Introducción
El síndrome respiratorio agudo severo (SARS), una nueva enfermedad respiratoria infecciosa caracterizada por fiebre, disnea, tos y neumonía atípica rápidamente progresiva sin leucocitosis, refractaria a la terapia antibiótica convencional, emergió en el sur de China a fines de 2002. En pocos meses, esta patología se diseminó en todo el mundo y afectó a más de 8 000 personas en 29 países provocando 774 muertes. El caso índice de más de la mitad de estas infecciones fue un individuo que arribó a Hong Kong el 21 de febrero de 2003, luego de adquirir la enfermedad en Guangdong en noviembre de 2002, lo cual constituye un ejemplo de la diseminación de una infección mediante los viajes en avión. La epidemia fue controlada gracias a un esfuerzo global coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 5 de julio de 2003. En esta reseña se analiza la etiología, la secuencia genética del coronavirus asociado con el SARS, los orígenes y epidemiología molecular de la enfermedad, los métodos diagnósticos y la posibilidad de resurgimiento de la patología.

Etiología
El 18 de marzo de 2003 la OMS organizó una red de laboratorios para investigar la etiología del SARS. Tres laboratorios pertenecientes a esta red informaron, en forma independiente, el aislamiento de un nuevo coronavirus a partir de los especímenes clínicos de pacientes con SARS.
La confirmación independiente de la identidad del virus se realizó mediante el secuenciamiento de los fragmentos del genoma viral por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT [reverse transcription]-PC
R [polymerase chain reaction]). En los tres laboratorios la región que brindó la primera información sobre la secuencia fue la estructura de lectura abierta (ORF) 1 b del gen de la replicasa, posiblemente por su alta conservación en los virus. La detección del virus en los especímenes de los pacientes con SARS, su ausencia en controles sanos u otras personas con neumonía atípica y la reproducción de una enfermedad similar en un modelo en animales, con cumplimiento de los postulados de Koch, implicaron a este coronavirus como el agente causal del SARS.

Secuencia genética del coronavirus asociado con el SARS
La secuencia genómica completa se determinó pocas semanas después de la identificación del virus. El análisis del genoma del coronavirus asociado con el SARS confirmó que era completamente nuevo; no derivó de recombinaciones entre coronavirus animales o humanos previamente conocidos ni se generó artificialmente en el laboratorio como un agente bioterrorista.
Los coronavirus son virus con envoltura, con un genoma constituido por una única cadena de ARN, que contienen cinco ORF principales que codifican la replicasa, las proyecciones en forma de clavos, la envoltura, la membrana y las proteínas de la nucleocápside. Estos virus pueden subdividirse en 3 grupos. La caracterización del genoma completo sugiere que el virus está relacionado lejanamente con los coronavirus de los grupos 2 y 3. Estos hallazgos indican que el coronavirus asociado con el SARS constituye un cuarto grupo dentro del género coronavirus o que representa un virus del grupo 2 que tempranamente divergió de los otros del grupo durante la evolución. Sin embargo, a diferencia de los otros virus del grupo 2, el coronavirus asociado al SARS no contiene la proteína hemaglutinina estearasa en la secuencia de codificación. Son necesarias más investigaciones para confirmar la clasificación taxonómica de este nuevo virus.

