Introducción
A la fecha no existe acuerdo unánime en relación con el objetivo final en el nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) a alcanzar en pacientes con enfermedad coronaria. Recientemente, varios estudios informaron que un tratamiento más intenso con estatinas produce una mayor reducción en las complicaciones cardiovasculares. En consecuencia, actualmente las guías recomiendan alcanzar objetivos más agresivos en el nivel de LDLc (menos de 70 mg/dl [1.8 mmol/l]) para la prevención secundaria en algunos pacientes de alto riesgo. Recientemente, el ultrasonido intravascular (USIV) ha emergido como el procedimiento predominante para evaluar la progresión de la aterosclerosis coronaria.
La hipótesis de los autores fue que el tratamiento intensivo con estatinas, con el objetivo de alcanzar niveles muy bajos de LDLc, particularmente si se consiguen junto con una elevación sustancial del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), podría inducir regresión en la aterosclerosis coronaria. En consecuencia, el estudio ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) se diseñó para examinar los efectos de este tratamiento sobre la progresión de la enfermedad coronaria evaluada mediante USIV. La rosuvastatina es la estatina introducida más recientemente y produce una mayor reducción de los niveles de LDLc y un mayor incremento en los niveles HDLc que los agentes disponibles anteriormente.

Material y métodos
Los pacientes elegibles fueron aquellos mayores de 18 años que por alguna indicación clínica requerían la realización de una coronariografía. Los criterios de inclusión fueron tener al menos una obstrucción mayor del 20% de estrechamiento luminal en algún vaso coronario. La arteria objetivo para el examen con USIV no debía ser pasible de angioplastia ni producir una obstrucción mayor del 50%. Ningún paciente recibió estatinas durante más de 3 meses en los 12 meses previos. Se excluyeron los pacientes con un nivel de triglicéridos de 500 mg/dl o más o con diabetes mal controlada.
Se seleccionó el esquema de 40 mg/día de rosuvastatina debido a informes previos compatibles con la mayor reducción de LDLc que cualquier estatina al momento del inicio del estudio, y debido a que produce un aumento significativo en los niveles de HDLc. Todos los pacientes recibieron la misma dosis porque se consideró éticamente inaceptable incluir un grupo placebo o con tratamiento menos intensivo en esta población de alto riesgo. Luego de un período de tratamiento activo de 24 meses se repitió el USIV, si un paciente requirió coronariografía entre los 18 y 24 meses, el USIV de final del estudio se realizó en ese momento. Las imágenes fueron analizadas por operadores que no conocían la fecha de los estudios, es decir, no sabían cuál era el estudio inicial y cuál el del final de la investigación.
El criterio principal de valoración fue el volumen porcentual del ateroma (PAV). Se calculó el cambio en el PAV y, para ello, se tomaron en cuenta los valores inicial y final.
El segundo criterio de valoración de eficacia fue el cambio nominal (valor al final del tratamiento menos el valor inicial) en el volumen total del ateroma (TAV) en los 10 mm del segmento arterial con el mayor volumen de la placa en el estudio basal (el segmento más enfermo). Un criterio secundario de valoración de eficacia fue el cambio normalizado en el TAV.

