Introducción
La diarrea del viajero (DV) es uno de los problemas de salud más importantes que afectan a los turistas que se movilizan de naciones desarrolladas a países en vías de desarrollo, señala el autor. Aunque la mortalidad es excepcional, la morbilidad de la patología no tratada es importante, con la internación del 1% de los afectados y la modificación del itinerario en el 40% de los casos. Este tipo de diarrea se define por la evacuación en más de tres oportunidades de deposiciones semisólidas en el lapso de 24 horas junto con al menos un síntoma de enfermedad entérica (dolor abdominal, náuseas, vómitos, fiebre, tenesmo). La DV que dura más de dos semanas es considerada persistente, mientras que la que supera las cuatro semanas es definida como diarrea crónica.
Por otra parte, los turistas también pueden experimentar variaciones benignas en el ritmo evacuatorio debido a las modificaciones en la dieta o a factores emocionales.

Patología clínica y agentes causales
La DV es un síndrome clínico y autolimitado. Los síntomas más frecuentes comprenden dolor abdominal (40% al 60%), náuseas (10% al 70%), vómitos (5% al 10%) y fiebre (10% al 30%). Las manifestaciones clínicas no pronostican con precisión las causas microbiológicas de la DV. Aunque pueden observarse variaciones según el área geográfica, la mayoría de los patógenos causales corresponden a bacterias. La infección por Escherichia coli enterotoxigénica es la causa más frecuente de la DV. En muchas partes del mundo Campylobacter jejuni es una causa relativamente frecuente de DV. Salmonella typhi y Vibrio cholerae son potencialmente mortales pero constituyen causas excepcionales de la DV. Las infecciones por virus y bacterias son infrecuentes en este tipo de diarrea.

Epidemiología
La incidencia de la DV es mayor en las personas de países desarrollados que viajan a naciones en vías de desarrollo.
En los países desarrollados el riesgo de la DV no supera el 4%, mientras que es menor del 10% en el sur de Europa y promedia el 20% en Israel, Japón, Sudáfrica y algunas islas del Caribe. El riesgo oscila entre el 20% y el 70% en el resto de las naciones en desarrollo. El autor destaca que las visitas previas a lugares de riesgo elevado no ofrecerían protección frente a futuras exposiciones.



Por otra parte, mientras que algunos estudios indican que el 90% de las DV se producen durante las primeras dos semanas de estadía, otras experiencias señalan que la incidencia de la patología es importante en el primer mes de residencia. La incidencia de la DV varía entre el 20% y 50%, aunque es fundamental considerar la duración de la estadía. Los niños constituyen el grupo de mayor riesgo, seguidos por los adultos jóvenes. Por último, el tipo de hospedaje parece no influir en el riesgo de padecer esta enfermedad.

Agua y alimentos
En comparación con los alimentos, el agua contaminada afecta a una minoría de los pacientes con DV. Aunque el agua corriente de los países en desarrollo con frecuencia es clorada, ésta puede contaminarse al abandonar la planta de tratamiento. La criptosporodiosis se adquiere mediante la ingestión de agua contaminada, principalmente en Rusia y Nepal. La fiebre tifoidea está relacionada con el consumo de agua contaminada, aunque es una complicación excepcional en los turistas. Debido a que se requiere cierta cantidad de agua consumida para que se produzca un inóculo efectivo, la escasa cantidad de agua ingerida durante la higiene personal constituye una exposición segura. Sin embargo, los turistas deben evitar nadar en aguas dulces o saladas que podrían servir de desagüe. Por otra parte, no todos los países realizan el tratamiento adecuado del agua de las piscinas. El hielo contaminado es otro factor de riesgo de diarrea, y el alcohol de una bebida no garantiza su descontaminación.
En otro orden, la higiene de los alimentos con frecuencia es insuficente en las naciones en vías de desarrollo. Los productos crudos y húmedos están asociados con mayor riesgo de infección debido a que proveen un medio apropiado para el crecimiento de microorganismos. Los comestibles cocidos generalmente son seguros, aunque su recalentamiento puede producir intoxicación alimentaria estafilocócica. Las hamburguesas con cocción insuficiente son particularmente riesgosas, debido a que la carne puede contaminarse en la planta procesadora o en el lugar de cocción con E. coli enterohemorrágica.

