Volumen 3, Número 4, Mayo 2006
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ALGUNOS AINE PUEDEN OCASIONAR DEFECTOS EN LA FIJACION DE LAS ENDOPROTESIS PARA ARTROPLASTIAS DE CADERA Kristianstad, Suecia A los pacientes sometidos a artroplastia de cadera 10 años antes y que recibieron ibuprofeno para prevenir osificación heterotópica se les aflojó la endoprótesis en mayor proporción que aquellos que sólo recibieron placebo. Acta Orthopaedica 76(6):735-740, Dic 2005 Autores: Persson P Institución/es participante/s en la investigación: Department of Orthopedics, Hässlelholm-Kristianstad Hospital Título original:
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Introducción Cuando se utilizan antiinflamatorios no esteroides (AINE) en una artroplastia total de cadera preocupa al cirujano el posible efecto de esas drogas sobre la fijación de la prótesis, debido a que hay comprobaciones clínicas y experimentales de que inhiben la formación de hueso nuevo. Por ejemplo, estas drogas inhiben el crecimiento óseo dentro de implantes porosos, retrasan la cicatrización de fracturas, interfieren con la fusión del raquis en ratas y perturban la inducción ósea experimental. Clínicament e, los AINE retrasan la cicatrización de fracturas femorales diafisarias y fusiones de la columna. Además, varios estudios aleatorizados demostraron la eficacia de los AINE en la prevención de osificaciones heterotópicas, lo cual sugiere que estas drogas tienen efectos sobre el metabolismo humano. Como en el caso de la cicatrización de fracturas, el trauma quirúrgico de la artroplastia total de cadera (ATC) induce un proceso reparador necesario para la fijación perdurable de la prótesis por regeneración ósea sobre y dentro del cemento o de la prót esis. La reducción o inhibición de la reparación del hueso resultará en una fijación menos estable y aun en un implante inestable. Por estas razones, los autores estudiaron los resultados a largo plazo del tratamiento posoperatorio con AINE sobre la fija ción protésica, con un control a los 10 años de los pacientes que integraron un estudio previo realizado por ellos mismos, para observar el efecto de estas drogas sobre la formación de hueso heterotópico después de artroplastia de cadera. Material y métodos En un estudio previo, los autores habían analizado un diseño aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego integrado por 144 pacientes a quienes les habían realizado ATC por osteoartritis (OA) entre 1987 y 1989. Entonces intentaron investigar la eficacia a corto plazo de los AINE para la prevención de osificación heterotópica (OH) después de ATC. Se excluyeron los pacientes con artritis reumatoidea, contraindicaciones para el uso de AINE por alergia, e insuficiencia hepatorrenal o úlcera gast roduodenal. La cohorte se dividió en 3 grupos con 48 individuos cada uno, correspondientes a los siguientes tratamientos: 1) ibuprofeno durante 3 semanas; 2) ibuprofreno una semana y placebo las 2 siguientes, y 3) placebo durante 3 semanas. La droga fue suministrada en supositorios los 2 primeros días y luego por boca, a partir del mismo día de la operación. Esta fue llevada a cabo a través de incisión posterolateral típica, con cementado convencional. Después de insertar la prótesis, la he rida se irrigó profusamente con solución isotónica. Al finalizar se instaló drenaje aspirativo, el cual permaneció durante 24 horas. Se aplicó heparina de bajo peso molecular para prevenir tromboembolismo y durante el acto operatorio se realizó quimiopro filaxis antibiótica. Los pacientes no fueron tratados con otros AINE, salicilatos, esteroides, bifosfonatos u otras drogas de conocidos efectos sobre el hueso, durante los 3 meses que siguieron a la operación. Los 2 grupos que recibieron ibuprofeno desar rollaron menos OH que el grupo placebo después de un seguimiento de 3 a 12 meses. Diez años después de la cirugía se revisaron las historias clínicas de los 144 pacientes. De ellos, 37 habían muerto y a 13 se les reoperó la ATC. A los 107 sobrevivientes se les remitió un cuestionario referido a cirugía ulterior y síntomas en la cadera operada. Se ofreció seguimiento clínico y radiográfico a 94 personas que aún permanecían vivas, de las cuales aceptaron 84. Los que se consideraron fracasos se agruparon en 2 categorías: 1) cirugía de revisión con reemplazo o remoción de uno o ambos com ponentes de la prótesis y 2) signos radiográficos de que la prótesis se había aflojado en pacientes no reoperados. Se emplearon criterios precisos para establecer que la prótesis se había aflojado. Para la copa acetabular: 1) zona visible alrededor de toda la circunferencia de la interfase cemento-hueso en radiografía (Rx) anteroposterior (AP), con un espesor de 2 mm , y 2) migración de más de 3 mm visible en la Rx actual, en comparación con la posoperatoria. Para el componente femoral: 1) más de 5 mm de migración distal, 2) fractura visible del manto cementicio, 3) más de 5 mm de migración distal entre hueso y cemen to, con radiolucencia entre hueso y cemento mayor de 2 mm, 4) pivoteo de la mitad del tallo de la prótesis con lateralización de su extremo más de 3 mm, 4) fractura del tallo femoral por fatiga del metal. Se definió como ATC radiográficamente floja cuand o uno o ambos componentes protésicos cumplía con uno o más de los criterios antes expuestos. Resultados A 13 de los 107 pacientes que vivían después de 10 años se les revisó la ATC debido a: 1) aflojamiento de la prótesis en forma aséptica, 2) fractura del fémur alrededor del tallo protésico femoral después de trauma moderado, dislocaciones recurrentes o i nfección local (1 caso). Los 12 casos de complicaciones asépticas aparecieron en varones, 11 pertenecientes al grupo de tratados. El riesgo de revisión a los 10 años en los grupos con ibuprofeno fue de 15%, en tanto que en el grupo placebo fue de 2.4%. A fin de estudiar los efectos del ibuprofeno sobre la fijación protésica, los autores hicieron un segundo análisis en el cual los 2 pacientes revisados por dislocación recurrente o infección séptica no fueron calificados como fracasos. Entonces el riesgo de fracaso a 10 años pasó a ser de 12% para los tratados y permaneció en 2.4% en los no tratados. De los 94 sobrevivientes restantes que no debieron ser sometidos a revisiones, 84 aceptaron revisiones radiográficas. Se demostraron 5 fracasos en el grupo placebo, 6 en el grupo de 8 días de ibuprofeno y 11 en el grupo de 21 días de ibuprofeno. Las dife rencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0.2). Discusión El mecanismo de acción del ibuprofeno y otros AINE sobre la formación de hueso es probablemente a través de sus efectos sobre la prostaglandina E2 (PGE2) y otras PG, dado que estas sustancias tienen efectos sobre la osteogénesis y la remodelación óse a. Como los AINE son potentes inhibidores de la síntesis de PG, es posible que el tratamiento perioperatorio y posoperatorio pueda deteriorar la interfase entre hueso y prótesis y, de esta manera, se incrementa el riesgo de fracaso porque la prótesis se afloja. Al igual que la cicatrización de fracturas, el trauma quirúrgico de la ATC induce a la cascada del proceso reparador, mediado sobre todo por citoquinas, incluidas las PG. Estudios clínicos y experimentales indicaron que la fase temprana de la reg eneración del hueso después de un trauma es especialmente sensible a la inhibición por AINE, y éste es también el período durante el cual el implante cementado se fija por aposición ósea. Un aspecto del diagnóstico del aflojamiento de la prótesis en ATC se relaciona