Volumen 9, Número 1, Abril 2006
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ALGUNAS CONSIDERACIONES FISIOPATOLOGICAS SOBRE EL CANCER GASTRICO South Moor Road, Reino Unido Análisis del carácter pronóstico de la expresión del factor 1-alfa en el carcinoma gástrico y sus posibles consecuencias terapéuticas. European Journal of Cancer 41(18):2792-2805, Dic 2005 Autores: Griffiths E y colaboradores Institución/es participante/s en la investigación: Department of Gastrointestinal Surgery, South Manchester University Hospitals NHS Trust, Wythenshawe Hospital Título original:
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Introducción Si bien la incidencia y mortalidad del adenocarcinoma de estómago han disminuido en los últimos años, aún es la segunda neoplasia más frecuente y la segunda causa de mortalidad por cáncer en el mundo. En Europa se registraron 130 810 casos nuevos dur ante el año 2000 con una incidencia de 12 a 15 casos cada 100 000 habitantes. En el mundo occidental, esta enfermedad aún tiene pronóstico adverso a pesar de los avances recientes en las técnicas quirúrgicas y los tratamientos oncológicos. En estos paíse s, la supervivencia global a 5 años se encuentra entre 5% y 17%, la cual no ha cambiado significativamente en 30 años. Actualmente, el tratamiento curativo consiste en la resección quirúrgica del tumor primario con una adecuada linfadenectomía si la enfe rmedad es resistente a la quimioterapia o radioterapia. En general, la enfermedad se presenta en estadios avanzados y aproximadamente un cuarto de los pacientes que tienen resecciones curativas en apariencia presentarán metástasis o recurrencias. La mayor parte de los ensayos clínicos de terapia neoadyuvante han mostrado resultados decepcionantes. No obstante, el estudio más promisorio fue el Intergroup 0116 publicado en 2001, en el que 556 pacientes con cáncer gástrico resecado fueron aleatorizados a recibir sólo un seguimiento clínico o quimiorradio terapia adyuvante. Este régimen incluyó 5-fluoruracilo, ácido folínico y radioterapia (45 Gy). La supervivencia global promedio fue de 27 meses en el grupo no tratado y de 36 meses en los que recibieron el tratamiento adyuvante. Este esquema es muy utili zado en los EE.UU., no así en Europa. Este estudio fue muy criticado, dado que sólo en el 10% se realizó una linfadenectomía D2 y el 1% murió como consecuencia directa de la toxicidad de la quimiorradioterapia. El cáncer gástrico persiste como una enfermedad con opciones terapéuticas limitadas y pronóstico adverso. Para poder utilizar los recursos oncológicos disponibles de manera más racional, es necesario evaluar nuevos marcadores biológicos que puedan predec ir adecuadamente el curso natural de la enfermedad. Esto permitirá individualizar el tratamiento hacia aquellos pacientes que se beneficiarán más y evitar que lo reciban los que quizá no respondan. La hipoxia es un factor fundamental en el desarrollo de la enfermedad, y la proteína más importante que responde al cambio de los niveles de oxígeno en la célula es la conocida como factor 1-alfa inducido por la hipoxia (HIF-1alfa). En este artículo se a naliza el carácter pronóstico de la expresión de esta proteína en el cáncer gástrico. Hipoxia tumoral La hipoxia es la disminución de la tensión normal de oxígeno en los tejidos y se asocia con muchos procesos fisiopatológicos, incluidos los neoplásicos. En la actualidad, se considera que existen 2 tipos principales de hipoxia tumoral: la limitada po r la difusión crónica y la perfusión aguda. La primera aparece porque las células están alejadas de los capilares nutrientes como para difundir el oxígeno. En la hipoxia intermitente/aguda, las células permanecen hipóxicas durante un lapso variable. Se c onsidera que el tipo intermitente se debe a alteraciones en la vasculatura normal del tumor. Los vasos ocluidos temporalmente pueden reestablecer el flujo y llevar a efectos de reperfusión que incluyen el aumento de la concentración de radicales libres, daño tisular y activación de los genes de respuesta al estrés. Hipoxia y resistencia al tratamiento oncológico Los tumores hipóxicos se asocian con pronóstico adverso y resistencia al tratamiento. La respuesta de las células a la radiación ionizante depende de la disponibilidad del oxígeno y estas células también pueden ser resistentes a la quimioterapia. En este último caso, se ha postulado que influyen la alteración de la difusión de los fármacos, la disminución de la proliferación celular, la reducción de la actividad citotóxica de las drogas y la inducción de proteínas del estrés. Los ejemplos los consti tuyen el 5-FU, la doxorrubicina, la bleomicina, la procarbazina, el etopósido y la vincristina. La hipoxia no sólo se asocia con mal pronóstico para la quimioterapia y la radioterapia sino también para el tratamiento quirúrgico. Factor 1-alfa inducido por HIF-1alfa La expresión de esta proteína es muy frecuente en distintas neoplasias de los seres humanos y los estudios han mostrado que su expresión se encuentra incrementada en los tumores de