Introducción
El tabaquismo es una causa importante de enfermedad
cardiovascular (ECV) y se considera que cada año ocasiona
aproximadamente unas 140b674 sujetos de 65 a 74 años también mostró
que los fumadores que dejan de fumar tienen índice de mortalidad
por ECV más bajo respecto de los que siguen fumando.
Cese del hábito
El riesgo de infarto de miocardio y de muerte por ECV es más bajo
en los que fumaban previamente en comparación con los que
continúan fumando aun después del ajuste según otros factores de
riesgo. El riesgo parece mantenerse alto durante más de una
década después de su cesación. En pacientes con antecedente de
infarto de miocardio o con enfermedad coronaria angiográficamente
demostrada, los que dejan de fumar tienen un índice
significativamente más bajo de reinfarto y el descenso del riesgo
ya es evidente en el primer año de no fumar. El Multiple Risk
Factor Intervention Trial fue una investigación de 7 años
destinada a mejorar el nivel de colesterol, descender la presión
arterial y promover el cese del tabaquismo. La mortalidad por ECV
fue 11.4% más baja en el grupo asignado a intervención especial,
con lo cual se demostró la importancia de abandonar el hábito.
Mujeres
Las mujeres tienen menor incidencia de ECV pero el tabaquismo se
asocia con mayor riesgo de infarto de miocardio y de muerte por
ECV. El aumento absoluto del riesgo es semejante al de hombres
que fuman. Por su parte, el Nurses Health Study mostró que
el tabaquismo es una causa independiente de ECV y que el riesgo
ajustado por edad aumenta en relación con el número de CPD. El
exceso absoluto -aunque no el RR- fue mayor en las fumadoras de
más edad y en enfermas con mayor número de factores de riesgo de
ECV. Aunque el riesgo desciende al dejar el hábito, se necesitan
entre 10 y 14 años para que llegue al nivel que se registra en
las personas que nunca fumaron.
Raza
Las personas afroamericanas tienen menor incidencia y prevalencia
de ECV que las de raza blanca pero la mortalidad luego de la
aparición de ECV es mayor, particularmente en jóvenes. El riesgo
en afroamericanos fumadores es particularmente elevado respecto
del de otros grupos. De hecho, el tabaquismo es un factor
establecido de riesgo tanto en hombres como en mujeres
afroamericanos y aumenta en la medida que se eleva el número de
CPD hasta 25. En poblaciones hispánicas y asiáticas, el
cigarrillo también representa un factor de riesgo importante de
ECV.
Tendencias en el tiempo
El índice de muerte por ECV ha declinado desde 1960 hasta la
fecha y la información del estudio Framingham sugiere que más de
la mitad de dicha reducción es atribuible a modificaciones
favorables en los factores de riesgo, incluso en el hábito de
fumar. Los dos estudios prospectivos de mortalidad (CPS I,
1959-1965, y CPS II, 1982-1988) mostraron una disminución
sustancial en el índice nacional de mortalidad por ECV en
fumadores y no fumadores, lo cual indica que otros factores han
contribuido con el efecto observado. En otras palabras, los
hallazgos de ambos estudios sugieren que el riesgo absoluto de
morir por ECV descendió en las últimas décadas aun en quienes
siguieron fumando, probablemente como consecuencia de la
modificación favorable de otros tantos factores de riesgo.
Seudoefecto en la reducción de la mortalidad
Varias investigaciones parecieron revelar una mortalidad
hospitalaria por infarto agudo de miocardio paradójicamente más
baja entre fumadores. Sin embargo, el efecto puede ser atribuible
a diferencias en las características de riesgo entre ambas
poblaciones, esencialmente a la edad en el momento del infarto.
De hecho, los fumadores pueden tener el primer infarto de
miocardio una década antes que los que no fuman. Asimismo, una
investigación en 999 sujetos con infarto de miocardio no reveló
diferencias en la mortalidad a 30 días en fumadores y no
fumadores al tener en cuenta la edad, las características
basales, la frecuencia de terapia trombolítica y los
procedimientos coronarios invasivos. Otro estudio en Australia
confirmó la ausencia del efecto presuntamente paradójico del
tabaquismo. En conjunto, la evidencia indica que los sujetos que
fuman tienen mayor mortalidad por ECV, expresada en infarto o en
muerte súbita.