Resultados
En total, 507 pacientes reunieron los criterios de inclusión, pero se obtuvo un USIV evaluable al ingreso y al final del estudio en 349 participantes. Las características basales de los 158 pacientes en quienes no se completó el estudio fueron similares a las de los 349 que sí lo completaron.
El nivel medio de LDLc fue de 60.8 mg/dl, lo que representó una reducción del 53.2% respecto de los valores basales. Aproximadamente el 75% de los pacientes alcanzó un promedio de LDLc menor de 70 mg/dl durante el tratamiento. El nivel promedio de HDLc durante el estudio fue de 49 mg/dl, con un incremento del 14.7% desde el ingreso. La relación promedio de LDLc/HDLc se redujo de 3.2 a 1.3.
Los 3 criterios de valoración de eficacia mostraron una regresión significativa. Para el criterio principal de PAV, la disminución promedio fue de -0.98%, y la mediana, de -0.79%. Para el segundo criterio de eficacia, el cambio en el volumen del ateroma, fue -6.1 mm³, y la mediana del cambio, de -5.6 mm³. Esta variación representó una reducción mediana de 9.1% en el volumen del ateroma en el vaso más enfermo. Respecto del criterio secundario, el TAV, se observó una reducción mediana del 6.8% en el volumen del ateroma.
En cuanto al PAV, el 63% de los pacientes tuvieron regresión y el 36.4% progresión. Para el segundo criterio principal, el cambio en el segmento más enfermo, el 78.1% de los pacientes tuvieron regresión, y el 21.9%, progresión.
El régimen de 40 mg/día de rosuvastatina fue bien tolerado. La incidencia de elevación de las enzimas hepáticas fue similar a los informes de estudios recientes que utilizaron dosis máximas de estatinas. No se observaron casos de rabdomiólisis ni efectos adversos graves relacionados con el tratamiento.

Discusión
El objetivo de esta investigación fue producir una regresión de la enfermedad aterosclerótica definido explícitamente en el modelo del estudio. En consecuencia, se seleccionaron parámetros preespecificados de eficacia y el estudio se diseñó para que tanto la progresión como la ausencia de progresión se consideraran un fracaso en alcanzar los criterios principales de valoración. Sólo la regresión, definida como una reducción de la carga de ateroma medida con USIV con un intervalo de confianza que no incluyó cero, produciría resultados satisfactorios. El presente estudio demostró regresión de acuerdo con los 3 criterios de eficacia con una alta significación estadística.
La regresión se alcanzó mediante la reducción de los niveles de LDLc a un promedio de 60.8 mg/dl, junto a un incremento significativo en los valores de HDLc. Los niveles de LDLc alcanzados fueron los menores observados en un estudio de progresión de la aterosclerosis con estatinas, y el aumento en el HDLc excedió los efectos informados en investigaciones previas con estos fármacos.
En este trabajo, la elección de los 2 criterios principales de valoración permitió probar los efectos de la droga sobre la regresión mediante la utilización de 2 parámetros diferentes de evidencia. Los autores consideran importantes la magnitud y consistencia de la regresión observada en este estudio. La regresión tuvo lugar virtualmente en todos los subgrupos, incluidos hombres y mujeres, jóvenes y ancianos, y en la mayoría de los subgrupos definidos por los niveles de lípidos.
En opinión de los autores, este estudio tiene repercusiones importantes para la comprensión de la fisiopatología y el tratamiento óptimo de la enfermedad coronaria. Esta investigación sugiere que el tratamiento intensivo de los lípidos puede revertir realmente el proceso aterosclerótico, mediante el descenso del LDLc y el aumento en los niveles de HDLc.

Conclusiones
Para la prevención secundaria, el tratamiento intensivo con estatinas, mediante la utilización de 40 mg/día de rosuvastatina, en pacientes con enfermedad coronaria, redujo los niveles de LDLc a 60 mg/dl y a la vez produjo un aumento del 14.7% en los valores de HDLc. El valor muy bajo de LDLc y el aumento del HDLc provocaron una regresión significativa en la carga de ateroma para los 3 criterios principales y secundarios de valoración de la eficacia. Este régimen intenso fue bien tolerado. Estas observaciones sustentan las recomendaciones para administrar un tratamiento muy intenso con estatinas en pacientes con alto riesgo debido a enfermedad coronaria establecida.

Diversos estudios epidemiológicos han demostrado una tasa de mortalidad levemente superior en las mujeres que alcanzan la menopausia a una edad más temprana. Algunos comunicaron un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardíaca o cardiovascular y un aumento del riesgo de cáncer de mama y de endometrio. Sin embargo, en ningún estudio se examinó la asociación entre la edad de la menopausia y otras causas específicas de muerte.
El objetivo del presente estudio consistió en determinar la relación entre la edad de la menopausia y el riesgo de muerte por cualquier causa y por causas específicas en una amplia cohorte de mujeres de los EE.UU. que tuvieron una menopausia natural, nunca fumaron ni recibieron terapia de reemplazo hormonal (TRH).