colon, mama, pulmón, piel, ovario, páncreas, próstata, riñón y estómago. También se la ha detectado en enfermedades premalignas como el adenoma colónico, el carcinoma ductal mamario in situ y la neoplasia intrepitelial de próstata. Por el contrario, la mayor parte de las proliferaciones benignas no presentan indicios d e sobreexpresión de la HIF-1alfa. La estabilización de este agente se relaciona con alteraciones específicas de oncogenes como PAS y MYC y genes de supresión tumoral como p53, PTEN y VHL. Las citoquinas –como el factor de crecimiento similar a la insulina, el factor de crecimiento epidérmico y el receptor tirosina quinasa estimulado por la interleuquina-1– también modulan los niveles del HIF-1alfa. Algunos estudios recientes han mostrado que esta proteína exhibe tanto efectos proapoptóticos como antiapoptóticos y su equilibrio lo determinan las alteraciones genéticas en la p53 o Bcl-2. En algunos cánceres, como el pulmonar no asociado a células pequeñas, el aumento de la expresión de la HIF-1alfa fue considerado de buen pronóstico. En otros estudios, este incremento se asoció con una mala respuesta a la quimioterapia. Las proteínas inducidas por HIF-1alfa, que podrían resultar de importancia en el cáncer gástrico, incluyen la anhidrasa carbónica IX, los transportadores de glucosa, la eritropoyetina, el óxido nítrico sintetasa inducible y el factor de crecimiento del e ndotelio vascular, moléculas que en su conjunto intervienen en procesos vasculares y metabólicos relacionados con la nutrición del tumor. El aumento de la expresión de estas moléculas se ha asociado al carcinoma gástrico, aunque la mayoría de los estudio s han mostrado resultados poco concluyentes. Otros estudios han vinculado a la HIF-1alfa a la carcinogénesis gástrica inducida por Helicobacter pylori y los antiinflamatorios no esteroides (AINE); en el primer caso, los radicales libres del H. pylori asociados con la carcinogénesis es tabilizarían la expresión de HIF-1alfa y, en el segundo, los AINE disminuirían el riesgo de desarrollar cáncer gástrico al reducir su expresión. En la actualidad, existe cierto interés en promover al HIF-1alfa como un objetivo de la terapéutica oncológica. En este contexto, se ha desarrollado el YC-1, un activador de la guanilciclasa soluble que inhibe la agregación plaquetaria y la contracción v ascular. En los modelos animales de cáncer gástrico este fármaco mostró que inhibe la angiogénesis y detiene el crecimiento tumoral, además de disminuir la expresión de HIF-1alfa. Este hallazgo fue confirmado por un estudio reciente. Conclusión En los últimos 5 años, los estudios han vinculado al HIF-1alfa como un regulador fundamental del crecimiento de tumores sólidos. Esta molécula también se expresa en las células gástricas neoplásicas bajo condiciones de oxígeno normales debido a la pr oducción endógena de radicales libres. La infección por H. pylori, asociada con el desarrollo de carcinoma gástrico, puede inducir la producción de estas especies reactivas y resultar en la expresión constante del HIF-1alfa bajo tensiones de oxíge no adecuadas. Se necesitan más estudios que señalen la expresión de este factor en las lesiones gástricas malignas y premalignas, de manera tal que se pueda optimizar su valor de predicción en relación con el tratamiento de estas neoplasias.
En la actualidad se considera que existen 2 tipos principales de hipoxia tumoral: A. Limitada por la difusión crónica y por la perfusión aguda. Respuesta Correcta
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RELACION ENTRE REFLUJO GASTROESOFAGICO CON LA CENA Y HORARIO DE ACOSTARSE Osaka, Japón Un menor intervalo de tiempo entre la cena y la hora de acostarse se asocia significativamente con incremento del riesgo de presentar enfermedad por reflujo gastroesofágico. American Journal of Gastroenterology 100(12):2633-2636, 2005 Autores: Fujiwara Y y colaboradores Institución/es participante/s en la investigación: Department of Gastroenterology, Osaka City University, Graduate School of Medicine Título original:
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Introducción La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la molestia gastrointestinal más frecuente, puede clasificarse como ERGE no erosiva o con esofagitis erosiva. La prevalencia de ERGE varía entre el 10% a 48% en los países occidentales y del 6.6% a 9. 