Cigarrillos con bajo contenido de alquitrán
Los estudios epidemiológicos que evaluaron el impacto de los
cigarrillos con filtro o con bajo contenido de nicotina han dado
resultados contradictorios. La interpretación de los hallazgos es
difícil porque los fumadores que optan por ciertos tipos de
cigarrillos también suelen adoptar conductas más saludables en
otros aspectos. Sin embargo, también es posible que los sujetos
que eligen cigarrillos "menos tóxicos" fumen más CPD para
mantener constante el nivel de nicotina. En forma global, la
información disponible indica que no se ha registrado una
disminución considerable en el riesgo de enfermedad, atribuible a
la introducción de estos cigarrillos.
Muerte súbita
Varias investigaciones epidemiológicas revelaron que el RR de
muerte súbita es mayor en fumadores que en no fumadores. El cese
del tabaquismo se asoció con reducción de la muerte por arritmia
en sujetos con disfunción ventricular izquierda luego del infarto
de miocardio.
Evolución posquirúrgica
El tabaquismo en el momento de la cirugía predice menor sobrevida
a largo plazo en sujetos sometidos a procesos de
revascularización coronaria, incluso en personas de 75 años en el
momento de la intervención. El fumar luego de la cirugía de
derivación también se correlaciona con mayor riesgo de infarto de
miocardio, angioplastia y angina. Dejar el hábito atenúa este
aumento del riesgo.
ACV
Los fumadores tienen mayor riesgo de ACV y de mortalidad por
enfermedad cerebrovascular aun después del control según otros
factores de confusión. En un estudio de seguimiento a 20 años se
constató mayor riesgo de mortalidad por ACV en pacientes
fumadores y mayor riesgo aun en relación con la cantidad de CPD.
Un metaanálisis de 32 estudios encontró un RR global de ACV de
1.5 con diferencias según el tipo de ACV (infarto cerebral,
hemorragia cerebral y hemorragia subaracnoidea con RR de 1.9, 0.7
y 2.9, respectivamente). El RR también se modificó con la edad:
2.9 en personas de menos de 55 años, 1.8 en pacientes de 55 a 74
años y 1.1 en enfermos de 75 años o más.
El riesgo desciende luego de los dos años de abandonado el hábito
y a los 5 años se aproxima al de los fumadores. El espesor de la
capa íntima y media de carótida se asocia con ACV y parece
representar un marcador subclínico de enfermedad cerebrovascular.
El tabaquismo se asocia con aumento de dicho parámetro; en varios
estudios se observó una relación directa con la cantidad de CPD
en enfermos con hipertensión o sin ella, en mujeres
posmenopáusicas y en pacientes con hiperlipemia.
Aneurisma de aorta
Los estudios de mortalidad mostraron categóricamente un aumento
de la mortalidad por aneurisma de aorta (AA) entre fumadores. El
riesgo aumenta según el número de CPD. Aun después del ajuste
según diversos factores de riesgo, los estudios mostraron
asociación entre el tabaquismo y la prevalencia de AA según
ecografía, en hombres y mujeres. Asimismo, el seguimiento de
enfermos con la patología mostró que el cigarrillo se acompaña de
mayor expansión de la lesión vascular. En una investigación hubo
relación con el nivel de cotinina en sangre aunque no con la
cantidad de CPD, lo cual indica que éste no es el mejor parámetro
de evaluación.
Enfermedad vascular periférica
El tabaquismo y la diabetes son factores conocidos de riesgo de
enfermedad vascular periférica con una fuerte relación entre
dosis y respuesta, aun después del ajuste según otros factores de
riesgo. En un estudio en 8b000 varones sin ECV ni síntomas de
claudicación intermitente, el tabaquismo duplicó el riesgo de la
patología al cabo de 5 años de observación. El estudio Framingham
también reveló mayor riesgo de patología vascular periférica en
hombres y mujeres fumadores. Un estudio transverso de Australia
mostró que el tabaquismo es el responsable del 32% de los casos
de enfermedad vascular periférica.
