del paciente a corto plazo, arritmias ventriculares malignas, aneurisma del ventrículo izquierdo, anormalidades de laboratorio no explicadas, tejido óseo con aspecto radiológico anormal, enfermedad hematológica primaria, infarto agudo del miocardio en los 3 meses previos a la inclusión al protocolo, presencia de trombo intraventricular, inestabilidad hemodinámica, fibrilación auricular o cualquier otra condición que pusiera en riesgo la vida del paciente.
Para los síntomas de angina e insuficiencia cardíaca se siguió la clasificación de la Sociedad Canadiense de Cardiología y de la New York Heart Association, respectivamente.
Además, se realizaron las siguientes evaluaciones: ergometría con evaluación del máximo consumo de O₂, ecocardiograma unidimensional y bidimensional con Doppler, centellografía miocárdica con estrés farmacológico con dipiridamol, medición del péptido natriurético cerebral, electrocardiograma y evaluación clínica.
Los pacientes del grupo tratado se sometieron a evaluación invasiva con coronariografía, ventriculografía izquierda y mapeado electromecánico inmediatamente antes del procedimiento de inyección y 4 meses después. El mapeado identificó el sitio viable del miocardio y guió la inyección de la solución con células mononucleares. Los pacientes del grupo control se sometieron sólo a los estudios no invasivos del protocolo. Luego, ambos grupos fueron sometidos a la reevaluación de seguimiento a los 2 y 6 meses. En el momento de la inclusión al protocolo, todos los pacientes se encontraban con tratamiento clínico completo y en la dosis máxima tolerada.

Aspirado, aislamiento de células mononucleares de la médula ósea.
El aspirado se efectuó 4 horas antes de la inyección transendocárdica y 50 ml de aspirado de médula ósea se obtuvieron de la cresta ilíaca posterior de los pacientes del grupo tratado, bajo anestesia local más sedación/analgesia. Las células mononucleares fueron aisladas, lavadas en forma exhaustiva con solución salina heparinizada, con 5% de albúmina de seres humanos y, luego, filtradas con un tamiz de nylon de 100 µm, para remover los agregados celulares.

El implante de células mononucleares de médula ósea. Los pacientes del grupo tratado fueron trasladados al laboratorio de intervención 3 horas antes del procedimiento, para la realización de coronariografía y ventriculografía izquierda seguida del mapeado electromecánico, a fin de identificar áreas viables del miocardio (voltaje unipolar preservado y actividad mecánica disminuida). Las 15 inyecciones de 0.2 ml (25.5 ± 6.3 x 106 células/paciente) se realizaron en puntos según las características antes mencionadas.

Resultados
No existieron diferencias en cuanto a las características clínicas entre los grupos. Los pacientes habían sido tratados siguiendo las normas brasileñas para tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Todos los pacientes utilizaron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) u inhibidores de los receptores de angiotensina. Setenta y uno por ciento de los pacientes del grupo tratado y 50% de los del grupo control recibían beta bloqueantes. No se comprobaron diferencias en el uso de nitratos, IECA, beta bloqueantes o diuréticos en los 6 meses de seguimiento.
La viabilidad celular resultó superior al 95%. Los cultivos de los aspirados para hongos y bacterias resultaron negativos. El tiempo total del procedimiento abarcó 81 ± 19 minutos y los mapeados electromecánicos se ubicaron en 92 ± 16 puntos.
No se presentaron complicaciones mayores relacionadas al procedimiento y todos los pacientes fueron dados de alta 48 horas después del mismo. Los pacientes del grupo tratado presentaron menos síntomas de insuficiencia cardíaca y ninguno de angina luego de 2 y 6 meses de seguimiento, comparados con el grupo control. No se manifestaron arritmias ventriculares graves en el análisis con Holter en las 24 horas inmediatamente posteriores al procedimiento y en los seguimientos a los 2 y 6 meses. Existió una tendencia a la reducción en el número de extrasístoles ventriculares de 4 445 ± 8 512/24 horas a 941 ± 1 244/24 horas, patrón que se mantuvo hasta el sexto mes de seguimiento.
A los 6 meses de seguimiento, entre todos los valores de laboratorio, sólo los niveles séricos de creatinina habían cambiado entre los 2 grupos (control y tratado), con incremento en el grupo control, en comparación con el grupo tratado.
Los niveles de la proteína C reactiva (PCR) no mostraron cambios significativos entre los 2 grupos al inicio del tratamiento y a los 2 y 6 meses. A los 6 meses, se produjo un incremento del péptido natriurético cerebral en el grupo control respecto del grupo tratado.
En la evaluación inicial, la geometría ventricular era diferente entre los grupos. El grupo control presentó volúmenes sistólicos y diastólicos finales menores y una FE inicial mayor. Sin embargo, en el seguimiento a los 6 meses, la FE disminuyó de manera significativa en el grupo control, pero no en el grupo tratado. Los volúmenes cavitarios se mantuvieron iguales en ambos grupos.
Asimismo, el tamaño total del defecto de perfusión reversible (isquemia) en el grupo tratado manifestó una reducción absoluta significativa de 10% al cabo de 2 meses, respecto del grupo control. Al final de los 6 meses, esta reducción absoluta del área isquémica perdió 4% de su impacto inicial, manteniendo una reducción absoluta, respecto de la evaluación inicial, de 6%.

Discusión
Los resultados de este estudio sugieren, por primera vez, que la inyección transendocárdica de CMMO es una terapia segura, tanto en el corto plazo como en su evolución hasta los 6 meses, en pacientes con disfunción ventricular izquierda grave. La demostración objetiva de mejoría de la perfusión es fundamental cuando se lidia con técnicas de angiogénesis, que cuentan con datos en la bibliografía que demuestran su susceptibilidad al efecto placebo.
Aunque el número pequeño de pacientes y el diseño abierto del estudio justifican las diferencias estadísticas observadas en la comparación de algunas variables, los datos presentados sugieren que los resultados demostrados pueden ser secundarios a la mejoría de la perfusión miocárdica. Según los autores, existe un gran potencial clínico para esta técnica y, en el futuro, se requieren más investigaciones conducidas en estudios más grandes.