8% en Japón. El manejo de este trastorno incluye modificación del estilo de vida, tratamiento farmacológico con inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes de los receptores H2, proquinéticos y antiácidos, técnicas endoluminales y cirugía antirreflujo. Respecto de las modificaciones del estilo de vida para el tratamiento de la ERGE, muchas han sido las recomendaciones, las cuales incluyen elevar la cabecera de la cama, abandonar el cigarrillo y evitar ciertas comidas y bebidas alcohólica s causantes de los síntomas de esta enfermedad. Estas modificaciones pueden conferir diferente grado de beneficio para lograr el control satisfactorio de los síntomas, por lo que deben explicarse a los pacientes para que puedan elegir el modo de integrar las a su plan de tratamiento. En las guías del Colegio Americano de Gastroenterología se recomienda que el paciente se acueste luego de 3 horas de haber cenado. Además de la falta de datos clínicos sobre la eficacia de las modificaciones del estilo de vi da, también se desconoce si los pacientes con ERGE presentan intervalos de tiempo más cortos entre la finalización de la cena y el momento de acostarse. Por ello, los autores realizaron un estudio de casos y controles emparejados para evaluar la posible asociación entre el intervalo de tiempo entre la cena, el momento de acostarse y la ERGE. Materiales y métodos Participantes. Entre 2002 y 2003 se incluyeron en el estudio pacientes con ERGE con esofagitis erosiva o sin ella que consultaron al Departamento de Gastroenterología de la Universidad de Osaka en Japón. Los criterios de exclusión abarcaron ed ad superior a 70 años, esófago de Barret, enfermedad ulcerosa péptica, neoplasia maligna del tracto gastrointestinal superior o antecedente de cirugía esofagogástrica. A todos los pacientes se les realizó esofagogastroduodenoscopia, con determinación de lesión de la mucosa esofágica de acuerdo con la clasificación de Los Angeles. La ERGE no erosiva fue definida como la ausencia de erosiones de la mucosa esofágica a pesar de la existencia de síntomas de ERGE como pirosis y regurgitación ácida al menos 2 veces por semana. En el presente estudio, los cambios mínimos fueron clasifica dos como ERGE no erosiva. Para el diagnóstico preciso de ERGE no erosiva fueron excluidos los pacientes que habían recibido drogas para la supresión ácida durante el mes previo. Antes del tratamiento se evaluaron la altura, el peso corporal, el hábito de fumar y de beber y el tiempo entre la cena y la hora de acostarse. Un total de 147 sujetos completaron el estudio: 86 hombres y 61 mujeres, con edades entre 23 y 69 años y una media de edad de 54.5. Fueron comparados con controles sanos emparejados por edad y sexo –empleados de varias compañías del área de Kansai (la se gunda población más grande de Japón)– que concurrieron a la Clínica Nagahori para examen clínico anual de salud entre julio y diciembre de 2001 por requerimiento de la ley japonesa. Los autores incorporaron 294 sujetos control de 3 363 individuos que nun ca habían experimentado síntomas de ERGE durante el último año. Tanto los pacientes como los sujetos control debían responder un cuestionario respecto del intervalo entre el final de la cena y el momento de ir a la cama. El protocolo del estudio fue apro bado por el Comité de Etica de la Universidad de Osaka. Análisis estadístico. Los autores recogieron información detallada sobre factores de confusión: índice de masa corporal (IMC, kg/m2), tabaquismo (fumadores actuales o no fumadores), alcohol (bebedores actuales o no bebedores) y tiempo t ranscurrido entre el final de la cena y la hora de dormir. Las diferencias entre los valores medios entre los pacientes con ERGE y los controles fueron comparados con la prueba t de Student. El intervalo de tiempo entre el final de la cena y el mo mento de acostarse fue dividido en 3 categorías: < 3 horas, > 3 horas pero < 4 horas y > 4 horas. Se empleó el análisis de regresión logística condicional múltiple para evaluar los efectos simultáneos del tiempo entre la cena y la hora de acostarse, el I MC, el cigarrillo y el alcohol. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p < 0.01. Resultados Entre los 147 sujetos, 38 pacientes recibieron el diagnóstico de ERGE no erosiva y 109 presentaban esofagitis erosiva (53 grado A, 32 grado B, 18 grado C y 6 grado D de acuerdo con la clasificación de Los Angeles). Respecto de las características ini ciales, los pacientes con ERGE tenían una media de edad de 54.5 ± 10.3 años; 86 eran hombres y 61, mujeres, con un IMC de 23.6 ± 3.2 kg/m2; 43.8% eran bebedores, 39.5% fumadores y refirieron un tiempo entre la cena y la hora de acostarse de 3 ± 1.6 horas. Las características de inicio de los controles comprendieron: media de edad de 54.5 ± 10.3 años; 172 eran hombres y 122 mujeres, con un IMC 23.2 ± 3 kg/m2; 61.9% eran bebedores, 17.7% fumadores y mencionaron un intervalo de tiempo entre la cena y la hora de acostarse de 3.5 ± 1.2 horas. Se observó un porcentaje de fumadores significativamente superior en los pacientes con ERGE (p < 0.0001), mientras que no hubo diferencias respecto del IMC (p = 0.25) y del porcentaje de bebedores (p = 0.02) entre los pacientes con ERGE y los sujetos con trol. Los intervalos de tiempo entre la cena y la hora de acostarse en pacientes con ERGE fueron significativamente más reducidos que en los controles (p = 0.0005). El odds ratio ([OR], intervalo de confianza del 95% [IC]) y el OR ajustado (IC, aj ustado para IMC, tabaco y alcohol) de ERGE de acuerdo con el intervalo de tiempo entre la cena y el momento de acostarse fueron: para un intervalo de tiempo > 4 horas, 53 casos, 154 controles, OR 1 y OR ajustado 1; para un intervalo de tiempo > 3 horas y < 4 horas, 28 