El hábito complica aun más la evolución de la vasculopatía en
pacientes diabéticos y se asocia con mayor riesgo de oclusión
arterial tardía en sujetos que siguen fumando después de la
cirugía.
Pipas y cigarros
Los sujetos que sólo han fumado pipa y cigarros tienen menos
riesgo de enfermedades asociadas con el tabaquismo. Sin embargo,
ambos tienen las mismas sustancias tóxicas presentes en el
cigarrillo. El menor riesgo puede atribuirse a que las personas
que fuman pipa y cigarros tienden a no inhalar el humo, con lo
cual se reduce la exposición a las sustancias tóxicas, comenta
por último el experto.
NUEVOS FACTORES DE RIESGO PARA LA ENFERMEDAD
VASCULAR
ATEROSCLEROTICA
Hamilton, Canadá
Aunque se ha observado una asociación entre proteína Creactiva, lipoproteína (a), fibrinógeno y homocisteína y losfactores de riesgo cardiovascular, su utilización en la pesquisade rutina y la estratificación del riesgo deben ser determinados.
[JAMA 290 (7):932-940, Ago 2003]
Autores:
Hackam DG y Anand SS
Institución/es participante/s en la investigación:
Population Health Research Institute and Department ofMedicine, Faculty of Health Sciences, McMaster University,Hamilton, Canadá
Título original:
[Emerging Risk Factors for Atherosclerotic VascularDisease. A Critical Review of the Evidence]
Título en castellano:
Factores de Riesgo Emergentes para EnfermedadAterosclerótica Vascular. Reseña Crítica de la EvidenciaDisponible
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Introducción
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de
mortalidad e incapacidad en los países desarrollados y se
encuentra en ascenso en las naciones subdesarrolladas. La
enfermedad vascular aterosclerótica (EVA) que engloba las
patologías coronaria, cerebrovascular y arterial periférica, es
responsable de la mayoría de los casos de ECV tanto en países
desarrollados como en vías de desarrollo. En las últimas tres
décadas se realizaron avances trascendentales en el diagnóstico,
pronóstico y tratamiento de la aterosclerosis; uno de los más
importantes fue la identificación de factores de riesgo para ECV
mediante estudios prospectivos grandes. Los factores de riesgo
modificables incluyen: hipertensión arterial, dislipidemia,
tabaquismo y diabetes mellitus. Las evidencias indican que su
reducción se asocia con una disminución en la morbimortalidad
asociada con EVA. Sin embargo, hay una proporción sustancial de
eventos cardiovasculares en individuos sin estos factores de
riesgo.
Recientemente se han propuesto nuevos factores o marcadores de
riesgo capaces de predecir EVA y sus complicaciones. Entre éstos
se mencionan marcadores inflamatorios (como la proteína C
reactiva) o de hemostasis/trombosis (como el fibrinógeno),
factores relacionados con las plaquetas o con los lípidos -como
la lipoproteína (a)- y otros como homocisteína, lipoproteína
asociada a fosfolipasa A2, microalbuminuria, resistencia a la
insulina, agentes infecciosos y factores psicosociales. Esta
reseña analizó cuatro de estos factores: proteína C reactiva
(PCR), lipoproteína(a) [Lp(a)], fibrinógeno y homocisteína. Se
seleccionaron debido a las amplias evidencias acerca de su
capacidad predictiva, la base genética para enfermedad precoz,
los tratamientos disponibles y a que fueron objeto de ensayos
clínicos completos.
Métodos
Los autores realizaron una extensa búsqueda mediante la base de
datos Medline desde enero de 1990 a enero de 2003 y la revisión
manual de actas o publicaciones de congresos, resúmenes de
folletos, bibliografías de artículos o libros y archivos
personales. Se seleccionaron las investigaciones originales y las
reseñas efectuadas sobre la epidemiología de la aterosclerosis y
la asociación con los factores de riesgo nuevos y convencionales.