con el tiempo de seguimiento. La fijación temprana de los componentes protésicos es de suma importancia para la supervivencia a largo plazo y puede haber un tiempo prolongado antes que micromovimientos en la interfase hueso-cemento resulten en un fracaso de la implantación protésica. Por ello, muchos autores consideran que aun el aflojamiento tardío es la consecuencia de una fijación defectuosa temprana. Esta visión se apoya por hallazgos en estudios que emplean análisis radioestereométricos, los cuales demostraron una correlación entre esos micromovimientos tempranos en la interfase y el aflojamiento protésico ulterior, a pesar de que la falla sea clínicamente evidente tiem po después. Por lo tanto, son necesarios estudios a largo plazo para determinar los efectos de los diferentes tratamientos sobre la fijación de la prótesis. Para investigar el riesgo de revisión de la prótesis en pacientes tratados con AINE, los autores realizaron un seguimiento a 10 años de 144 pacientes, quienes tomaron parte en el estudio con placebo y a doble ciego, sobre los efectos preventivos del ibup rofeno en la OH después de ATC. La diferencia entre el grupo placebo y el tratado con la droga fue significativa. A criterio de los expertos, el porcentaje de revisión global de 9% fue aceptable. Destacan que todas las revisiones se realizaron en varones , con la excepción de la única que se debió a infección profunda. El hecho de que 10 de las 11 revisiones realizadas por aflojamiento aséptico o fractura femoral se produjeran en los grupos tratados con ibuprofeno es un tema de gran preocupación. Conclusión La alta proporción de revisiones en grupos tratados con ibuprofeno, junto con la evidencia clínica y experimental de los efectos inhibidores de los AINE sobre la formación de hueso nuevo, induce a continuar con la investigación de los efectos de estas dr ogas sobre la fijación protésica. Autoevaluación de Lectura ¿Sobre qué sustancias del organismo actuarían los antiinflamatorios no esteroides para incidir sobre la formación de tejido óseo? A. Prostaglandinas. Respuesta Correcta
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BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA CON RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA EN CARCINOMAS MAMARIOS Londres, Reino Unido La biopsia del ganglio centinela de la axila evita vaciamientos ganglionares innecesarios. La radioterapia intraoperatoria produce efectos profilácticos equivalentes a la radioterapia externa, con la ventaja de la posibilidad de aplicación en una sola sesión. International Journal of Fertility and Women´s Medicine 50(5):218-226, Sep 2005 Autores: Keshtgar M Institución/es participante/s en la investigación: Department of Surgery, Royal Free and University College Medical School Título original:
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Introducción El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente y de incidencia creciente entre las mujeres occidentales. Se observa una tendencia hacia el diagnóstico más temprano, atribuible a la mayor conciencia de la enfermedad y a la difusión de los progra mas de pesquisa. A lo largo de las 3 décadas pasadas, se ha observado un cambio radical en el manejo del CM. El presente trabajo revisa los 2 mayores avances recientes en la cirugía del CM: la biopsia del ganglio centinela (GC) y la radioterapia intraope ratoria (RI). Biopsia del GC A pesar de los avances en el campo del diagnóstico molecular, el estado ganglionar de la axila permanece como el factor predictivo más destacado en la práctica corriente. Las técnicas de diagnóstico por imágenes más avanzadas no son capaces de supera r la precisión de la biopsia quirúrgica para establecer la diseminación a la axila. El vaciamiento ganglionar axilar (VGA) ha sido el método de referencia para la estadificación de la primera estación linfática. Debido al diagnóstico más temprano, la may oría de las pacientes se presentan a la consulta con ganglios negativos y, por lo tanto, no reciben beneficio alguno del VGA. La tendencia a la cirugía conservadora de la mama ha conducido a la situación irónica de promover un procedimiento para estadifi cación que conlleva mayor morbilidad que la cirugía del tumor primario. La biopsia del GC se presenta como una alternativa de precisión, dado que permite una linfadenectomía selectiva frente a la indicación del VGA sólo como procedimiento terapéutico par a casos de ganglios positivos comprobados. Además, la posibilidad de poder examinar el GC con mayor profundidad (ultraestadificación) da lugar a identificar un subgrupo de pacientes con focos micrometastásicos, con mayor riesgo de metástasis (MTS) sistém icas que probablemente puedan beneficiarse con la terapia sistémica. Las micrometástasis detectables mediante coloración con hematoxilina-eosina tienen significación pronóstica, mientras que se considera que es menos útil con esa finalidad la demostració n de pequeños focos (células tumorales aisladas) que sólo se detectan mediante inmunomarcación. Los autores comentan que el diccionario que consultaron define el término centinela como “aquel o aquello que cuida como lo hace un centinela militar”. Consideran que la definición más abarcativa para el caso específico del GC es la que atribuyen al auto r Morton: es el ganglio que tiene comunicación directa con el tumor y, por lo tanto, es el primer afectado cuando el cáncer metastatiza en el sistema linfático. Agregan que el debate continúa sobre si los ganglios individuales son responsables de partes especiales de la mama en la que ellos son tributarios, o bien si un solo ganglio común drena toda la glándula. Sobre la base del empleo exitoso de una inyección común periareolar, consideran que la última opción es quizá la más correcta. Selección de pacientes para biopsia de GC Las indicaciones iniciales fueron para tumores T1 y T2 pequeños o con pronóstico favorable, tales como los carcinomas mucinosos y tubulares sin evidencia de MTS axilares. Hay pruebas de que la biopsia del GC permanece como procedimiento preciso en tumores de mayor tamaño. El diagnóstico intraoperatorio por congelación o impronta citológica debe emplearse para tumores con alto riesgo de MTS linfáticas a fin de reducir la n ecesidad de una intervención ulterior destinada a completar el VGA con el costo psicológico y económico que ello involucra. Los resultados preliminares del estudio de los autores, realizado mediante técnicas ópticas con el empleo de espectroscopia dispersa, han mostrado resultados promisorios para alcanzar el diagnóstico preoperatorio. Sin embargo, consideran que continúa la discusión sobre la aplicabilidad a tumores multifocales y para aquellas pacientes ya sometidas a biopsias escisionales. A pesar de las preocupaciones iniciales, la biopsia del GC parece mantener su precisión luego de quimioterapia neoadyuvante; no obstan te, parecería beneficioso establecer el estado ganglionar antes de comenzar con este tratamiento. El daño a los vasos linfáticos debido a la cirugía axilar o a la radioterapia (RT) puede alterar los resultados, por lo cual deben considerarse contraindica ciones relativas de la biopsia del GC. El azul patente atraviesa la barrera placentaria, razón por la que no debe emplearse durante el embarazo. La única contraindicación absoluta es la axila afectada en su aspecto clínico y radiológico, y los antecedent es de alergia al colorante. Identificación del GC Las técnicas para identificar el GC consisten en el empleo combinado de radiocoloide y colorante azul, que resulta en una alta