casos, 77 controles, OR 1.22 (0.67 a 2.15) y OR ajustado 1.51 (0.70 a 3.27) y para un intervalo de tiempo < 3 horas, 66 casos, 63 controles, OR 4.3 (2.39 a 7.76) y OR ajustado 7.45 (3.38 a 16.4). Un menor intervalo de tiempo entre el final de la cena y el momento de acostarse se asoció significativamente con aumento del OR de ERGE (p < 0.0001). Luego, los autores intentaron aclarar si la asociación entre el intervalo de tiempo entre el final de la cena y la hora de acostarse y ERGE es uniforme en ambos grupos de esta enfermedad (no erosivo y con esofagitis erosiva). Como resultado, no observaro n una diferencia significativa entre el intervalo de tiempo entre la cena y la hora de acostarse entre ERGE no erosiva y con esofagitis erosiva (3.09 ± 1.43 horas en pacientes con ERGE no erosiva en comparación con 2.96 ± 1.67 horas en sujetos con ERGE c on esofagitis erosiva, p = 0.6586). En un estudio de casos y controles emparejados, un menor intervalo de tiempo entre el final de la cena y la hora de acostarse se asoció en forma significativa con incremento del OR tanto de ERGE no erosiva como de ERGE con esofagitis erosiva; y el OR para pacientes cuyo intervalo de tiempo entre el final de la cena y la hora de acostarse era inferior a 3 horas, fue de 5.86 (IC: 1.52 a 22.6) en los pacientes con ERGE no erosiva y de 8.05 (IC: 2.77 a 23.36) en aquellos con esofagitis erosiva en comparación con los sujetos con un intervalo de tiempo de 4 horas o más en un modelo ajustado. Discusión Debido a la falta de pruebas objetivas sobre la importancia de los factores del estilo de vida, éstos no se han establecido como factor dominante de la patogenia de la ERGE. Los autores señalan que el presente estudio es la primera comunicación en mo strar una asociación significativa entre ERGE y menor intervalo de tiempo entre el final de la cena y el momento de acostarse. En un estudio sobre estilo de vida y asma se observó que los pacientes asmáticos suelen comer antes de acostarse, en comparación con los controles (pacientes sin asma u otra enfermedad pulmonar), con asociación significativa con síntomas nocturnos de ERG E graves. En general, suele aceptarse que el estómago lleno produce distensión gástrica, lo que resulta en un incremento de la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior, que se asocia con incremento del reflujo gastroesofágico. La frecuencia de la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior depende de la postura corporal: es mayor en la posición erecta que en la posición supina. Sin embargo, los autores admiten que aún se desconocen los mecanismos precisos de la asociación entre ERGE y menor tiempo entre la cena y el momento de acostarse. La prevalencia de sujetos cuyo intervalo de tiempo entre la cena y la hora de acostarse < 3 horas fue significativamente superior en aquellos con ERGE (66/147, 44.9%) que en los controles (63/294, 21.4%), lo que refleja un OR significativamente superior de ERGE para pacientes con un intervalo de tiempo < 3 horas. Aunque el presente estudio no mostró diferencias en el intervalo de tiempo entre la cena y la hora de acostarse entre ERGE no erosivo y con esofagitis erosiva, se desconocen las causas exactas. Entre las limitaciones del estudio, los autores señalan no haber considerado otras variables; entre ellas, antecedentes familiares, el empleo de drogas (como antiinflamatorios no esteroides o relajantes del esfínter esofágico inferior), horas de trabajo e ingestión de alimentos. Respecto de este último aspecto, un estudio reciente demostró que una alta ingestión de grasas se asocia con incremento del riesgo de síntomas de ERGE, mientras que una dieta alta en fibras se correlaciona con reducción de este riesgo. Conclusión Los autores señalan que el presente estudio es el primero en aportar pruebas de que un menor intervalo entre el final de la cena y el momento de acostarse se asocia significativamente con ERGE.
Las opciones terapéuticas para la enfermedad por reflujo gastroesofágico incluyen: A. Bloqueantes H2. Respuesta Correcta
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EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE NITAZOXANIDA PARA TRATAMIENTO DE PARASITOSIS GASTROINTESTINALES Cleveland, EE.UU. El empleo de la nitazoxanida podría reducir el impacto de las infecciones gastrointestinales por protozoos y helmintos, especialmente en niños, y de aquéllas producidas por bacterias como H. pylori y C. difficile. Current Infectious Disease Reports 8(2):91-95, Mar 2006 Autores: Bobak D Institución/es participante/s en la investigación: Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Case Medical Center Título original:
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Introducción Las infecciones entéricas por protozoos como la giardosis y la criptosporidiosis constituyen las formas más comunes y prevalentes de las infecciones gastrointestinales (GI) parasitarias en todo el mundo. Sin embargo, las terapias efectivas disponible s para estas parasitosis son escasas y suelen tener un perfil de efectos colaterales poco deseado a la dosis y duración requeridas para su actividad óptima. En los años 70 se introdujo un nuevo grupo de compuestos antiparasitarios: los nitrotiazoles. Uno de éstos, la nitazoxanida (NTZ), tiene un amplio espectro de actividad frente a diversos parásitos protozoarios y metazoarios (helmintos). Fue aprobada en l os EE.UU. para tratar infecciones por parásitos de los géneros Cryptosporidium y Giardia. Además tiene significativa actividad in vitro e in vivo contra ciertos patógenos bacterianos (Bacteroides, Clostridium, H. pylori), protozoos (Balantidium coli, Blastocystis hominis, Cyclospora cayetanensis, Entamoeba histolytica/dispar, Enterocytozoon bieneusi, Isospora belli), nematodos (Ancylostoma duodenale, Ascaris lumbricoides, Enterobious vermicularis, Strongyloid es stercoralis, Trichuris trichiura), y cestodos y trematodos (Echinococcus granulosus/multilocularis, Fasciola hepatica, Hymenolepis nana, Taenia saginata). Desde principios de los años 90, la NTZ se utiliza en América Central y del Sur. En los EE.UU. fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la diarrea provocada por Cryptosporidium en niños y por Giardia en niños y adultos. Además, los datos preliminares de algunos estudios indican que resulta efectiva para el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile. Farmacología de la NTZ La NTZ se presenta en comprimidos de 500 mg y en suspensión de 100 mg/5 ml para su administración oral. Una vez ingerida es hidrolizada a tizoxanida (su metabolito activo), la cual resulta posteriormente glucuronizada. La dosis recomendada de NTZ, ca da 12 horas y por 3 días, es de 100 mg en suspensión oral para niños de entre 1 y 3 años, de 200 mg en suspensión oral para los de 4 a 11 años, de 500 mg en suspensión oral o comprimidos para niños > 12 años y de 500 mg para adultos. La suspensión oral y los comprimidos de NTZ deben ser ingeridos con las comidas para optimizar la absorción y la biodisponibilidad (que oscila entre 50% y 70%). Las concentraciones plasmáticas máximas de tizoxanida y del glucurónido de tizoxanida se alca nzan entre 1 y 4 horas luego de la ingestión. Los metabolitos activos presentan 99% de unión a proteínas y no parecen tener interacción con las vías enzimáticas del sistema citocromo P450. Las vías de eliminación son fecal (66%) y renal (33%). El princip al mecanismo de acción parece involucrar la inhibición de la vía energética anaeróbica del patógeno. La NTZ suele ser bien tolerada y presenta un perfil de efectos adversos leves. Los efectos adversos habituales, con una incidencia de 1% a 10%, son los GI (dolor abdominal, diarrea, náuseas) y del sistema nervioso central (cefaleas). Los efectos adversos infrecuentes, con una incidencia < 1%, comprenden: fiebre, escalofríos, diaforesis; hipoestesia, mareos; taquicardia, síncope; faringitis, epistaxis, rinitis; anorexia, elevación de los niveles de ALAT, vómitos, dispepsia; disuria, aumento de la creatin ina sérica; mialgias, artralgias; anemia y leucocitosis. No se conocen interacciones con otras drogas y no se han realizado estudios en pacientes con alteraciones de las funciones renal o hepática. La NTZ no presentó efectos significativos sobre la fertilidad o mutagénesis en trabajos con animales o in vitr o, pero no se realizaron estudios clínicos en seres humanos. Sobre la base de los estudios en animales, la NTZ fue clasificada dentro de la categoría B para el riesgo teratogénico durante el embarazo. No se han realizado estudios controlados o a gran escala en mujeres embarazadas y tampoco se sabe si se excreta algún metabolito activo con la leche materna. No se llevaron a cabo estudios de eficacia y seguridad en niños menores de 1 año o en pacientes mayores de 65 años. La NTZ tiene una amplia venta na terapéutica (DL50 > 10 g/kg en animales). La NTZ para el tratamiento de las infecciones GI por protozoarios La infección por Giardia lamblia o intestinalis, un parásito del tracto intestinal, es una de las más prevalentes a nivel mundial entre las producidas por protozoarios más prevalentes en los seres humanos a nivel mundial. Este parásito infecta a niños y adultos tanto inmunocompetentes como inmunocomprometidos. Giardia suele ser hallada en la mayoría de las fuentes de agua dulce y provoca enfermedad diarreica endémica y epidémica. Las infecciones por Giardia pueden ser asi ntomáticas, con resolución espontánea; sin embargo, cuando se trata de procesos crónicos pueden causar náuseas, anorexia, diarrea, malabsorción y pérdida de peso. La base del tratamiento para esta infección ha sido por décadas el metronidazol. No obstant e, entre 1998 y 2003 se han publicado 7 informes sobre los efectos del tratamiento de Giardia con NTZ. La mayoría de los estudios se realizaron en niños y la tasa de respuesta global –determinada por la eliminación de los parásitos– resultó aproxi madamente del 84% (entre 64% y 94%). La eficacia de la NTZ se ha mostrado equivalente a la del mebendazol o la quinfamida. Sólo se publicó un estudio comparativo entre NTZ y metronidazol realizado en 110 niños