Los estudios examinados incluyeron ensayos controlados
aleatorizados, prospectivos de cohorte, de casos y controles,
transversales, mecanicistas y reseñas. Con esta estrategia se
identificaron 373 estudios relevantes.
Resultados
Proteína C reactiva
La PCR es un reactante circulante de fase aguda que aumenta en
varias veces durante la respuesta inflamatoria a la lesión
tisular o a la infección. Se sintetiza principalmente en el
hígado y su liberación es estimulada por la interleuquina 6
(Il-6) y otras citoquinas inflamatorias. No está aclarado si es
un marcador o un mediador de la inflamación. Hay evidencias
acerca de que la PCR cumple una función directa en la patogénesis
de la aterosclerosis desde la iniciación a la progresión de la
placa ateromatosa. En efecto, esta proteína presenta una
regulación positiva en las placas, donde promueve la captación de
colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) por
los macrófagos, un paso clave en la aterogénesis. También puede
inducir la expresión de moléculas de adhesión intercelular por
las células endoteliales (que facilita el reclutamiento de
monocitos circulantes hacia la placa) y puede ligarse y activar
el complemento. En particular, el proceso inflamatorio local es
capaz de desencadenar la aparición de eventos vasculares mediante
la inestabilidad de la placa ateromatosa.
Diversos estudios sugirieron que aun pequeños incrementos en los
valores de PCR dentro del espectro normal son factores
predictivos de incidentes cardiovasculares en sujetos
asintomáticos y aparentemente sanos. Según varios ensayos
prospectivos, estas capacidades predictivas se extienden a
pacientes con enfermedad vascular preexistente, ya que es posible
anticipar la aparición de eventos recurrentes o de aumento en la
mortalidad en patología isquémica, síndromes coronarios agudos,
angina crónica estable y enfermedad vascular periférica. También
presagia mal pronóstico una elevación de los niveles de PCR antes
de la implantación de una prótesis endovascular (stent) o de la
realización de un puente aortocoronario. La PCR se correlaciona
con la presencia de obesidad abdominal y su ascenso podría
indicar la aparición de diabetes tipo 2. Su valor predictivo es
aditivo a diversos marcadores secundarios de aterosclerosis tales
como el engrosamiento de la íntima y media carotídeas, el puntaje
de calcio coronario cuantitativo y el síndrome metabólico.
Además, la PCR se correlaciona fuertemente con otros factores de
riesgo cardiovasculares como el fibrinógeno, aunque diversos
estudios no han podido demostrar su independencia. La utilidad de
la PCR tiene limitaciones, como la baja especificidad en
presencia de estados inflamatorios coexistentes y la escasa
información acerca de las poblaciones de raza no blanca. Por
último, varios análisis retrospectivos sugirieron la posibilidad
de que las estatinas y la aspirina pueden reducir los eventos
cardiovasculares en pacientes sin hiperlipidemia evidente al
disminuir los niveles de PCR. Sin embargo, hasta la fecha no hay
ensayos clínicos que hayan demostrado en forma prospectiva estas
hipótesis.
Lipoproteína (a)
La Lp(a) es una partícula tipo LDL, sintetizada en el hígado, en
la cual una molécula de apolipoproteína(a) [apo(a)] se une por
medio de un puente disulfuro a la apoB-100. Las concentraciones
de Lp(a) están bajo control genético y varían sustancialmente
entre los individuos de acuerdo con el tamaño de la isoforma
presente de apo(a); por el contrario, varía escasamente con la
dieta o el ejercicio, a diferencia de otras lipoproteínas como
LDL y HDL. La amplia variación en las concentraciones plasmáticas
de Lp(a) dentro de una población se debe en gran parte al número
variable de repeticiones kringle IV tipo plasminógeno y existe
una correlación inversa entre el número de repeticiones kringle
tipo 2 en el gen apo(a) y las concentraciones plasmáticas. La
función biológica de Lp(a) aún no se ha aclarado, pero hay
evidencias de que sus funciones filogenéticas pudieron haber sido
la respuesta a las lesiones tisular y vascular, evitar que los
patógenos infecciosos invadan las células y promover la curación
de las heridas. La Lp(a) es un reactante de fase aguda, que
duplica sus concentraciones en más del doble en respuesta a la
citoquina proinflamatoria Il-6. La Lp(a) se liga ávidamente a las
células endoteliales, macrófagos, fibroblastos, plaquetas y a la
matriz subendotelial, donde promueve la proliferación de las
células del músculo liso vascular y la quimiotaxis de monocitos.