Orígenes y epidemiología molecular del SARS
La explicación más probable sobre el origen del coronavirus asociado al SARS refiere que se trata de un virus de los animales que adquirió recientemente la capacidad para la transmisión interhumana. Esta hipótesis es avalada por los informes sobre los primeros casos en Guangdong, en los cuales se señaló que había antecedentes de exposición a animales de caza vivos en los mercados proveedores de los restaurantes. Mediante RT-PCR se detectó un virus relacionado genética y antigénicamente con el coronavirus del SARS de los seres humanos, en los hisopados nasales y fecales de las civetas, específicamente la paguma (Paguma larvata) y los tanuki (Nyctereutes procyonoides [raccoon dog en inglés]) provenientes de uno de los mercados de Guangdong. También se encontraron pruebas serológicas de infección en esas especies y en el tejón chino (Melogale moschata). La secuencia genética del virus reveló que el coronavirus de los animales tiene una homología mayor del 99% con el coronavirus del SARS de los seres humanos. Sin embargo, cuando se comparó con el virus de los animales, el coronavirus asociado al SARS presentó una deleción en el nucleótido 29 en la ORF8. Esta secuencia adicional predice que el virus de los animales expresará una proteína de 122 aminoácidos que no se observa en el coronavirus del SARS de los seres humanos. Un estudio subsecuente reveló otros genotipos con deleciones similares en la misma ORF. Estos resultados indicaron que la expresión de la ORF8 no es esencial para el coronavirus del SARS de los seres humanos. También, señalan los autores, podría especularse que las deleciones en la ORF8 pueden darle una ventaja al virus para su adaptación en los seres humanos.
Los comerciantes de los mercados que manipulan animales vivos tuvieron una alta seroprevalencia tanto para los coronavirus de los animales como para los asociados con el SARS de los seres humanos, aunque no presentaron antecedentes de una enfermedad similar al SARS. Probablemente, el virus animal precursor del coronavirus del SARS sea ineficiente para infectar a los seres humanos y la exposición repetida conduzca al aborto de la infección o a la estimulación antigénica que produce la respuesta serológica observada en las personas que manipulan animales. Estos hallazgos, junto con los antecedentes de exposición a los animales salvajes vivos de los mercados, informados por los primeros pacientes con SARS, sugieren que estos mercados serían el sitio donde ocurrió la transferencia interespecie que permitió al virus precursor animal adaptarse para la transmisión interhumana. Al parecer, una vez que el virus se introduce en estos mercados de animales vivos con una fauna diversa de pequeños mamíferos, el coronavirus precursor del SARS se establece eficientemente en estas especies. Es posible que el virus se haya amplificado en un ámbito donde las especies de mamíferos son removidas o agregadas al ecosistema de un modo regular. Sin embargo, el reservorio de este virus en la naturaleza no ha sido identificado de modo concluyente. Las civetas o el tanuki son los candidatos propuestos. No obstante, otras especies pueden ser el reservorio del virus en la naturaleza, mientras que la paguma y especies similares sirven como amplificadores de la enfermedad en el ámbito de los mercados de animales vivos. Son necesarios más estudios para identificar al reservorio natural de este virus.
Las investigaciones epidemiológicas moleculares indican que los virus detectados en los seres humanos en las primeras etapas de la epidemia de SARS en Guangdong estuvieron estrechamente relacionados con el coronavirus animal. Algunos de los virus tuvieron la secuencia adicional del nucleótido 29 observada en los virus animales. Los primeros virus aislados presentaron mayor diversidad genética y mayor predisposición a la mutación en comparación con los virus aislados posteriormente en el curso de la epidemia, lo cual sugiere que el coronavirus del SARS estaba en el proceso de adaptación al huésped y estuvo sujeto a una alta presión de selección durante las primeras fases de la epidemia. Luego, el virus se adaptó mejor a la transmisión entre seres humanos y un linaje se volvió dominante.