peruanos con edades comprendidas entre 2 y 1 1 años, y las tasas de curación no fueron significativamente diferentes entre ambos agentes. Los datos preliminares sugieren que la NTZ podría tener actividad frente a la cepa de Giardia resistente al metronidazol, la cual es poco común. La criptosporidiosis es otra infección parasitaria intestinal adquirida a través del agua. La mayoría de los casos en huéspedes normales son asintomáticos o leves y generalmente autolimitados. Sin embargo, representa una causa significativa de diarrea gr ave en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en aquellos con enfermedad por HIV avanzada o inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. La mayoría de los casos de criptosporidiosis se deben a Cryptosporidium parvum, aunque se han informado a l menos otras 5 especies como causa de enfermedad en los seres humanos. Los agentes terapéuticos empleados hasta la fecha para tratar la infección en pacientes inmunocomprometidos incluyen: azitromicina, claritromicina, rifabutina, praziquantel, diclazur il y paromomicina. Sin embargo, no existen pruebas convincentes respecto de su eficacia, con excepción probablemente de la paromomicina. La experiencia prometedora, aunque limitada, con NTZ condujo a la aprobación de esta droga por la FDA en los EE.UU. p ara el tratamiento de la criptosporidiosis en niños inmunocompetentes de entre 1 y 11 años. Por otra parte, si bien existe un gran número de informes y experiencias que sugieren que la NTZ, especialmente a altas dosis, podría mejorar la evolución de la c riptosporidiosis en pacientes con infección por HIV, no hay pruebas suficientes que permitan aprobar su uso para esta indicación. La droga sólo fue aprobada para tratar la criptosporidiosis y la giardosis. Sin embargo, en otras partes del mundo, la NTZ e s utilizada ampliamente para una gran variedad de infecciones parasitarias GI. Actividad de la NTZ contra los helmintos gastrointestinales La NTZ muestra una significativa actividad parasiticida in vitro tanto contra helmintos como contra protozoarios y existe experiencia a escala mundial respecto del tratamiento de infecciones por nematodos. Los resultados de estudios con NTZ pa ra tratar niños y adultos con infección por Ascaris lumbricoides en Perú, México y Egipto muestran tasas de eliminación parasitaria (50% a 100%) y de mejoría clínica comparables con los agentes estándar como el albendazol. Estudios similares en es tos mismos países informaron tasas de respuesta equivalentes o superiores en pacientes con infecciones por Trichuris trichiura. Varios trabajos sugieren, además, que la NTZ podría constituir una opción terapéutica para ciertas infecciones por cestodos y trematodos. Los datos de los estudios citados previamente mostraron tasas de eliminación parasitaria relativamente altas par a el tratamiento de infecciones por Hymenolepis nana y Taenia saginata. Los resultados de estudios in vitro con especies de Echinococcus indican un papel clínico futuro también para este tipo de infecciones. La infección por Fasciola es difícil de tratar y actualmente no existen terapias efectivas. Los resultados de 3 estudios en niños y adultos con esquemas terapéuticos de 6 o 7 días con NTZ son promisorios, con altas tasas de eliminación de parásito s. La NTZ para el tratamiento de infecciones GI bacterianas: H. pylori y C. difficile La NTZ es un agente antiparasitario inusual ya que presenta a su vez un amplio espectro de actividad antibacteriana, especialmente contra Helicobacter pylori y una gran variedad de bacterias anaerobias, incluido Clostridium difficile. Megraud y col. hallaron que la NTZ y sus metabolitos presentaban concentraciones inhibitorias mínimas equivalentes al metronidazol contra la mayoría de las cepas de H. pylori, sin resistencia cruzada con aquél. Los resultados de estudios clínicos mostraron buena tolerabilidad de la NTZ en pacientes con infección resistente por H. pylori; sin embargo, como agente único no logró erradicar la portación de la bacteria en estos sujetos. Actualmente se evalúa su empleo en protocolos de terapia c ombinada. Un estudio clínico aleatorizado a doble ciego evaluó la utilidad de la NTZ como opción alternativa para el tratamiento de la infección por C. difficile. Se comparó el efecto de metronidazol (250 mg, 4 veces por día por 10 días) con NTZ (500 mg 2 v eces por día por 7 o 10 días) y la tasa de respuesta clínica fue equivalente en los 2 tratamientos (82.5% y 89.5%, respectivamente). Conclusiones La NTZ representa un paso adelante en el tratamiento de las infecciones GI tanto debido a su eficacia contra organismos difíciles de tratar como Cryptosporidium como por su amplio espectro de actividad, incluidos los principales tipos de parás itos GI. El empleo de este agente antiparasitario relativamente poco costoso en todo el mundo puede ser útil para reducir el impacto de las infecciones GI por protozoarios y helmintos, especialmente en niños. Además, podría ser útil para el tratamiento d e infecciones GI por bacterias como H. pylori y C. difficile.