proporción de éxitos y pocos falsos negativos. El sitio de inyección varía según los centros. Las vías superficiales intrad érmica, subdérmica, periareolar y subareolar pueden ser más útiles que las profundas intratumoral y peritumoral. Las diferencias más importantes entre las vías residen en la velocidad de migración del coloide y la capacidad para detectar un GC de la cade na mamaria interna. La biopsia de esta última se encuentra todavía en el terreno experimental. Según los autores, continúa el debate sobre el valor del centellograma linfático, porque algunos expertos consideran que es innecesario y oneroso, mientras que otros estiman que puede predecir el éxito de la biopsia y hasta el número de GC. Tampoco hay a cuerdo sobre el número óptimo de ganglios que deberían resecarse como GC. Validación de la biopsia del GC en CM En un trabajo de Turner sobre 1 087 ganglios evaluados con inmunomarcación, el autor concluyó que si el GC estaba libre de tumor, la probabilidad de que estuvieran comprometidos otros ganglios del mismo paquete es menor a 0.1%. Desde entonces se han publicado muchos otros estudios que confirman esta aseveración. Un metaanálisis de trabajos publicados entre 1993 y 1999 incluye 4 333 pacientes. Se encontró una proporción de 7% de falsos negativos, pero en los estudios en que se empleó la técnica combi nada para identificar el GC, la cifra descendió a 5%. Hasta el momento, se cuenta con 3 estudios aleatorizados y controlados: el del Instituto Europeo de Oncología dividió 516 pacientes en 2 ramas, una de ellas integrada por pacientes en quienes la biops ia del GC fue sucedida por VGA y, la otra, por VGA sólo en los casos de GC con MTS. Para la identificación se empleó radiocoloide sin colorante. Se concluyó que el GC contaba con la capacidad para predecir el estado ganglionar de la axila con una sensibi lidad de 91.2% y un valor predictivo negativo de 95.4%. La morbilidad –que consistía en dolor axilar, parestesias, trastornos en la motilidad del brazo y edema– fue significativamente menor dentro del grupo de pacientes sometidas sólo a biopsia del GC. O tro estudio británico sobre 1 031 pacientes operadas demostró que el grupo con biopsia solamente tuvo menor tiempo de internación, menos permanencia del drenaje y más rápido retorno a las actividades habituales. Un tercer estudio sobre 298 pacientes tamb ién dio por resultado las ventajas de la biopsia GC por sobre el VGA, manifestadas en este caso por menos edema del miembro superior, pocas parestesias y casi ausencia de trastornos motores. En estos casos, la observación permite reconocer que aquellas m ujeres con ganglios negativos presentaban linfedema posoperatorio con mayor probabilidad que las que tenían MTS cuando se les realizaba VGA, por lo cual concluyeron que este último procedimiento debería evitarse en pacientes con ganglios negativos. ¿Qué sigue a la biopsia del GC? Las pacientes sin MTS ganglionares presentaban pocas recurrencias axilares, lo que parece subestimar la proporción de falsos negativos que tiene el procedimiento. El manejo óptimo de las pacientes portadoras de MTS en el GC permanece en investigación . La práctica actual de la mayoría de los cirujanos es completar el VGA, pero una cierta proporción de pacientes carece de MTS más allá del GC. Por ello se ha intentado establecer si esta situación se presenta en cada caso particular y si corresponde evi tar el vaciamiento. La RT axilar parece ser una alternativa promisoria al VGA. Se encuentran en curso estudios para establecer una conducta sobre la base de resultados en cohortes aleatorizadas. Entrenamiento en biopsia del GC El mayor riego del procedimiento es el falso negativo, porque puede derivar en un tratamiento sistémico y regional inadecuado en aquellas pacientes que potencialmente podrían beneficiarse de ellos. Para lograr los mejores resultados debe superarse la curva de aprendizaje. Se debate cuántos procedimientos practicados se requieren. Algunos expertos han puesto la cifra de 150 durante el aprendizaje, pero serían necesarios 750 para que se puedan obtener conclusiones confiables sobre la calidad de la bio psia y lograr un intervalo de confianza del 95%. Los autores consideran que estas cifras son claramente imposibles de llevar a la práctica y señalan que con 30 o 40 pacientes alcanza para superar el aprendizaje. Se muestran en desacuerdo con el clásico e squema de “ver uno, hacer uno y enseñar uno” y, en cambio, recomiendan programas de entrenamiento bien organizados, el empleo de asistencias de entrenamiento y enseñanza tutorial. RT intraoperatoria La mayoría de las pacientes con CM localizado se tratan con cirugía conservadora seguida por RT en toda la mama durante 4 a 6 semanas de aplicaciones cotidianas. Hay pruebas de que la recurrencia después de cirugía conservadora aparece en la mayoría de los casos, dentro del cuadrante índice adyacente al tumor primario. Ello es cierto a pesar de la observación de que la mayoría de las piezas operatorias contienen tumores microscópicos distribuidos a través de la glándula. Por lo tanto, sólo el área c ontigua al tumor requeriría tratamiento con RT. La irradiación parcial, sólo al cuadrante índice, se ha practicado por muchos años en forma de braquiterapia. Sobre esta base se ha ideado una nueva tecnología para irradiar el área con mayor riesgo de recu rrencia local, que da la oportunidad de efectuar RT como fracción única en la misma sala de operaciones inmediatamente después de la amplia resección del tumor primario. El método se sustenta en la hipótesis de que la irradiación del cuadrante índice deb ería ser adecuada para el control local de la enfermedad. Si se comprueba que es exitoso, sería mucho más conveniente para las pacientes y, además, les evitaría la concurrencia diaria al centro de RT con el consiguiente ahorro de gastos para los sistemas de salud. Pero lo más importante, las radiaciones en esta técnica son aplicadas directamente en el lecho tumoral con relativa facilidad. Además, según los autores, ayudaría a disminuir la cantidad de mastectomías radicales que se llevan a cabo en países en desarrollo, donde las mujeres eligen someterse a esta cirugía a cambio de no viajar para recibir irradiación. Radioterapia intraoperatoria en una sola fracción Se la emplea dentro de la sala de operaciones pero requiere un acelerador lineal especialmente designado para este objetivo. Produce un haz de electrones con energías de 3 MeV a 12 MeV. La dosis sobre el lecho tumoral es de 15 a 20 Gy por minuto dura nte 5 minutos. Después de realizada la cuadrantectomía, el tejido mamario restante se moviliza y sutura, luego se ubica un escudo por detrás para proteger la pared torácica, el corazón y los pulmones. Los resultados preliminares en 58 pacientes tratadas en Milán demostraron la ausencia de mortalidad y la escasez de efectos colaterales. Tres tuvieron recurrencias locales. Se habían seleccionado para RI a pacientes con T1 o T2 menores de 2.5 cm sin MTS distantes, aptas para cirugía conservadora que consis te en biopsia del GC más VGA si el último había sido positivo. El mismo centro italiano comunicó luego un estudio sobre 558 mujeres que recibieron 21 Gy de RI. Se observaron 3 recurrencias locales a los 28, 29 y 39 meses. Las pacientes fueron reoperadas y se encuentran bien entre 9 y 23 meses de la segunda operación. Se observaron 13 MTS distantes sin recurrencias locales. Dispositivo para RI con haz interno (intrabeam) Los autores emplearon por primera vez un dispositivo con haz interno, un aparato de irradiación