El huésped
Los sujetos con grupo sanguíneo O serían más susceptibles al cólera, no así a E. coli enterotóxica. La aclorhidria es un factor de riesgo para la DV debido a que el pH gástrico reduce el inóculo de enteropatógenos ingeridos a una cantidad incapaz de producir enfermedad, con la excepción de las shigelas. Los pacientes con inmunodeficiencias son susceptibles a los patógenos entéricos. Por otra parte, otros individuos, si bien no experimentan mayor riesgo sí pueden sufrir una evolución particularmente desfavorable, como aquellos con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Por último, la deshidratación constituye un problema importante en ciertos grupos. Así, los ancianos deshidratados pueden olvidar rehidratarse o continuar con la terapia diurética. Los lactantes y los niños afectados también pueden deshidratarse.

Prevención
Las estrategias preventivas comprenden la educación y la quimioprofilaxis con compuestos que contengan subsalicilato de bismuto (SSB) o antibióticos. También es posible la inmunización contra el cólera y la fiebre tifoidea, no así frente a E. coli enterotóxica y shigelas. La educación dirigida a los turistas debe fomentar hábitos alimentarios y de higiene seguros. Por otra parte, el SSB posee propiedades antisecretoras, antiinflamatorias y antimicrobianas, con una protección del 62%. El grado de protección conferida por los compuestos con SSB puede mejorar si el turista es cuidadoso con lo que consume. El régimen es eficaz cuando la dosis diaria se reparte en cuatro ingestas. La estrategia está contraindicada en pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales. Por otra parte, la eficacia de la antibioticoterapia adecuada asciende al 80% en la prevención de la DV. Los agentes utilizados incluyen fluoroquinolonas y trimetoprima sulfametoxazol. El autor considera necesaria la profilaxis sólo en turistas con riesgo elevado de sufrir DV o de experimentar una evolución desfavorable. El empleo de antibióticos puede producir sobrecrecimiento de Clostridium difficile e infecciones por Candida vaginalis. La antibioticoterapia también puede promover infecciones por salmonela y campylobacter. Además, la prevención antibiótica podría favorecer el surgimiento de resistencia.

Tratamiento
Algunos pacientes requieren ser rehidratados. La adición de glucosa a las soluciones que contienen electrolitos facilita la absorción de los últimos. En el tratamiento del cólera, la pérdida de líquidos puede aumentar en un 50% por la reposición de líquidos agresiva con soluciones de rehidratación oral. Algunos expertos consideran que la administración de líquidos y electrolitos es suficiente en el tratamiento de la DV. Sin embargo, el autor destaca que la DV generalmente no es una entidad que produzca deshidratación. Así, la adición de rehidratación oral a la terapia con loperamida no afecta la sintomatología ni la recuperación del paciente. La rehidratación oral con soluciones que contienen azúcares complejos derivados del arroz o de cereales puede reducir la pérdida de líquidos. Por otra parte, las variaciones en la dieta comprenden un régimen líquido inicial seguido por la incorporación de alimentos blandos durante los primeros días. Una vez resuelto el cuadro digestivo el paciente puede consumir leche, frutas, vegetales y carnes rojas.
Por otra parte, aunque la DV es una entidad autolimitada, los antibióticos acortan su duración y disminuyen la sintomatología.
En la actualidad las fluoroquinolonas constituyen los agentes de primera línea. Asimismo, los antibióticos que no se absorben constituyen antidiarreicos eficaces, con menos efectos adversos.
Así, la rifaximina es tan eficaz como la ciprofloxacina en el tratamiento de la DV. La eritromicina y la azitromicina son eficaces en las infeccciones por campylobacter y en la prevención de la DV. Estudios in vitro señalan que la azitromicina es activa para el tratamiento de la DV. En un estudio, una dosis única de 1 g de azitromicina resultó tan eficaz como 500 mg de levofloxacina. La doxiciclina también puede ser efectiva para la profilaxis de la DV.
En muchos pacientes una dosis de fluoroquinolonas es suficiente.
En las áreas donde la enfermedad por C. jejuni es particularmente prevalente se requiere un mínimo de 3 días de terapia con fluoroquinolonas. En su práctica, el autor prescribe 3 días de terapia con una dosis diaria de una fluoroquinolona, y recomienda su suspensión cuando el cuadro revierte dentro de las primeras 24 horas con la primera dosis.
Respecto de la terapia sintomática, los compuestos con SSB disminuyen la cantidad de heces semisólidas en un 50%. Estudios comparativos indicaron que la loperamida es más eficaz que el SSB.
Por otra parte, la atapulguita, una arcilla de silicato de aluminio, es segura y eficaz para el tratamiento de la DV, la que puede ser administrada a embarazadas. El autor enfatiza que el régimen terapéutico varía con las características de la entidad.
Así, los sujetos con sintomatología leve y menos de dos deposiciones diarreicas diarias -aproximadamente el 40% de los casos- pueden ser tratados con SSC, atapulguita o dieta. Los individuos con sintomatología moderada con más de tres deposiciones diarias pueden recibir loperamida o SSB. La diarrea con sintomatología y frecuencia significativa puede requerir loperamida combinada con una fluoroquinolona, azitromicina o rifaximina. Por último, la diarrea intensa, con fiebre o deposiciones sanguinolentas deberá tratarse con una fluoroquinolona, azitromicina o rifazimina, combinada o no con loperamida.