Sin embargo, su función presunta más importante en la
aterotrombosis parece ser la inhibición de la fibrinólisis del
coágulo en los sitios de lesión tisular. Debido a su homología
estructural única con el plasminógeno, se cree que puede competir
con este último por los receptores de plasminógeno, fibrinógeno y
fibrina. Además, la Lp(a) es capaz de inducir la producción de
inhibidor del activador de plasminógeno 1 (el principal inhibidor
del sistema fibrinolítico) y suprimir la secreción de activador
del plasminógeno tisular por las células endoteliales.
Sobre la base de estas propiedades y de su capacidad para liberar
colesterol en los sitios de lesión vascular se ha postulado que
la Lp(a) es una lipoproteína altamente aterotrombótica. Las
evidencias epidemiológicas avalan esta hipótesis aunque hay
algunas excepciones. Además, un nivel elevado de Lp(a) puede ser
particularmente perjudicial en presencia de aumento de los
valores de LDL, diabetes, bajos niveles de HDL, hipertensión,
hiperhomocisteinemia o concentraciones elevadas de fibrinógeno.
Sin embargo, la utilización de Lp(a) como herramienta de pesquisa
tiene algunas limitaciones ya que no hay un método estandarizado,
universalmente aceptado para su determinación. Las
concentraciones de Lp(a) no son afectadas por las terapias
hipolipemiantes existentes, con excepción de altas dosis de ácido
nicotínico que a menudo no son toleradas. Esto hace dificultosa
la demostración del papel directo de la Lp(a) en la enfermedad
vascular, debido a que no se han realizado estudios controlados
de intervención a gran escala que evidencien que su reducción
disminuye el riesgo cardiovascular. Tampoco se ha estudiado si el
valor predictivo de la medición de Lp(a) es aditivo a los métodos
de pesquisa tradicionales.
Fibrinógeno
El fibrinógeno es una glicoproteína circulante que actúa en el
paso final de la coagulación en respuesta a la lesión vascular y
tisular. Además, posee otras funciones que tornan plausible su
participación en la enfermedad vascular, como la regulación de
las células de adhesión, quimiotaxis y proliferación,
vasoconstricción en los sitios de lesión de la pared de los
vasos, estimulación de la agregación plaquetaria y viscosidad
sanguínea. El fibrinógeno, al igual que la PCR, es un reactante
de fase aguda y su síntesis hepática puede aumentar hasta en 4
veces en respuesta a desencadenantes inflamatorios o infecciosos.
Los datos epidemiológicos avalan una asociación independiente
entre los niveles elevados de fibrinógeno y la morbimortalidad
cardiovascular. Diversos factores además de la inflamación son
capaces de modular las concentraciones de fibrinógeno. El hábito
de fumar y su abandono se asociaron con el incremento y la
disminución, respectivamente, de aproximadamente 0.15 g/l en los
niveles de fibrinógeno plasmático. Es más, hay una relación dosis
respuesta entre el número de cigarrillos fumados y las
concentraciones de fibrinógeno. Los valores de fibrinógeno
tienden a ser más elevados en los pacientes con diabetes,
hipertensión, obesidad y estilo de vida sedentario. Los fibratos
y la niacina disminuyen los niveles de fibrinógeno mientras que
no lo hacen ni la aspirina ni las estatinas.