intraoperatoria que tiene un pequeño generador de fotones y de baja energía; se lleva a la sala de operaciones durante la cirugía y está alimentado por un a fuente de 12 voltios, tiene una pistola electrónica en miniatura y un acelerador de electrones que emite rayos X de baja energía (50 kV) desde una fuente puntual. El tejido a ser irradiado permanece a una distancia de la fuente merced a aplicadores esf éricos para asegurar una distribución más uniforme de la dosis. De acuerdo al tamaño de la cavidad quirúrgica, existen varios tamaños de esferas. La dosis a suministrar depende del diámetro del aplicador y de la distancia. Se llevó a cabo un estudio multicéntrico integrado por 185 pacientes con cirugía conservadora, de las cuales 163 recibieron RI además de RT externa como sustituto del boost o sobredosis y 22 recibieron RT externa como única modalidad de RT. Con un promedio de seguimiento de 22 meses, se comprobó que la cicatrización de la herida había sido excelente. Hubo 2 recurrencias, de las cuales una fue un segundo primario en cuadrante diferente aparecido a los 42 meses, y la otra, un compromiso difuso de t oda la mama a los 2 meses de la cirugía. El resultado a nivel cosmético fue sumamente satisfactorio. Después de estos resultados promisorios se inició, en marzo de 2000, una fase aleatorizada en Gran Bretaña y otra se encuentra en curso en Alemania, Italia, EE.UU. y Australia. Las pacientes fueron divididas en ramas para recibir una sola fracción intrao peratoria o RT externa. El final de este ensayo incluye recurrencia local, resultado a nivel cosmético, satisfacción de la paciente y análisis de costos. Se espera que los resultados estén disponibles en 2007. Un tema que permanece en discusión es si el efecto biológico de la dosis única de RI sobre el tejido es idéntico al de un tratamiento completo de RT externa. Existe preocupación al respecto por parte de ciertos oncólogos radioterapeutas, en relación a cu áles pueden ser los efectos a largo plazo que sigan a la administración de altas dosis de radiaciones en una sola sesión, en especial cuando podrían comprometerse tejidos que reaccionan en forma diferida. Sin embargo, ya existen pruebas que sugieren que estas dosis únicas son seguras y eficaces para ocasionar la muerte celular. Datos recientes también sugieren que, aun en el largo plazo, la RT externa seguida por un boost (sobredosis) confiere un excelente control. Pero, por sobre todo, los autor es consideran que la RI es una alternativa a la RT externa para pacientes con CM apto para cirugía conservadora, en especial para pacientes ancianas con tumores pequeños, positivos para receptores hormonales, cuyo riesgo de recurrencia neoplásica es rela tivamente bajo. Conclusión La biopsia del GC es el recurso de elección para el manejo del carcinoma mamario temprano. El entrenamiento adecuado, el trabajo multidisciplinario en equipo y la selección apropiada de las pacientes son las claves para el éxito del procedimiento. El VGA debe contemplarse sólo en los casos de ganglios con MTS. La RT operatoria gana interés universal creciente, el concepto resulta interesante tanto para pacientes como para médicos. Los resultados preliminares provenientes de diferentes centros que ut ilizan técnicas distintas son promisorios, pero aún se esperan los resultados de ensayos aleatorizados con seguimiento adecuado. Hasta entonces, debe emplearse en el marco de ensayos clínicos. Autoevaluación de Lectura ¿En qué casos de carcinomas mamarios se indica la radioterapia intraoperatoria? A. Carcinoma inflamatorio. Respuesta Correcta
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ALGUNAS CONSIDERACIONES FISIOPATOLOGICAS SOBRE EL CANCER GASTRICO South Moor Road, Reino Unido Análisis del carácter pronóstico de la expresión del factor 1-alfa en el carcinoma gástrico y sus posibles consecuencias terapéuticas. European Journal of Cancer 41(18):2792-2805, Dic 2005 Autores: Griffiths E y colaboradores Institución/es participante/s en la investigación: Department of Gastrointestinal Surgery, South Manchester University Hospitals NHS Trust, Wythenshawe Hospital Título original:
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Introducción Si bien la incidencia y mortalidad del adenocarcinoma de estómago han disminuido en los últimos años, aún es la segunda neoplasia más frecuente y la segunda causa de mortalidad por cáncer en el mundo. En Europa se registraron 130 810 casos nuevos dur ante el año 2000 con una incidencia de 12 a 15 casos cada 100 000 habitantes. En el mundo occidental, esta enfermedad aún tiene pronóstico adverso a pesar de los avances recientes en las técnicas quirúrgicas y los tratamientos oncológicos. En estos paíse s, la supervivencia global a 5 años se encuentra entre 5% y 17%, la cual no ha cambiado significativamente en 30 años. Actualmente, el tratamiento curativo consiste en la resección quirúrgica del tumor primario con una adecuada linfadenectomía si la enfe rmedad es resistente a la quimioterapia o radioterapia. En general, la enfermedad se presenta en estadios avanzados y aproximadamente un cuarto de los pacientes que tienen resecciones curativas en apariencia presentarán metástasis o recurrencias. La mayor parte de los ensayos clínicos de terapia neoadyuvante han mostrado resultados decepcionantes. No obstante, el estudio más promisorio fue el Intergroup 0116 publicado en 2001, en el que 556 pacientes con cáncer gástrico resecado fueron aleatorizados a recibir sólo un seguimiento clínico o quimiorradio terapia adyuvante. Este régimen incluyó 5-fluoruracilo, ácido folínico y radioterapia (45 Gy). La supervivencia global promedio fue de 27 meses en el grupo no tratado y de 36 meses en los que recibieron el tratamiento adyuvante. Este esquema es muy utili zado en los EE.UU., no así en Europa. Este estudio fue muy criticado, dado que sólo en el 10% se realizó una linfadenectomía D2 y el 1% murió como consecuencia directa de la toxicidad de la quimiorradioterapia. El cáncer gástrico persiste como una enfermedad con opciones terapéuticas limitadas y pronóstico adverso. Para poder utilizar los recursos oncológicos disponibles de manera más racional, es necesario evaluar nuevos marcadores biológicos que puedan predec ir adecuadamente el curso natural de la enfermedad. Esto permitirá individualizar el tratamiento hacia aquellos pacientes que se beneficiarán más y evitar que lo reciban los que quizá no respondan. La hipoxia es un factor fundamental en el desarrollo de la enfermedad, y la proteína más importante que responde al cambio de los niveles de oxígeno en la célula es la conocida como factor 1-alfa inducido por la hipoxia (HIF-1alfa). En este artículo se a naliza el carácter pronóstico de la expresión de esta proteína en el cáncer gástrico. Hipoxia tumoral La hipoxia es la disminución de la tensión normal de oxígeno en los tejidos y se asocia con muchos procesos fisiopatológicos, incluidos los neoplásicos. En la actualidad, se considera que existen 2 tipos principales de hipoxia tumoral: la limitada po r la difusión crónica y la perfusión aguda. La primera aparece porque las células están alejadas de los capilares nutrientes como para difundir el oxígeno. En la hipoxia intermitente/aguda, las células permanecen hipóxicas durante un lapso variable. Se c onsidera que el tipo intermitente se debe a alteraciones en la vasculatura normal del tumor. Los vasos ocluidos temporalmente pueden reestablecer el flujo y llevar a efectos de reperfusión que incluyen el aumento de la concentración de radicales libres, daño tisular y