Autoevaluación de Lectura

¿Cuál es el patógeno responsable de la mayoría de los casos de diarrea del viajero?

A. Escherichia coli enterotóxica.
B. Campylobacter jejuni.
C. Giardia lamblia.
D. Entamoeba histolytica.



Respuesta Correcta

POSIBLES MECANISMOS MOLECULARES DE LAS METASTASIS HEPATICAS DEL CANCER GASTRICO

Título original: 
[Participation of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and MET Autocrine/Paracrine Loop in Liver Metastasis of Gastric Cancer] 
Título en castellano: 
Participación del Factor de Crecimiento de Hepatocitos y del Loop Autocrino/Paracrino de la Proteína MET en las Metástasis Hepáticas del Cáncer Gástrico

Introducción
El cáncer gástrico sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, comentan los autores; el 10% de los pacientes con esta neoplasia presentan metástasis hepáticas. Los mecanismos moleculares que llevan a estas metástasis no han sido aclarados.
En el presente estudio se comparó la expresión de diversos factores potencialmente relacionados con la capacidad de metástasis, incluyendo enzimas que digieren la matriz extracelular, factores de motilidad (como MET, S100A4 y receptor del factor autocrino de motilidad -RFAM-), moléculas de adhesión y factores de crecimiento, en líneas de cáncer gástrico humano y en células derivadas de esas líneas en las que se indujo la capacidad de metástasis hepáticas.

Métodos
Se inocularon líneas de cáncer gástrico humano (AZ-521, TMK-1, MKN-28, MKN-45 y NUGC-3) a ratones atímicos. Al cabo de 10 semanas se sacrificó a estos animales, se obtuvieron células de metástasis hepáticas, se las expandió por cultivo y se las inyectó en un nuevo ratón atímico. La línea AZ-521 fue la única que rindió metástasis hepáticas estables en ciclos repetidos. La línea metastásica derivada fue denominada AZ-H. Para evaluar el potencial metastásico de esta línea en hígado de embriones de pollo se inyectaron las células en los vasos de la membrana corioalantoidea de huevos fertilizados. Para examinar la capacidad de adhesión de las células a la matriz extracelular se utilizó una cámara recubierta con una capa delgada de Matrigel (membrana basal de una línea tumoral experimental). La motilidad celular fue evaluada en la misma cámara, en presencia y en ausencia de anticuerpos anti-MET y de factor de crecimiento de hepatocitos (FCH). Se realizó transcripción inversa acoplada a reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) sobre el ARN total de las líneas AZ-521 y AZ-H para evaluar la expresión de los genes de MET (c-met), FCH, factores de la coagulación, metaloproteinasas de la matriz, integrinas alfa y beta, S100A4, RFAM, etc. La expresión proteica de algunos de estos factores fue evaluada también por Western blot sobre lisados celulares. Se utilizaron tumores gástricos de 188 pacientes para la detección de MET por inmunohistoquímica.