Indique contra qué patógenos es activa la nitazoxanida: A. Giardia lamblia. Respuesta Correcta
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DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD CELIACA MEDIANTE ANTICUERPOS CONTRA TRANSGLUTAMINASA Milán, Italia La prueba para detectar anticuerpos contra la transglutaminasa tisular humana recombinante es muy sensible y específica para el diagnóstico de la enfermedad celíaca. Digestive and Liver Disease 38(2):98-102, Feb 2006 Autores: Bazzigaluppi E y colaboradores Institución/es participante/s en la investigación: Department of Internal Medicine, Scientific Institute H San Raffaele, Vita-Salute University Título original:
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Introducción La enfermedad celíaca es un trastorno sistémico provocado por intolerancia permanente al gluten de la dieta en personas genéticamente susceptibles, con lesión inflamatoria inmunomediada del intestino delgado proximal. Para el diagnóstico se emplea la identificación histológica de la enteropatía por gluten. El diagnóstico precoz y el tratamiento con una dieta estricta libre de gluten son importantes para reducir la morbilidad y la mortalidad y permitir que los pacientes lleven una vida normal. Hasta el momento, el marcador serológico más sensible y específico para el estudio de la enfermedad celíaca es la determinación de anticuerpos de tipo IgA antiendomisio (EmA), que presenta una sensibilidad del 90% con una especificidad del 100%. La transglutaminasa tisular (tTG) ha sido recientemente identificada como el principal autoantígeno endomisial de la enfermedad celíaca; se trata de una enzima intracelular facultativa liberada por las células durante el estrés mecánico, infecciones y ot ras lesiones. Varios estudios demostraron que los títulos elevados de anticuerpos de tipo IgA contra tTG (tTGA) son predictores altamente sensibles y específicos de enfermedad celíaca, tanto en niños como en adultos, con rendimiento similar a la prueba d e EmA. El análisis de la relación entre los títulos de EmA y de tTGA mostró una correlación positiva y significativa. También se observó una correlación significativa entre el título de tTGA y la gravedad de la lesión intestinal; esto último sugiere que los anticuerpos podrían cumplir un papel en la lesión inmunológica. En pacientes con enfermedad celíaca tratados con dieta sin gluten los títulos de anticuerpos contra tTG disminuyeron significativamente respecto de los pacientes no tratados; sin embargo , cierto porcentaje de pacientes todavía presentó positividad para tTGA luego de una dieta libre de gluten a largo plazo. En este trabajo los autores evaluaron la sensibilidad y especificidad del ensayo de unión de radioligando para tTG humana con el objetivo de determinar tTGA para el diagnóstico de la enfermedad celíaca y para describir el patrón de declinación de IgA e I gG contra tTGA luego de iniciar una dieta sin gluten. Materiales y métodos Pacientes y controles. Los autores estudiaron muestras séricas de 143 niños y adolescentes con enfermedad celíaca sin tratamiento (82 mujeres, 61 varones; edad de 8.8 ± 6.1 años) derivados a la Unidad de Gastroenterología Pediátrica. Los pacie ntes, evaluados retrospectivamente al momento de la biopsia de yeyuno, mostraron atrofia de vellosidades moderada a grave e hiperplasia de criptas (tipo 2 o 3 según el sistema de clasificación propuesto por Marsh). La biopsia fue realizada debido a sínto mas que sugirieron EC o por identificación por tamizaje en grupos susceptibles, que tuvieran, por ejemplo, familiares de primer grado (n = 7), diabetes tipo 1 (n = 21), síndrome de Down (n = 4), síndrome de Turner (n = 3) y tiroiditis autoinmune (n = 2). El diagnóstico de enfermedad celíaca se realizó según los criterios de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. Se tomaron muestras de sangre de 97 sobre 143 pacientes, luego de diferentes períodos de una dieta libre de gluten (3, 6, 12, 24 y 50 meses). En total se examinaron 212 muestras. Cincuenta y nueve pacientes tratados con dieta libre de gluten por más de u n año fueron interrogados para la cuantificación de la adhesión a la dieta: dieta libre de gluten estricta = sin errores; ingestión ocasional de gluten = 1 a 2 errores en un mes; ingestión frecuente de gluten = más de un error en una semana. En todos est os pacientes se efectuaron las pruebas de determinación de tTGA y EmA. Como controles fueron incluidos 64 pacientes (37 mujeres, 30 varones; edad de 6.8 ± 4.8 años) con síntomas gastrointestinales y arquitectura normal de las vellosidades del intestino delgado (tipo 0 o 1 de la clasificación de Marsh). Estos pacientes prese ntaban diagnóstico de dolor abdominal funcional recurrente (n = 28), ausencia de mejoría (n = 12), enfermedad por reflujo gastroesofágico (n = 9), dispepsia asociada con Helicobacter pylori (n = 6), enfermedad inflamatoria intestinal (n = 5) e int olerancia a las proteínas de la leche de vaca (n = 4). Prueba de anticuerpos antiendomisio. Los anticuerpos de tipo IgA EmA fueron determinados en todos los sujetos con enfermedad celíaca y controles mediante inmunofluorescencia indirecta con secciones de esófago de mono. Prueba de anticuerpos contra tTG. Se midieron con una prueba de unión de radioligando anticuerpos contra tTG humana clonada mediante reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (RT-PCR) a partir de ARN total de islotes pancreáticos h umanos. Concentración sérica de IgA. Se realizó la determinación cuantitativa de la IgA sérica total por métodos convencionales en todos los pacientes. Se consideró déficit selectivo de IgA en caso de una concentración sérica de IgA < 0.05 g/l en presenci a de nivel normal de IgG e IgM séricas. Resultados Los valores de IgA tTGA (mediana, primer a tercer cuartilo = 44.5; 12-364 