activación de los genes de respuesta al estrés. Hipoxia y resistencia al tratamiento oncológico Los tumores hipóxicos se asocian con pronóstico adverso y resistencia al tratamiento. La respuesta de las células a la radiación ionizante depende de la disponibilidad del oxígeno y estas células también pueden ser resistentes a la quimioterapia. En este último caso, se ha postulado que influyen la alteración de la difusión de los fármacos, la disminución de la proliferación celular, la reducción de la actividad citotóxica de las drogas y la inducción de proteínas del estrés. Los ejemplos los consti tuyen el 5-FU, la doxorrubicina, la bleomicina, la procarbazina, el etopósido y la vincristina. La hipoxia no sólo se asocia con mal pronóstico para la quimioterapia y la radioterapia sino también para el tratamiento quirúrgico. Factor 1-alfa inducido por HIF-1alfa La expresión de esta proteína es muy frecuente en distintas neoplasias de los seres humanos y los estudios han mostrado que su expresión se encuentra incrementada en los tumores de colon, mama, pulmón, piel, ovario, páncreas, próstata, riñón y estómago. También se la ha detectado en enfermedades premalignas como el adenoma colónico, el carcinoma ductal mamario in situ y la neoplasia intrepitelial de próstata. Por el contrario, la mayor parte de las proliferaciones benignas no presentan indicios d e sobreexpresión de la HIF-1alfa. La estabilización de este agente se relaciona con alteraciones específicas de oncogenes como PAS y MYC y genes de supresión tumoral como p53, PTEN y VHL. Las citoquinas –como el factor de crecimiento similar a la insulina, el factor de crecimiento epidérmico y el receptor tirosina quinasa estimulado por la interleuquina-1– también modulan los niveles del HIF-1alfa. Algunos estudios recientes han mostrado que esta proteína exhibe tanto efectos proapoptóticos como antiapoptóticos y su equilibrio lo determinan las alteraciones genéticas en la p53 o Bcl-2. En algunos cánceres, como el pulmonar no asociado a células pequeñas, el aumento de la expresión de la HIF-1alfa fue considerado de buen pronóstico. En otros estudios, este incremento se asoció con una mala respuesta a la quimioterapia. Las proteínas inducidas por HIF-1alfa, que podrían resultar de importancia en el cáncer gástrico, incluyen la anhidrasa carbónica IX, los transportadores de glucosa, la eritropoyetina, el óxido nítrico sintetasa inducible y el factor de crecimiento del e ndotelio vascular, moléculas que en su conjunto intervienen en procesos vasculares y metabólicos relacionados con la nutrición del tumor. El aumento de la expresión de estas moléculas se ha asociado al carcinoma gástrico, aunque la mayoría de los estudio s han mostrado resultados poco concluyentes. Otros estudios han vinculado a la HIF-1alfa a la carcinogénesis gástrica inducida por Helicobacter pylori y los antiinflamatorios no esteroides (AINE); en el primer caso, los radicales libres del H. pylori asociados con la carcinogénesis es tabilizarían la expresión de HIF-1alfa y, en el segundo, los AINE disminuirían el riesgo de desarrollar cáncer gástrico al reducir su expresión. En la actualidad, existe cierto interés en promover al HIF-1alfa como un objetivo de la terapéutica oncológica. En este contexto, se ha desarrollado el YC-1, un activador de la guanilciclasa soluble que inhibe la agregación plaquetaria y la contracción v ascular. En los modelos animales de cáncer gástrico este fármaco mostró que inhibe la angiogénesis y detiene el crecimiento tumoral, además de disminuir la expresión de HIF-1alfa. Este hallazgo fue confirmado por un estudio reciente. Conclusión En los últimos 5 años, los estudios han vinculado al HIF-1alfa como un regulador fundamental del crecimiento de tumores sólidos. Esta molécula también se expresa en las células gástricas neoplásicas bajo condiciones de oxígeno normales debido a la pr oducción endógena de radicales libres. La infección por H. pylori, asociada con el desarrollo de carcinoma gástrico, puede inducir la producción de estas especies reactivas y resultar en la expresión constante del HIF-1alfa bajo tensiones de oxíge no adecuadas. Se necesitan más estudios que señalen la expresión de este factor en las lesiones gástricas malignas y premalignas, de manera tal que se pueda optimizar su valor de predicción en relación con el tratamiento de estas neoplasias. Autoevaluación de Lectura En la actualidad se considera que existen 2 tipos principales de hipoxia tumoral: A. Limitada por la difusión crónica y por la perfusión aguda. Respuesta Correcta
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TERAPIA DEL CANCER COLORRECTAL CON DROGAS DIRIGIDAS A DIFERENTES BLANCOS Bolonia, Italia Los nuevos agentes que bloquean algunas funciones de las células neoplásicas han sido útiles en los tumores gastrointestinales del estroma y en la leucemia mieloide crónica, pero aún no se ha probado su seguridad y eficacia en el carcinoma colorrectal. Digestive and Liver Disease 38(2):71-77, Feb 2006 Autores: Pantaleo M Institución/es participante/s en la investigación: Institute of Hematology and Medical Oncology "L.A. Seràgnoli", University of Bologna, Sant's Orsola-Malpighi Hospital Título original:
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Introducción Para configurar la denominada terapéutica específica dirigida, ¿qué tipos de sustancias se podrían estudiar para incorporar al tratamiento sistémico del cáncer colorrectal diseminado? A. Glucocorticoides y somatostatina. Respuesta Correcta
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EL FUNCIONAMIENTO DE LOS MIEMBROS SUPERIORES EN MUJERES CON CANCER DE MAMA Kelvingrove, Australia Evaluación de la relación entre el funcionamiento de los miembros superiores y ciertas características personales y del tratamiento en pacientes tratadas por cáncer de mama unilateral. Breast Cancer Research and Treatment 94(1):1-10, Nov 2005 Autores: Hayes S Institución/es participante/s en la investigación: Queensland University of Technology, School of Public Health Título original:
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Introducción Una de las complicaciones más graves de los tratamientos del cáncer de mama es la disminución del funcionamiento de los miembros superiores (FMS). El 16% a 43% de las pacientes experimentan un deterioro en el funcionamiento del hombro, tumefacción, d olor o una disminución de la fuerza y de la flexibilidad hasta un año después de la cirugía. Para aproximadamente el 5% a 30% de las mujeres con cáncer de mama, el linfedema constituye una de las complicaciones más graves. Este trastorno produce una sens ación de pesadez en el brazo, entumecimiento, hormigueo, incomodidad, deformidad, mayor riesgo de infección, distrés psicológico e impotencia funcional. Lamentablemente, los trabajos de investigación que intentaron determinar los factores que contribuyen al FMS son limitados y sus resultados, contradictorios. El objetivo de este estudio consistió en describir las asociaciones entre el FMS y ciertas características personales y del tratamiento, 6 meses después de la terapia de cáncer de mama unilateral. También se evaluaron las relaciones entre las mediciones objetivas y subjetivas del FMS, con el objetivo de orientar acerca de futuros diseños de investigación en esta área. Métodos Del Registro de Cáncer de Queensland fue seleccionado para participar en el estudio un grupo de mujeres a las que se les diagnosticó cáncer de mama unilateral entre enero y diciembre de 2002, de < 75 años, con residencia dentro de un radio