Resultados
No hubo diferencias en la tasa de crecimiento in vitro entre las líneas AZ-521 y AZ-H. En el hígado de embriones de pollo, el número de nódulos metastásicos por campo microscópico fue significativamente menor con la línea AZ-521 que con la AZ-H (4.3 ± 1.8 Vs. 7.7 ± 3.8). El número de células adheridas a la capa de Matrigel fue significativamente menor con la línea AZ-521 que con la AZ-H (55.9 ± 15.9 Vs. 195.1 ± 24.2 células por campo). En el ensayo de motilidad, el número de células AZ-H que migró a la superficie inferior del filtro embebido en Matrigel fue significativamente mayor que en el caso de la línea AZ-521. En el medio libre de suero, el número de células AZ-H se incrementó con el agregado de FCH, pero esto no ocurrió con las células AZ-521.
De los 41 genes asociados a metástasis evaluados por RT-PCR, las células AZ-H exhibieron mayor expresión de c-met, integrina b5, FCH y factor de crecimiento endotelial vascular C (FCEV-C) que las células AZ-521. El análisis por Western blot reveló una expresión significativamente mayor de MET en las células AZ-H que en las AZ-521. Se detectó FCH en el sobrenadante de cultivo de las células AZ-H pero no en el sobrenadante de AZ-521. La capacidad de las células AZ-H de invadir el filtro embebido en Matrigel aumentó significativamente por el agregado de FCH en forma dependiente de la dosis, pero fue suprimida totalmente por el agregado de anticuerpos anti-MET. Sólo 1 de los 6 ratones que recibieron inyección intraesplénica de células AZ-H tratadas con anticuerpo anti-MET desarrollaron metástasis. La microscopia de fluorescencia reveló integrina avb5 y MET en la membrana celular de las células AZ-H pero no en las AZ-521. Se detectó una fuerte expresión de FCH únicamente en las células AZ-H. El 68% de los 188 tumores gástricos humanos exhibieron inmunorreactividad para MET. Los pacientes con tumores MET positivos tuvieron una incidencia de metástasis significativamente mayor que aquellos con tumores MET negativos (9% Vs. 0%).

Discusión
Los conocimientos actuales sobre cáncer gástrico sugieren que las metástasis hepáticas ocurren por un proceso que implica varias etapas, señalan los autores. La tercera etapa es la unión de las células neoplásicas a las células endoteliales de los sinusoides y a su membrana basal, y la invasión a través de ellas. Los experimentos del presente estudio fueron diseñados para esclarecer los mecanismos de esta última etapa. Se halló un aumento en la expresión de los genes de la integrina avb5, el FCEV-C, el FCH y el MET en las células metastásicas AZ-H en comparación con las células parentales AZ-521. Es sabido que la integrina b5 es un receptor de la vitronectina, uno de los componentes de la membrana basal. El extracto Matrigel contiene vitronectina, y la mayor eficacia de unión a Matrigel de las células AZ-H podría relacionarse, especulan, con la sobreexpresión de avb5. En el estudio se halló también que las células AZ-H sobreexpresan FCEV-C, un potente inductor de la permeabilidad vascular. El FCEV-C excretado por las células AZ-H podría inducir un debilitamiento de la unión mutua de las células endoteliales sinusoidales, llevando a la exposición de la membrana basal subsinusoidal. Es sabido que la proteína MET es un factor de motilidad para las líneas de cáncer gástrico, y que el FCH es un ligando de MET. La línea metastásica AZ-H sobreexpresa simultáneamente MET y FCH, y tiene un poder invasivo significativamente mayor que AZ-521 aun en ausencia de FCH. Estos resultados indican que las células AZ-H pueden invadir a través de la matriz extracelular (Matrigel) por un loop autocrino y paracrino de FCH y MET. El establecimiento de metástasis hepática por las células AZ-H, concluyen los autores, podría ser el resultado de la expresión concertada de FCEV-C, integrina avb5, FCH y MET. La invasión y proliferación de células AZ-H podría activarse a través de un loop autocrino y paracrino de FCH y MET.