Métodos diagnósticos
Las pruebas de RT-PCR se basaron en la secuencia ORF1b del gen de la replicasa del coronavirus del SARS, la primera parte del genoma en que se realizó el secuenciamiento. Las pruebas serológicas se basaron en la inmunofluorescencia indirecta (IIFA [immunofluorescence assay]) y en el inmunoensayo enzimático (EIA [enzimatic immunoassay]). El aislamiento del virus no resulta muy sensible, es laborioso y toma demasiado tiempo como para tener relevancia clínica. Si bien estas pruebas utilizadas en combinación son útiles para el diagnóstico retrospectivo del SARS, resultan menos satisfactorias para brindar un diagnóstico precoz.
Los métodos de RT-PCR de primera generación presentaron mayor sensibilidad al final de la primera semana de enfermedad, con sólo el 35-65% de positividad en los especímenes en los primeros días de la patología. Sin embargo, estas pruebas contribuyeron a aclarar la patogénesis y el modo de transmisión de la enfermedad. El virus se detectó por RT-PCR y por cultivo no sólo en el tracto respiratorio sino en las heces y orina. La replicación del virus en el tracto gastrointestinal se confirmó por microscopia electrónica de la mucosa intestinal de los especímenes de biopsia de los pacientes con SARS. Estos hallazgos sugirieron que la infección por el coronavirus del SARS se diseminó y no se restringió sólo al tracto respiratorio, y que la vía fecal pudo haber sido una fuente para la transmisión de la infección. Se probó que la vía fue importante en al menos una de las mayores epidemias ocurridas en la comunidad, en Amoy Gardens (Hong Kong), donde más de 300 personas contrajeron la infección en un período de pocos días probablemente a través de las heces contaminadas.
Los métodos de RT-PCR cuantitativos de los aspirados nasofaríngeos, así como las tasas de positividad de las pruebas de RT-PCR de primera generación en diferentes estadios de la enfermedad, demostraron que, a diferencia de otras infecciones virales, la carga viral y las tasas de positividad del coronavirus del SARS en el tracto respiratorio superior aumentan progresivamente hasta alcanzar un pico aproximadamente al décimo día de haberse iniciado la patología. Estas características explican el motivo por el cual las pruebas de RT-PCR tienen baja sensibilidad al comienzo de la enfermedad y, a la vez, indican que la transmisión viral puede ser baja en los primeros días de la patología, hallazgo avalado por las observaciones epidemiológicas. Mientras que el ARN viral puede detectarse por RT-PCR muchas semanas o incluso meses luego del inicio de la enfermedad, el cultivo del virus sólo es posible durante las primeras 3 semanas del comienzo de la enfermedad. Es probable que, aunque la replicación viral continúe después de las primeras 3 semanas, la unión del virus con los anticuerpos haga que deje de ser infeccioso o transmisible. Este hallazgo también concuerda con las observaciones epidemiológicas.
Además de haberse detectado en muestras respiratorias, el ARN viral también fue observado en heces, sangre, líquido cefalorraquídeo y orina. De estas muestras no respiratorias, los especímenes de materia fecal tuvieron el mayor porcentaje de resultados positivos con RT-PCR. Se utilizó la técnica de RT-PCR cuantitativa en tiempo real para mejorar la sensibilidad. Estos métodos tienen la ventaja de emplear sistemas cerrados que reducen la probabilidad de contaminación cruzada dentro del laboratorio. La combinación de esta tecnología con los métodos de extracción automatizados de los especímenes constituye una ventaja en áreas con epidemias de SARS, donde es necesario el análisis de un gran número de muestras. Además, estos ensayos brindan datos sobre la carga cuantitativa viral, que pueden contribuir a dilucidar la patogénesis de la enfermedad y brindar información pronóstica. Al respecto, estas pruebas mostraron que la carga viral fue más alta en los especímenes del tracto respiratorio inferior (lavado broncoalveolar, esputo, aspirados endotraqueales) y en los aspirados nasofaríngeos en comparación con los hisopados de fauces.
Las muestras de materia fecal tuvieron cargas virales muy altas hacia el final de la primera semana de la enfermedad y fueron el espécimen de elección durante la segunda semana de la patología. Las altas cargas virales en los aspirados nasofaríngeos mostraron ser un factor predictivo independiente de mortalidad. La elevada carga viral también se asoció con la aparición de diarrea y el requerimiento de cuidados intensivos. Otra forma de incrementar la sensibilidad de detección puede ser mediante el análisis de múltiples muestras seriadas recogidas del mismo paciente. Sin embargo, este método aumenta la carga de trabajo de los laboratorios. Los métodos de RT-PCR anidada en tiempo real mostraron ser útiles para detectar pocos números de copias del coronavirus del SARS en los estadios tempranos de la enfermedad. No obstante, esta técnica incrementa el riesgo de contaminación cruzada, lo que lleva a resultados falsos positivos. Otra opción para aumentar la sensibilidad es el incremento en la cantidad de ARN para la prueba de RT-PCR. La extracción de muestras de ARN de un volumen mayor de aspirados nasofaríngeos y la aplicación de RT-PCR cuantitativa en tiempo real mejoraron la sensibilidad para la detección del coronavirus del SARS en aproximadamente un 80% en los especímenes recolectados en los 3 primeros días del inicio de la enfermedad, con una especificidad del 100%.
Diversos estudios refirieron que el coronavirus del SARS se detectó en más del 50% de las muestras de plasma y en el 78% de las muestras de suero durante la primera semana de la patología. Un ensayo reciente mostró que el coronavirus del SARS se detectó y puede replicarse en las células mononucleares de la sangre periférica durante las primeras fases de la enfermedad, lo cual puede brindar una alternativa para el diagnóstico precoz.
El diagnóstico serológico constituye actualmente el método de referencia para la confirmación del diagnóstico de SARS. Sin embargo, la seroconversión usualmente se produce en las semanas 2 o 3 de la enfermedad, y algunos pacientes pueden alcanzar la seroconversión recién a los 28 días del comienzo de la patología. Por ende, la serología no constituye una opción para el diagnóstico temprano de la enfermedad.