de 100 km de Brisbane, Queensland (n = 510). Se obtuvo el consentimiento profesional para contactar a 417 mujeres (82%), de las cuales 294 aceptaron participar (71%). Este estudio forma parte de una investigación longitudinal diseñada para evaluar la recuperación física y psicosocial de las mujeres luego del tratamiento del cáncer de mama. Las características personales (edad, lado tratado respecto de la dominancia, número y edad de los hijos, estado civil, ocupación, nivel de educación, ingreso anual, nivel de seguro médico e índice de masa corporal) y las del tratamiento (cirugía, radiot erapia, quimioterapia, hormonoterapia, número de ganglios linfáticos extraídos, diagnóstico de linfedema) fueron obtenidas mediante un cuestionario a los 6 meses de la cirugía por cáncer de mama. En el mismo momento se efectuaron las mediciones objetivas y subjetivas del FMS. La fuerza y resistencia de los miembros superiores (FRMS) fueron medidas a través de un protocolo de ejercicios de incremento, en el que cada etapa duraba 1 minuto y aumentaba la velocidad del movimiento y el peso sostenido. Si bien el protocolo de movim iento estaba predeterminado (combinaba un ejercicio de “remo frontal” y de “flexión de hombros” tradicional), el alcance requerido fue individualizado para cada paciente. El éxito del cumplimiento de una etapa, definido por el mantenimiento de la forma, el alcance del movimiento y la velocidad adecuados durante un minuto, fue el prerrequisito para avanzar al nivel siguiente. El peso (kg) sostenido durante la última etapa cumplida exitosamente fue registrado y este criterio fue aplicado a cada brazo. La flexión del hombro fue medida en grados con el empleo de un goniómetro convencional. Se le solicitó a la participante mantener el brazo al costado, con la palma ubicada a nivel medial (hacia su pierna). Luego, el brazo a evaluar fue movido hacia arrib a (en la dirección de la flexión) en un arco tan lejos como fuera posible, con la palma de la mano siempre orientada en sentido medial y el codo en posición recta. La prueba fue repetida 2 veces para cada lado. Si ambas mediciones diferían por más de 5°, se realizaba una tercera medición. Se registró el alcance máximo logrado con cada brazo. La fuerza de prensión de la mano (FPM) fue evaluada mediante un dinamómetro manual. Se pidió a la participante que realizara una contracción máxima 3 veces de cada lado y que alternara entre los lados para permitir el descanso entre cada contracción. Se registró el máximo puntaje alcanzado (unidades) para cada mano. La escala de funcionamiento/síntomas del cuestionario Disability of Arm, Shoulder and Hand (DAS H) fue utilizada para la valoración subjetiva del FMS. En este cuestionario, las pacientes califican la dificultad en la realización de ciertas tareas d iarias y recreativas, y permite obtener información acerca de la severidad de los síntomas de los miembros superiores. Los puntajes finales se encuentran entre 0 y 100, donde 0 refleja la ausencia de discapacidad (buen funcionamiento) y 100 representa un a discapacidad marcada (funcionamiento deficiente). Además, se incluyó una escala de calidad de vida específica para las mujeres con cáncer de mama, la Functional Assessment of Cancer Therapy, Breast (FAC T-B + 4). Los 4 últimos ítem de este cuestionario evalúan los síntomas del brazo, por lo que fu eron incluidos como una medición subjetiva adicional del FMS. Las estadísticas bivariables fueron aplicadas al relacionar las mediciones objetivas y subjetivas del FMS (coeficientes de relación de Pearson), y las mediciones del FMS con las características personales y del tratamiento (pruebas de la t con mue stras independientes). Luego, 2 modelos de regresión lineal múltiple, temáticamente definidos, fueron adaptados para cada medición objetiva y subjetiva del FMS. Las características personales y del tratamiento fueron evaluadas en los 2 modelos junto con los factores de confusión potenciales y la dominancia del lado tratado, respectivamente. Las variables que eran importantes en el aspecto teórico (según la bibliografía), estadístico (p < 0.05) o clínico (diferencia de aproximadamente el 10% en el puntaj e de la FRMS, la FPM, el puntaje del DASH transformado o una flexibilidad mayor de 5°) en al menos 2 mediciones del FMS fueron retenidas e incorporadas a un modelo final para considerar las relaciones independientes con varias características. Se conside raron las interacciones por dominancia del lado tratado en las relaciones entre los puntajes del FMS y la extensión de la disección axilar, el tratamiento radiante o la presencia de linfedema, y fueron conservadas en el modelo final cuando la significaci ón clínica o estadística fue manifiesta. Los resultados fueron expresados como medianas con los intervalos de confianza del 95%. Resultados De las 214 mujeres que participaron en el componente de medición objetiva del estudio, una paciente no realizó la prueba de la FPM y 3 no efectuaron la prueba de la FRMS. Veintinueve de las 287 mujeres que participaron en el componente del cuestionar io del estudio fueron excluidas de los análisis del DASH debido a la falta de información (n = 258). Las características demográficas y de la enfermedad fueron similares en las mujeres que participaron en todos los componentes del estudio y en las perten ecientes a la muestra a evaluar. Las participantes que sólo respondieron el cuestionario vivían más alejadas del sitio de estudio y mostraban menor posibilidad de tener una enfermedad avanzada, aunque estas diferencias eran reducidas. A nivel bivariable, los puntajes de la FRMS y la flexibilidad fueron mayores en el lado no tratado, en comparación con los del lado tratado (p < 0.05). Esta relación no fue significativa para la FPM en el aspecto estadístico o clínico. Los puntajes del c uestionario DASH (FMS objetivo) se encontraron entre 0 y 72, aproximadamente el 50% de las pacientes comunicó puntajes de FMS de 11 o menores, lo que representa un buen funcionamiento del brazo. Para determinar las relaciones bivariables entre las variables de resultado se aplicaron las relaciones de Pearson entre todas las mediciones del FMS (puntajes de FRMS tratado y no tratado, flexibilidad y FPM y puntajes del DASH). Para todas estas medici ones objetivas del FMS, los puntajes del lado tratado se relacionaron positivamente con los del lado no tratado (r = 0.67, 0.63 y 0.53, para la FRMS, la flexibilidad y la FPM, respectivamente; p < 0.01), independientemente de la dominancia. En comparació n con las mediciones del lado no tratado, los puntajes del FMS objetivos del lado tratado se asociaron más firmemente a los puntajes del cuestionario DASH. Todas las mediciones del FMS (objetivas y subjetivas) del lado tratado estuvieron significativamen te relacionadas pero en forma moderada (r = 0.25-0.41); la asociación más firme se observó entre la FRMS y la FPM, y la más débil entre la flexibilidad y la FPM. En cuanto a las relaciones bivariables ajustadas entre las mediciones del FMS y las características personales y del tratamiento, la edad avanzada se asoció con un FMS objetivo disminuido pero con una mejoría subjetiva del FMS. La FRMS y la FPM fueron ma yores para aquéllas que recibieron el tratamiento en el lado dominante, pero esto no sucedió con la flexibilidad y los puntajes del DASH. Las responsabilidades de crianza se asociaron a una mejoría de la FPM y a un empeoramiento de los puntajes DASH; el nivel socioeconómico (NSE) más bajo (determinado por la ocupación, la educación, el ingreso o el seguro médico privado) se