AU) y de IgG tTGA (30; 11-70 AU) determinados en pacientes con enfermedad celíaca no tratada resultaron significativamente superiores a los de IgA tTGA (0.1; 0.08-0.2 AU) e IgG tTGA (0.2; 0.1-0.3 AU) detectados en personas del grupo control. De los 143 pacientes con enfermedad celíaca no tratada, 3 (2.1%) presentaron déficit selectivo de IgA, y fueron negativos tanto para IgA EmA como para tTGA pero resultaron positivos para IgG tTGA. La tasa de concordancia entre las pruebas para EmA e IgA tTGA en pacientes con enfermedad celíaca no tratada y controles fue del 98.1%. En 4 pacientes del grupo control con hallazgos discordantes en las pruebas en comparación con la histología del intestino delgado, se halló una arquitectura normal de la mucosa en todos ellos; pero en 3 de 4 pacientes, el epitelio de las vellosidades est aba infiltrado por linfocitos CD3 (lesión tipo 1 según la clasificación de Marsh). Prueba de anticuerpos tTG después de una dieta sin gluten Los pacientes con enfermedad celíaca tratados con dieta libre de gluten mostraron una reducción significativa en los títulos de tTGA, tanto para IgA como IgG. Cincuenta y nueve pacientes fueron sometidos a un cuestionario alimentario para evaluar la adhesión a una dieta libre de gluten; 23 aseguraron realizar una dieta estricta, 27 declararon consumo ocasional de gluten y 9, transgresiones alimentarias frecuentes o dietas con contenido de gluten. Los porcentajes de las pruebas positivas fueron super iores para tTGA, IgA e IgG en comparación con la prueba EmA, con una diferencia estadística en el grupo que consumía gluten en forma ocasional (p < 0.01). Discusión Durante los últimos años, la presentación clínica de la enfermedad celíaca ha cambiado, con creciente reconocimiento de formas silentes o atípicas. Actualmente se recomienda efectuar estudios para el diagnóstico de enfermedad celíaca cuando los sínto mas clínicos son sutiles o en los casos de individuos con riesgo incrementado de presentar la enfermedad (por causas hereditarias, síntomas extraintestinales o trastornos asociados). Por lo tanto, ha adquirido importancia la identificación de pruebas de tamizaje para enfermedad celíaca de elevada eficiencia. La reciente clonación de la tTG humana y el sistema de pruebas de tTGA podrían constituir un paso adelante en la sensibilidad y especificidad para el tamizaje y el diagnóstico de la enfermedad celía ca. Los resultados del presente estudio retrospectivo y longitudinal confirman que la prueba de unión de radioligando para tTG humana, que mide anticuerpos de tipo IgA o IgG, es efectiva para el diagnóstico de la enfermedad. Cuando se emplean juntas, la sens ibilidad y especificidad de IgA e IgG contra tTGA en pacientes con enfermedad celíaca confirmada por biopsia y en pacientes control son del 99.3% y 93.8%, respectivamente. Esto ratifica datos previos sobre IgA contra tTG establecidos por pruebas basadas en tTG humana. Un solo paciente con enfermedad celíaca no tratada presentó positividad para EmA pero negatividad para IgA e IgG tTGA, lo que muestra la elevada concordancia de estas pruebas y sugiere la existencia de otros autoantígenos menores en la matriz extracelula r, no reconocidos por pruebas antigénicas específicas, pero sí por inmunofluorescencia sobre tejido de primates. La deficiencia selectiva de IgA se asocia con enfermedad celíaca. Por ello, en los pacientes con este trastorno se debe determinar la presencia de autoanticuerpos de tipo IgG. El presente estudio confirma que la determinación de IgG tTGA es útil y confia ble en pacientes con déficit de IgA, dado que los 3 pacientes con enfermedad celíaca con déficit de IgA y negatividad para IgA tTGA y EmA fueron positivos para IgG tTGA, con una sensibilidad del 99.3% y especificidad del 95.3%. Los autores sugieren que l a determinación de IgG tTGA por pruebas de unión de radioligando parece superar las limitaciones de la prueba basada en hígado de cobayos o la técnica de ELISA. Cuatro pacientes del grupo control resultaron positivos para tTGA o EmA, aunque presentaban morfología de la mucosa normal o de tipo infiltrativo. Aún deben explicarse los resultados falsos positivos; la IgA y la IgG pueden estar elevadas en trastornos i ntestinales inflamatorios, enfermedades autoinmunes y giardiasis, o representar un estadio temprano de la enfermedad, que aún no se ha manifestado con lesión mucosa significativa. El tratamiento actual para la enfermedad celíaca es la eliminación permanente del gluten de la dieta. Los EmA disminuyen con esta dieta, pero son una herramienta poco útil para evaluar la adhesión, dado que pueden tornarse negativos en pacientes con muco sa duodenal lesionada. Los datos del presente estudio muestran una gran reducción de los niveles de anticuerpos de tipo IgA e IgG tTGA luego de la dieta libre de gluten, con valores medios no diferentes de los controles. La mayor frecuencia de pruebas po sitivas para tTGA en comparación con EmA en las transgresiones dietarias ocasionales sugiere una mayor sensibilidad de tTGA para detectar el consumo de pequeñas cantidades de gluten. Si bien el diagnóstico definitivo de enfermedad celíaca aún se basa en los hallazgos de la biopsia intestinal, la detección de tTGA por prueba de unión de radioligando con tTG humana constituye una herramienta sensible y específica para el diagnóstico se rológico cuantitativo y el tamizaje de la enfermedad celíaca. La prueba para tTGA, concluyen los autores, también podría ser útil para evaluar la adhesión a la dieta libre de gluten, aunque aún debe definirse su relación con la histología yeyunal. Autoevaluación de Lectura Señale la opción correcta respecto del diagnóstico de la enfermedad celíaca: A. El diagnóstico se basa en la biopsia del intestino grueso. Respuesta Correcta
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