Posibilidades de nueva emergencia del SARS
Las posibilidades para la nueva emergencia del SARS comprenden la transmisión continuada no detectada del virus, el escape del virus de los laboratorios que contienen coronavirus del SARS vivos, o la reemergencia del virus a partir de un reservorio animal. Hasta el momento no hay pruebas de que el virus persista en la población humana, aunque debe considerarse la posibilidad de que los pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con SIDA, puedan portar el virus a largo plazo. El escape del virus de los laboratorios se produjo en tres ocasiones, lo que destaca la importancia de la bioseguridad. Los investigadores deben utilizar los métodos apropiados e internacionalmente aceptados para la inactivación de los virus vivos. La reemergencia del virus a partir de un reservorio animal es posible, dado que el virus es detectable en las heces y secreciones respiratorias de mamíferos pequeños dentro de los mercados de animales vivos en el sur de China.
La reaparición del SARS en 4 pacientes en Guangdong en diciembre de 2003 y enero de 2004 y el vínculo epidemiológico con los mercados de animales vivos y los virus aislados en éstos promovió el retiro masivo de civetas y otros mamíferos pequeños de estos mercados en enero de 2004. Desde ese momento, concluyen los expertos, no se volvieron a detectar más casos de SARS en seres humanos adquirido a partir de los animales.