asoció con un FMS insuficiente en la mayoría de las medidas y se observó una relación entre un índice de masa corporal más alto y u n deterioro mayor de la FRMS. Por lo general, la radioterapia o la hormonoterapia no se relacionaron con un empeoramiento del FMS, mientras que la quimioterapia se asoció con una mejoría en la medición objetiva del mismo, pero la medición subjetiva fue p eor. La disección ganglionar más extensa y la presencia de linfedema demostraron un deterioro del FMS objetivo y subjetivo, sobre la base de criterios clínicos. Para todas las mediciones objetivas del FMS se observó una relación significativa entre los puntajes del lado no tratado y los del lado tratado (p < 0.001). La edad avanzada se asoció clínicamente a una disminución objetiva del FMS (FRMS) pero a una mejo ría subjetiva del mismo, mientras que el tratamiento en el lado dominante se relacionó con una mejoría objetiva del FMS (FRMS y FPM; p < 0.001) pero con una disminución de la medición subjetiva de este parámetro. Las mayores responsabilidades de crianza se mantuvieron como una característica personal importante, positivamente asociada a la FPM, pero relacionada en forma negativa con el FMS en los modelos finales. El NSE determinado por el ingreso perdió importancia en el modelo multivariable para las me diciones objetivas del FMS, pero la relación (estadística y clínica) entre el NSE más bajo y el mayor deterioro del FMS objetivo y subjetivo se mantuvo. La disección ganglionar más extensa y la presencia de linfedema se asociaron a un mayor deterioro del FMS. Los resultados hallados con el empleo de los puntajes del DASH como una medida subjetiva del FMS fueron sustentados por los resultados de las preguntas de morbilidad de la escala FACT-B+4; sin embargo, con la excepción de la edad avanzada, la fuerz a de las asociaciones no fue significativa en el aspecto clínico o estadístico. No obstante, estos hallazgos deberían tomarse con cautela, dado que no se logró asumir la distribución normal. Una de las interacciones evaluadas fue estadísticamente significativa (p = 0.05), por lo que se conservó en el modelo final. La radioterapia se asoció con una disminución de la flexibilidad cuando el lado tratado era el no dominante. A la inversa, cuando el lado intervenido quirúrgicamente era el dominante, el tratamiento radiante adyuvante no afectó negativamente la flexibilidad. También se observó un indicio de interacción entre la dominancia del lado tratado y la extensión de la disección ganglionar para la FRMS y la FPM, lo que sugiere que cuando el tratamiento se efectúa en el lado no dominante, la mayor extensión de la disección ganglionar se asocia a un FMS insuficiente; sin embargo, estos resultados tuvieron una significación límite y, en conse cuencia, los términos de interacción no se conservaron. Debido a que los puntajes del lado no tratado demostraron las asociaciones más firmes con los puntajes objetivos del FMS (entre 40% y 51% de la variancia explicada), se volvió a aplicar el modelo final, con la exclusión de los puntajes del FMS no tratado s. En este modelo, la edad avanzada tuvo una relación inversa más firme (en el aspecto estadístico y clínico) con todas las mediciones objetivas del FMS. El NSE más bajo, determinado por el ingreso anual, se relacionó con la disminución del FMS (todas me diciones objetivas). Por último, la fuerza de las asociaciones entre la extensión del vaciamiento ganglionar, la presencia de linfedema y el mayor número de responsabilidades de crianza, y el FMS, se mantuvieron significativas en el aspecto clínico o est adístico, pero disminuyó cuando el puntaje del FMS del lado no tratado fue retirado del modelo multivariable final. Discusión En las mediciones objetivas realizadas en este estudio, el tratamiento del lado dominante se asoció a un mejor FMS, en comparación con el de las pacientes tratadas del lado no dominante. Por el contrario, el FMS subjetivo disminuyó en los casos que r ecibieron el tratamiento del lado dominante. Según las autoras, estos resultados sugieren que aunque las mujeres tratadas del lado dominante pueden tener más fuerza y resistencia de los miembros superiores y mayor fuerza de prensión manual, el tratamient o en el lado dominante provoca potencialmente una mayor interrupción en sus vidas y se percibe con más molestia. Esto podría exacerbarse por las recomendaciones que reciben las mujeres acerca de la utilización de su lado tratado luego del cáncer de mama; por ejemplo, la indicación de evitar la carga de objetos pesados con el lado tratado sería más difícil de cumplir para las pacientes tratadas del lado dominante. Los resultados de este estudio también demostraron que el lado del tratamiento respecto de la dominancia puede influir en la forma en que ciertos tratamientos afectan al FMS. La relación más importante en el aspecto clínico se observó con la radioterapia , que se asoció con disminución de la flexibilidad pero sólo cuando el tratamiento era administrado en el lado no dominante. Según las autoras, es posible que las mujeres tratadas del lado dominante puedan utilizarlo en mayor medida en forma automática o accidental; alternativamente, pueden mostrar una mayor predisposición a realizar los ejercicios de rehabilitación en forma regular, debido a su necesidad de un adecuado funcionamiento del brazo dominante. Este hallazgo coincide con el de otros estudios. Las expertas sostienen que la alta relación entre los puntajes objetivos de los lados tratado y no tratado manifiesta la importancia de diseñar programas de rehabilitación para las mujeres con cáncer de mama, que traten el FMS en su totalidad, en lugar d e centrarse sólo en el del lado tratado. Los hallazgos de este trabajo también destacan la importancia de medir distintas dimensiones del FMS al realizar las valoraciones objetivas, dado que si la flexibilidad hubiera sido la única medición del FMS objetivo en este estudio, el efecto de ser tra tada del lado dominante se habría perdido. Además, la mayor extensión de la disección ganglionar se asoció a una disminución de la FRMS y de la FPM, y si bien se observó una tendencia evidente hacia la flexibilidad, la extensión no se consideró important e en el aspecto clínico o estadístico. Según las investigadoras, los resultados de este estudio también demuestran la importancia de considerar las mediciones objetivas y las subjetivas del FMS. Por ejemplo, se observó que la mayor disección de ganglios linfáticos y la presencia de linfedema se asociaban con la disminución de las mediciones subjetivas y objetivas específicas del FMS. Sin embargo, también se hallaron contradicciones entre las mediciones objetivas y subjetivas del FMS. Se observó una relación entre la edad avanzada y la dismin ución del funcionamiento objetivo y mejoría del funcionamiento subjetivo. A diferencia de otros estudios, en esta investigación se halló que la radioterapia se asociaba a una muy escasa flexibilidad sólo cuando el tratamiento era aplicado en el lado no dominante, y que la quimioterapia no influyó negativamente sobre el FMS (ob jetivo y subjetivo). Los resultados de este estudio destacan que las relaciones observadas entre las características de las pacientes y las del tratamiento pueden variar si el FMS se evalúa en forma objetiva o subjetiva, y según las dimensiones estudiadas. En consecuencia, c oncluyen las autoras, en el diseño de estudios futuros acerca de mujeres con cáncer de mama se debe prestar atención en particular a lo que se considere más importante: el FMS subjetivo u objetivo.