Materiales y métodos
Las mujeres fueron seleccionadas de un grupo de 676 270 participantes pertenecientes al ensayo prospectivo Cancer Prevention Study II, iniciado por la American Cancer Society en 1982, para determinar la mortalidad en aproximadamente 1.2 millones de hombres y mujeres norteamericanos de 30 años o más. El promedio de edad de las participantes del estudio fue de 57 años. Las pacientes completaron un cuestionario confidencial que incluyó datos personales, características demográficas, antecedentes personales y familiares de cáncer y de otras enfermedades, antecedentes reproductivos y exposiciones ambientales, ocupacionales y alimentarias.
En septiembre de 1984, 1986 y 1988, los voluntarios determinaron si las pacientes alistadas estaban vivas o habían fallecido y registraron la fecha y el lugar de todos los óbitos. Mediante un sistema articulado con el Indice Nacional de Fallecimientos se extendió el seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2002 y se identificaron las muertes en 13 219 mujeres (2%) perdidas en el seguimiento entre 1982 y 1988. Al finalizar el seguimiento de mortalidad, se observó que 184 718 mujeres (27.3%) habían fallecido, 489 495 (72.4%) aún vivían y 1 040 (0.3%) habían sido excluidas del seguimiento el 1 de septiembre de 1988 debido a que la información era insuficiente para relacionarla con el Indice Nacional de Fallecimientos. Se obtuvieron los certificados de defunción, con los códigos de múltiples causas de muerte, correspondientes al 98.4% de todas las fallecidas.
Las causas subyacentes de muerte fueron codificadas de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades. Para el análisis de las causas específicas, los óbitos fueron agrupados en 9 categorías diagnósticas: enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, otras enfermedades del sistema circulatorio, todos los tipos de cáncer, enfermedades respiratorias, digestivas, genitourinarias, causas externas y todas las otras causas.
Un grupo de 187 124 mujeres no posmenopáusicas en el inicio, 169 489 participantes menopáusicas como consecuencia de una anexectomía o histerectomía, 49 042 pacientes menopáusicas de causa quirúrgica o inducida por radioterapia y 61 531 mujeres en las que la edad de menopausia era desconocida, incorrecta o extrema (antes de los 40 o después de los 55 años) fueron excluidas del estudio. Tampoco fueron incorporadas 84 820 mujeres que alguna vez habían utilizado TRH y 56 093 que alguna vez habían fumado cigarrillos. El tabaquismo constituye el factor de confusión más importante en los estudios que relacionan la edad de menopausia y la mortalidad, dado que disminuye la edad de menopausia en un promedio de aproximadamente 2 años e influye en el riesgo de enfermedad cardíaca. Finalmente, la cohorte estuvo compuesta por 68 154 mujeres que habían experimentado una menopausia natural, sin antecedentes de tabaquismo ni uso de TRH.
La edad de menopausia fue dividida en 3 categorías (40-44, 45-49 y 50-54 años).
Mediante los modelos proporcionales de Cox se computaron las relaciones de tasas con el ajuste para los potenciales factores de confusión. Los modelos multivariados fueron ajustados según la raza (blanca, negra, otra), el estado civil (casada, soltera, desconocido), el índice de masa corporal (< 25, 25-< 30, = 30, desconocido), la edad (años) de la menarca (< 12, = 12, desconocida), la paridad (sin hijos, con hijos, desconocida), el nivel educativo (graduada del colegio secundario o menos, graduada del colegio o más, desconocido), el consumo de alcohol (nunca, bebedora en el pasado, habitual = 1 bebida/día, 2-3 bebidas/día, = 4 bebidas/día, desconocido), la utilización de anticonceptivos orales (alguna vez, nunca, desconocida) y el ejercicio (ninguno, leve, moderado, intenso, desconocido).