Un ensayo reciente aleatorizado y controlado examinó los efectos
del bezafibrato (400 mg/día) sobre las tasas de incidentes
cardiovasculares en 1b568 individuos con enfermedad vascular
periférica. A pesar de una reducción del 13% en los valores de
fibrinógeno, no hubo una disminución en la incidencia de eventos
coronarios o infartos. Se necesitan más estudios antes de
determinar si el fibrinógeno tiene un papel causal en la
aterotrombosis o es meramente un marcador del grado de daño
vascular.
Homocisteína
La homocisteína es un aminoácido muy reactivo que contiene
sulfuro y es producto del metabolismo del aminoácido esencial
metionina. Las células remetabolizan la homocisteína mediante
numerosas vías que involucran diferentes enzimas que utilizan
vitaminas del complejo B como sustratos o cofactores,
principalmente folato, cobalamina (vitamina B12) y piridoxina
(vitamina B6). Se ha postulado que elevaciones leves a moderadas
de homocisteína en la población general predisponen a
aterosclerosis en una manera semejante a los factores de riesgo
clásico. Los estudios mecanicistas demostraron que la
homocisteína puede provocar daño vascular al promover activación
plaquetaria, estrés oxidativo, disfunción endotelial,
hipercoagulabilidad, proliferación de las células del músculo
liso vascular y estrés del retículo endoplásmico. Numerosos
estudios de observación informaron una asociación entre los
niveles de homocisteína y el riesgo vascular, tanto en la
población general como en aquellas con patología vascular
preexistente. En general, los ensayos prospectivos longitudinales
en individuos sanos proveyeron un apoyo débil al vínculo entre
las concentraciones de homocisteína y EVA con respecto a los
estudios de casos y controles y transversales. Sin embargo, los
metaanálisis más recientes, que recogieron un número mayor de
ensayos prospectivos y se corrigieron por el sesgo que implican
las variaciones intraindividuales en los niveles de homocisteína
durante el seguimiento, demostraron una asociación significativa.
La determinación de si la homocisteína ejerce un papel causal en
la patogénesis de la aterosclerosis se relaciona con otros
factores de riesgo cardiovascular o si es un marcador de
patología vascular existente requiere la culminación de diversos
ensayos grandes, aleatorizados y controlados que estudian el
efecto de las vitaminas sobre la disminución de homocisteína y
los criterios de valoración cardiovasculares.
Conclusión
Comentan los autores que lo que motivó la investigación de estos
nuevos cuatro factores de riesgo para ECV se basó en las
siguientes situaciones: la presencia de individuos asintomáticos
con antecedentes familiares importantes de enfermedad vascular o
pacientes con patología vascular precoz sin aparentes factores de
riesgo y sujetos con enfermedad vascular recurrente o grave a
pesar del tratamiento óptimo (modificación del estilo de vida y
terapia farmacológica) para los factores de riesgo
convencionales. Las evidencias disponibles provenientes de
estudios científicos y epidemiológicos avalan en grado variable
las asociaciones independientes entre estos 4 nuevos factores de
riesgo y la EVA. Sin embargo, hay relativamente pocos datos
acerca de su utilidad para la pesquisa en comparación con las
estrategias validadas de evaluación del riesgo global actualmente
en uso. Además, son escasos los ensayos de intervención
controlados que trataron de disminuir estos factores con las
terapias existentes.
Por otro lado, el poder de los factores de riesgo de ECV clásicos
(que oscila entre un 75% a 77%) ha sido subestimado en forma
sistemática y probablemente sea mucho mayor. Debido a esta
subestimación es posible que la detección y control de los
factores de riesgo clásicos haya sido subóptima en la mayoría de
las poblaciones. De este modo, es necesario mayor investigación
sobre las mediciones de PCR, Lp(a), fibrinógeno y homocisteína
antes de que puedan recomendarse para el empleo masivo en el
ámbito de la prevención primaria o secundaria.
Autoevaluación de Lectura
¿Qué papel tendría la lipoproteína(a) en laaterotrombosis?
A. Promoción de la captación de colesterol asociado a LDL.
B. Vasoconstricción en los sitios de lesión vascular.
C. Inhibición de la fibrinólisis del coágulo en los sitios de lesión tisular.
D. Promoción de la actividad plaquetaria.
Respuesta
Correcta
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