¿Cuál de las siguientes opciones es correcta respecto del tratamiento de cáncer de mama y del posterior funcionamiento de los miembros superiores (FMS)? A. La radioterapia no altera la flexibilidad cuando se aplica en el lado no dominante. Respuesta Correcta
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LA DETECCION DE VIREMIA POR VHC EN DONANTES CAMBIARA LA EVOLUCION DE LOS TRASPLANTES Los Angeles, EE.UU Los autores analizaron muestras de sangre provenientes de donantes de órganos a fin de verificar la concordancia entre los resultados de las diferentes técnicas de determinación para VHC y establecer la prevalencia de viremia en esta particular población. Journal of Viral Hepatitis 12(6):627-634, Nov 2005 Autores: Aswad S y Colaboradores Institución/es participante/s en la investigación: Independient Research Consultant Título original:
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Introducción El virus de la hepatitis C (VHC) se transmite a través de los tejidos –tal es el caso de los órganos para trasplante–, aun si provienen de individuos seronegativos. A pesar de que existen diversas pruebas para su detección (enzimoinmunoensayo, prueba recombinante) la mayoría es incapaz de determinar en tiempo y forma la infectividad del donante. Suman más aun a la confusión diversos hechos: 1) Existe un largo “período de ventana” entre el momento de la infección por VHC y el desarrollo de los respectivos anticuerpos, por lo que las pruebas comunes pueden resultar negativas aun en pacientes infec tados. 2) Los pacientes que depuraron el virus pueden mantener por décadas una alta tasa de anticuerpos y resultar reactivos a la prueba de anticuerpos aunque no estén ya infectados, pero resultar reactivos a la prueba del ácido nucleico. 3) Los paciente s recientemente infectados o aquellos que no pueden crear una buena dotación de anticuerpos pueden resultar negativos a la prueba de anticuerpos aun estando infectados, pero resultarán reactivos a la prueba del ácido nucleico. 4) Tanto el enzimoinmunoens ayo como la prueba recombinante pueden dar resultados indeterminados y obligar a efectuar pruebas adicionales para lograr un diagnóstico con certeza. 5) Y lo que es más importante, muchas pruebas para detección del VHC no han sido aprobadas para su uso m uestras cadavéricas. Recientemente se comunicaron casos de VHC en receptores de trasplante proveniente de donantes seronegativos que finalmente resultaron seropositivos por la prueba del ácido nucleico, prueba que pareciera ser, junto con la prueba del anti-core, las únicas capaces de confirmar la presencia de infección activa por VHC. Las autoridades regulatorias estadounidenses propusieron el uso de la prueba del ácido nucleico a fin de detectar la presencia de VHC (y HIV) en donantes vivos, pero esta sugerencia podría hacerse extensiva a los donantes cadavéricos. En el presente estudio los autores evalúan el valor de una prueba de detección de infección activa por VHC (HCV Qual TMA) en donantes de órganos cadavéricos. Material y métodos Muestras de suero de 1 445 donantes potenciales de órganos, obtenido mayormente con el individuo a “corazón latiente”, fue evaluado desde noviembre de 2001 hasta febrero de 2004 en los laboratorios del National Institute of Transplantation, de Los Angeles. Todas las muestras se analizaron mediante la prueba de detección de anticuerpos, en tanto que en 726, de las que se disponía de suficiente volumen se procedió a efectuar además una prueba de ARN de VHC (VHC Qual TMA), que se llevó a cabo en tandas semanales y sin conocer el operador la identidad del donante ni la evolución del receptor. Se utilizó un EIA en 964 muestras, en tanto que en 481 se utilizó ELISA. Cuarenta y cinco muestras que resultaron reactivas por ambos métodos fueron sometidas a inmunoblot recombinante (RIBA) a fin de confirmar su positividad. En 63 muestras serop ositivas y en 663 seronegativas se efectuó la prueba del ARN del VHC en concordancia con las recomendaciones del fabricante. Las muestras con resultados discordantes fueron reanalizadas por duplicado mediante VHC Qual TMA y eventualmente con ELISA 3.0. Por contarse con suficiente volumen, se realizó también una prueba de ADN de VHC en 17 muestras seropositivas y 6 seronegativas. Se efectuó además análisis genotípico en aquellas muestras de donantes seropositivos y seronegativos con ARN del VHC detectab le y que dispusieran de suficiente volumen. Resultados El 5.3% de las 1 445 muestras de donantes potenciales de órganos resultaron seropositivas; resultado que concuerda con lo ya informado para otras poblaciones similares. Se observaron resultados concordantes por EIA y ELISA en el 99.4% de 170 muestras que fueron analizadas por ambos métodos. En 726 muestras se analizó la presencia de ARN del VHC, éste resultó positivo en 52 de 63 muestras seropositivas y en sólo 6 de 663 muestras seronegativas por EIA y ELISA. La positividad de ARN del VHC en estas últimas 6 muestras se confirmó por VHC Qual TMA, y en 5, la presencia de VHC se confirmó genotípicamente. Por otro lado, en 45 de las muestras seropositivas se efectuó análisis por medio de RIBA. El ARN del VHC se detectó en 37 de 41 muestras con VHC positivo confirmado por RIBA y en 2 de 4 con resultado indeterminado por el mismo método. El genotipo VHC pud o identificarse en 56 de 57 muestras analizadas. En la mayoría de las muestras se identificó el genotipo 1, en tanto que los genotipos 2 y 3 estuvieron igualmente representados en la restante minoría, en tanto que se observó una sola muestra con genotipo 4 y otra única con genotipo mixto. En 23 muestras con ARN del VHC cualitativo detectable se analizó cuantitativamente la presencia de ARN del VHC. En general, las muestras seronegativas tenían una carga viral 4 órdenes de magnitud inferiores a las seropositivas. Discusión La práctica actual de analizar sólo serológicamente las muestras de donantes de órganos para trasplante parece inadecuada a la luz de los resultados del presente estudio en el que se pudo demostrar que 0.9% (IC 95% 0.4%-2.2%) de los donantes seronega tivos resultaron finalmente positivos para VHC por el método ARN del VHC cualitativo. Este hallazgo en donantes de órganos marca que la prevalencia de viremia en individuos seronegativos es alta y refleja lo que sucede con la población general. Asimismo esta prevalencia es más elevada que la resultante del análisis de datos provenientes de un estudio francés. Los autores creen que los resultados positivos de ARN del VHC, tanto propios como del estudio francés, resultan en verdaderos positivos pues este método es sumamente específico para detectar viremia por VHC (99.6% en este estudio). La prevalencia estimada de viremia en estos donantes seronegativos (0.9%), al igual que en los infromados en un estudio francés (0.2%), podría deberse a que se encontraban en el período de ventana al momento del estudio. Esto es, de acuerdo con los autor es, poco probable especialmente a la luz de los datos que surgen de estudios similares efectuados en donantes de sangre. Existen otras enfermedades que cursan con viremia de VHC en individuos seronegativos; así la infección por VHC en la infancia puede cursar con un largo período (años) de ausencia de anticuerpos detectables. En este estudio también queda demostrada la alta prevalencia de infección activa por VHC en donantes de órganos seropositivos. Este resultado concuerda con resultados previamente documentados en donantes de órganos y es similar a los obtenidos en la pobl ación general. También queda demostrado que una considerable proporción de donantes seropositivos resultaron no virémicos cuando se los estudió apropiadamente y si bien no se estudió aún el impacto del trasplante de órganos proveniente de un donante seropositivo con AR N del VHC negativo, un solo estudio asegura que la supervivencia del receptor de un órgano proveniente de un individuo seropositivo para VHC es menor a la esperable. A pesar del impacto que ello pueda tener, en la actualidad no es corriente en la práctica incluir un análisis del ARN del VHC en la evaluación del donante potencial de órganos debido a su alto costo. A juzgar por los resultados de este estudio y del estu dio francés de similares características ya mencionado, los autores aseguran que este análisis debería ser considerado en estas circunstancias y que junto con el análisis de otros marcadores virales podría asegurar la disponibilidad de los resultados en un plazo no mayor de 8 horas desde la toma de las muestras. Los investigadores concluyen afirmando que la automatización de la prueba del ácido nucleico para la detección de viremia por VHC hará que sus resultados se dispongan en tiempo razonable a los fines de la dinámica del proceso de distribución de órganos p ara trasplante y que en un futuro cercano la evaluación del donante de órganos alcanzará los estándares similares a los de la donación de sangre. Autoevaluación de Lectura El método más sensible y específico para detectar viremia por virus de hepatitis C (VHC) es: A. Detección del ARN del VHC. Respuesta Correcta
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