Resultados
La media y la mediana de las edades al momento de la menopausia fueron de 49 y 50 años, respectivamente. Durante el período de 20 años de seguimiento se produjeron 23 067 óbitos. Las causas principales de mortalidad abarcaron cáncer y enfermedades cardíacas (23%), seguidas por el accidente cerebrovascular (10%) y otras enfermedades del sistema circulatorio (15%). Las otras causas de muerte examinadas en el análisis de causas específicas contribuyeron con menos del 10% al total de los óbitos. Esta distribución fue diferente según la edad alcanzada. El cáncer fue la causa de muerte más común en las mujeres menores de 75 años (45%), mientras que las enfermedades cardíacas lo fueron en las mujeres mayores (25%), seguidas por las neoplasias (17%), los accidentes cerebrovasculares (11%) y otras enfermedades del sistema circulatorio (16%).
La distribución del porcentaje ajustado por edad de potenciales factores de confusión difirió según la edad de menopausia: las mujeres que experimentaron una menopausia natural a una edad más temprana eran mayores al ingresar al estudio y tendieron a comunicar una menarca más temprana, ser nulíparas, tener un nivel educativo más bajo y no presentar el antecedente de uso de anticonceptivos orales. Por su parte, las mujeres que comunicaron el establecimiento de la menopausia entre los 40 y los 44 años tuvieron un riesgo 4% más alto de mortalidad por todas las causas, en comparación con aquellas que la experimentaron entre los 50 y los 54 años.
En los análisis según la causa específica de muerte, la menor edad al momento de la menopausia (40-44 años) se asoció con mayor mortalidad debido a enfermedad cardíaca (rate ratio [RR] = 1.09), respiratoria (RR = 1.19), genitourinaria (RR = 1.39) y causas externas (RR = 1.56); todas fueron estadísticamente significativas. La neumonía, la influenza y la neumonía por inhalación fueron causas específicas que contribuyeron a mayor riesgo de muerte debido a enfermedades respiratorias. Todas las otras causas incluidas en el grupo de mortalidad por enfermedades respiratorias no se asociaron con la edad de menopausia. Entre las causas externas, el óbito debido a las caídas se relacionó significativamente con una menor edad de menopausia. En conjunto, las causas de muerte restantes debido a causas externas también se asociaron de manera sustancial con una menopausia más temprana.
El cáncer fue la única causa de muerte para la que las tasas de mortalidad fueron más bajas en las mujeres con una menor edad de menopausia. Esto sucedió únicamente debido a las muertes por neoplasias de mama y de ovario.
Los análisis según la edad alcanzada demostraron que el aumento del riesgo de mortalidad por todas las causas a una menor edad de menopausia estaba limitado a las mujeres de 75 años o más. No se observó una interacción entre la edad alcanzada y otras causas específicas de muerte. Por último, concluyen los autores, no se hallaron modificaciones del efecto con el índice de masa corporal, el consumo de alcohol, el nivel educativo, la paridad o el ejercicio.

Autoevaluación de Lectura

Introducción
La enfermedad de Chagas (ECh) tiene alta prevalencia en Latinoamérica, donde se calcula que existen 13 millones de personas infectadas, con unos 3 millones de casos sintomáticos. El principal predictor de mortalidad en estos pacientes es la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI), que suele presentarse en aproximadamente 15% de esta población, y cuyo tratamiento puede reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes asintomáticos en un 37% y el riesgo de mortalidad, en 20%. Debido a que en casi la mitad de los casos la DSVI es asintomática, su detección y evaluación podría ser muy útil.
En pacientes con ECh, la ecocardiografía constituye la mejor técnica no invasiva para evaluar la función del VI. No obstante, existen limitaciones, como la dificultad de su realización en áreas rurales donde la enfermedad es endémica. Por tanto, se requieren métodos alternativos para detectarla. Los métodos de referencia recomendados para detectar DSVI en la ECh son el electrocardiograma (ECG) y la radiografía de tórax (Rx Tx). Si bien el primero es muy sensible, su precisión diagnóstica es reducida.
Los autores demostraron recientemente que la elevación de la concentración plasmática del péptido natriurético cerebral (PNC) –medido por radioinmunoanálisis (RIA)– podría ser un método de tamizaje promisorio, dado que constituye un indicador confiable de la DSVI.
En el presente estudio, los autores compararon la precisión diagnóstica de la estrategia convencional (detección de alteraciones en el ECG y Rx Tx para reconocer la disfunción del VI) con la nueva (medición del PNC) en pacientes con hallazgos anormales en el ECG.

Metodología
El estudio fue realizado en el Centro Ambulatorio de Enfermedad de Chagas del Hospital Universitario de Minas Gerais, Brasil, una institución de referencia regional para bancos de sangre y unidades de atención primaria.
La estrategia convencional consiste en la evaluación simultánea del paciente mediante ECG y Rx TX (ECG/Rx Tx). Se considera que los sujetos que muestran resultados anormales en uno o ambos estudios, presentan la forma cardíaca de la enfermedad y podrían ser candidatos al estudio ecocardiográfico. Con la nueva estrategia (ECG/PNC), los pacientes que muestran anormalidades en el ECG y elevación del PNC podrían presentar DSVI, por lo que deberían ser evaluados mediante ecocardiografía.
La población en estudio (pacientes entre 20 y 70 años con diagnóstico definido de ECh) comprendió 2 muestras diferentes: la primera reunida en 1998-1999 y la segunda, en 2001-2002. El diagnóstico de EC se basó en la presencia de al menos 2 estudios serológicos positivos con diferentes técnicas (ELISA, hemaglutinación o inmunofluorescencia indirectas) en un individuo con antecedentes epidemiológicos relevantes.
Los pacientes fueron evaluados mediante examen clínico, ECG, Rx Tx, análisis de laboratorio, ecocardiograma y medición del PNC. Los criterios de exclusión comprendieron enfermedades sistémicas, alcoholismo o embarazo.
La primera muestra de pacientes fue seleccionada de un grupo de 222 individuos consecutivos con ECh de la que fueron excluidos 29. De los 193 pacientes restantes, 28 sujetos no presentaban datos completos. La segunda muestra fue elegida mediante un procedimiento similar de incorporación: de los 75 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, 62 (82.3%) completaron todos los estudios requeridos. Los 165 pacientes de la primera muestra tenían una media de edad de 42.4 + 9.7 años, 57% eran hombres, 60% presentaban clase funcional I (New York Heart Association [NYHA]), 69% mostraban un ECG patológico, 13.9% tenían PNC elevado, 9.1% DSVI; 72.7% ECG o Rx Tx anormal y 10.9% ECG anormal y PNC elevado. Por su parte, los 62 pacientes de la segunda muestra tenían una media de edad de 44.1 + 9.3 años, 50% eran hombres, 71% presentaban clase funcional I (NYHA), 64.5% mostraban un ECG patológico, 19.4% tenían PNC elevado, 14.5% DSVI, 66.1% ECG o Rx Tx anormal y 19.4% ECG anormal y PNC elevado. La mayoría de los participantes en ambas muestras se encontraban asintomáticos y pocos presentaban clase funcional III o IV (NYHA).
La fracción de eyección del VI constituyó el parámetro de referencia de su función sistólica y fue determinado mediante ecocardiografía. Se consideró presencia de DSVI en caso de FEVI < 40%. Un cardiólogo experimentado en electrocardiología –mediante el código de Buenos Aires, diseñado específicamente para emplearse en la ECh– realizó el análisis de los ECG. La evaluación de la Rx Tx incluyó la determinación del índice cardiotorácico y de la silueta cardíaca. La Rx Tx con índice cardiotorácico > 0.50 o que presentara una silueta cardíaca agrandada fue considerada anormal. La medición del PNC fue efectuada en sangre venosa por diferentes métodos en ambas muestras luego de un reposo de 20 minutos en posición supina. En la primera muestra, el PNC fue medido por RIA y en la segunda, se empleó un método de inmunofluorescencia para la determinación del PNC en muestras de plasma.
Sobre el análisis de la curva de eficacia diagnóstica y con el objetivo de obtener una especificidad > 80% se eligió un valor de corte del PNC de 210 pg/ml para la primera muestra y de 75 pg/ml para la segunda. Para el análisis estadístico se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados
Primer estudio
En la primera muestra se hallaron alteraciones del ECG en 69.1% de los pacientes y aumento de tamaño de la silueta cardíaca en 19.4% de los casos. El valor medio del PNC fue 137 pg/ml. En los pacientes con FEVI > 0.40, el valor medio del PNC fue de 131 pg/ml y de 228.7 pg/ml en aquellos con FEVI < 0.40. En 120 pacientes se observó ECG o Rx Tx anormal (72.7%) y en 41 sujetos (10.9%), elevación del PNC y ECG anormal.
La estrategia convencional permitió identificar a todos los pacientes con DSVI (sensibilidad 100% y valor predictivo negativo [VPN] 100%) pero con baja especificidad (30%) y un valor predictivo positivo (VPP) de 12.5%, con una precisión global de 36.4%. Por su parte, la nueva estrategia resultó significativamente superior a la convencional respecto de la especificidad (96%) y el VPP (66.7%); sin embargo, mostró menor sensibilidad (80%) y VPN (98%), no significativos. La precisión global mejoró sustancialmente con la nueva estrategia (94.5%), cuyo empleo puede visualizarse mediante los coeficientes de probabilidad (CP) y el normograma Fagan. En la muestra 1 se obtuvo un CP positivo (ECG/Rx Tx, 1.4; ECG/PNC, 20). Al considerar una prevalencia pretest estimada de 10% de disfunción del VI en una población ambulatoria con ECh, un PNC elevado en presencia de ECG anormal aumenta la probabilidad postest a 68.9%, aunque ésta, luego de un ECG o Rx Tx anormal, sería de sólo 13.4%. El CP negativo fue 0 con la estrategia convencional y de 0.21 con la nueva; esto indica que un estudio negativo con ambas estrategias conduce a una muy baja probabilidad postest de disfunción del VI (0% y 2.3%, respectivamente).

Segundo estudio
El valor medio de PNC fue de 11.7 pg/ml en pacientes con FEVI > 0.40 y 93.5 pg/ml en aquellos con FEVI < 0.40. Los resultados obtenidos fueron similares a los de la muestra 1.

Discusión
Los resultados del presente estudio realizado en pacientes con serología positiva para la ECh, donde se compararon 2 estrategias para detectar DSVI, mostraron que la medición del PNC en pacientes con ECG anormal resulta más precisa que realizar ECG y Rx Tx en todos los pacientes.
La DSVI, evaluada en forma no invasiva mediante ecocardiografía, constituye el mejor predictor de riesgo elevado de muerte en pacientes con ECh. La detección de la disfunción del VI es importante, debido a que el tratamiento farmacológico puede detener su progresión.
La estrategia convencional permite detectar a todos los pacientes con DSVI significativa con una sensibilidad y un VPN del 100%. Sin embargo, la especificidad, el VPP y la precisión global fueron relativamente bajas, lo que indica que debería evaluarse mediante ecocardiografía un gran número de pacientes para detectar uno que se beneficie con el tratamiento farmacológico.
En el presente estudio, ECG/PNC resultó más precisa y superior a ECG/Rx TX en términos de especificidad y VPP. Se detectó un incremento significativo de la precisión, el odds ratio y el CP positivo, con una reducción del número de pacientes a tratar mediante ecocardiograma de 8 a 2.
La nueva estrategia presentó menor sensibilidad y menor VPN (en forma no significativa) que la convencional: 3/15 pacientes con disfunción del VI en la muestra 1 y 2/9 en la muestra 2 podrían no ser detectados mediante la estrategia basada en el PNC. Por lo tanto, esto podría constituir una limitación al uso de ECG/PNC.

Conclusión
La detección efectiva de la DSVI es fundamental en la ECh, dado que puede reducir en forma significativa la morbilidad y mortalidad. Según los autores, la estrategia basada en la medición del PNC resultó precisa y debería considerarse como una opción alternativa.