Autoevaluación de Lectura

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Introducción
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una de las principales causas de muerte por patología infecciosa en los EE.UU. y una indicación de tratamiento antimicrobiano en pacientes internados y ambulatorios. En los últimos años ha aumentado notablemente la prescripción de fluoroquinolonas en el tratamiento de la NAC, por su espectro de acción sobre los patógenos comunes que son causa de la patología, por su tolerabilidad y por su excelente absorción oral. Las fluoroquinolonas “respiratorias” –levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina y gemifloxacina– son eficaces contra la mayoría de los neumococos resistentes a otros fármacos. Sin embargo, la resistencia de Streptococcus pneumoniae a fluoroquinolonas, aunque generalmente baja, parece aumentar lentamente; se han comunicado fracasos terapéuticos en pacientes infectados con microorganismos resistentes a fluoroquinolonas tratados con levofloxacina. Asimismo, la resistencia entre gérmenes gramnegativos parece ser cada vez mayor en el ámbito hospitalario. Es posible que el aumento del uso de estos antibióticos en el tratamiento de infecciones respiratorias en pacientes ambulatorios contribuya a un incremento en el índice de resistencia entre bacterias gramnegativas en la comunidad. Asimismo, las fluoroquinolonas pueden promover la colonización e infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina, cuya frecuencia también se ha elevado últimamente.
Los médicos se enfrentan entonces al problema de indicar un antibiótico de espectro más reducido y a la vez maximizar el éxito terapéutico en el paciente individual. Si bien la prescripción de fluoroquinolonas en enfermos con NAC podría limitar la posibilidad de fracaso terapéutico por organismos resistentes, también podría comprometer la eficacia futura de esta clase de drogas.
Las indicaciones de sociedades profesionales no brindan gran ayuda en este sentido. La American Thoracic Society recomienda reservar el uso de fluoroquinolonas para pacientes ambulatorios con NAC y enfermedad cardiovascular u otros factores intercurrentes y aconseja indicar macrólidos o doxiciclina en sujetos sin estas enfermedades simultáneas. Por su parte, el Drug Resistant Streptococcus pneumoniae Working Group recomienda indicar fluoroquinolonas en pacientes en quienes fracasaron otros esquemas o en aquellos con infección documentada por neumococo resistente a fármacos. Las guías anteriores de la Infectious Diseases Society of America consideraron a los macrólidos, doxiciclina o fluoroquinolonas como opciones equivalentes para el tratamiento de pacientes ambulatorios, con la sugerencia de que los enfermos de mayor edad y con patologías intercurrentes serían los más indicados para recibir estos antibióticos. Una revisión más reciente clasifica a los pacientes según el antecedente de tratamiento antimicrobiano en los días previos y la presencia de patologías subyacentes: en ausencia de estos factores, los pacientes deberían recibir macrólidos o doxiciclina. Ante la falta de recomendaciones claras y precisas, los profesionales basan sus decisiones en la experiencia personal, sus conocimientos y, en muchas ocasiones, en los consejos de las empresas farmacéuticas.
En este estudio los autores utilizan una base de datos de visitas oficiales y de servicios farmacéuticos de cuatro amplias organizaciones de Colorado para determinar los patrones de prescripción de drogas antibacterianas, especialmente fluoroquinolonas, en un grupo de pacientes con NAC sin condiciones subyacentes graves.

Métodos
A partir de las bases de datos se obtuvo información sobre fecha de nacimiento, sexo, fecha de la consulta, plan de salud, identificación y especialidad del profesional que estuvo a cargo del paciente, diagnóstico según el ICD-9-CM y drogas prescritas. Se consideraron datos entre marzo de 2000 y marzo de 2003. Sólo se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico primario de NAC que recibieron un antibiótico durante la consulta. Fueron excluidos específicamente individuos con patologías intercurrentes, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca, diabetes, cáncer de pulmón, insuficiencia renal, fibrilación auricular, insuficiencia respiratoria, derrame pleural, enfermedad de Parkinson o esclerosis múltiple, dado que la finalidad fue evaluar el patrón de prescripción de fluoroquinolonas en la población sana.
Tampoco se incluyeron pacientes que habían recibido antibióticos por infección respiratoria o urinaria en las 4 semanas anteriores a la consulta por neumonía. Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos de edad: 18 a 44 años, 45 a 64 años y 65 años o más. Los agentes antimicrobianos fueron identificados mediante el National Drug Codes y asignados a una de las siguientes categorías: tetraciclinas, macrólidos, fluoroquinolonas, aminopenicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas y otras.

Resultados
La cohorte final de análisis estuvo integrada por 4 538 pacientes que reunieron los criterios de inclusión. Se registraron cambios notables en el patrón de prescripción entre 2000 y 2002 para todos los pacientes. La utilización de fluoroquinolonas aumentó de un 25% en 2000 a un 39% en 2002, mientras que el uso de macrólidos descendió de 55% en 2000 a 44% en 2002. Las aminopenicilinas (alrededor del 9% de los antibióticos utilizados) fueron empleadas con la misma frecuencia en ambos períodos, pero el uso de cefalosporinas se redujo a casi la mitad (7% a 4%). La indicación de tetraciclinas, sulfonamidas y otros agentes antibacterianos fue mínima. Cabe destacar que la prescripción de fluoroquinolonas en el grupo de pacientes de 18 a 44 años aumentó en más del doble entre 2000 y 2002 (14% a 30%).
La utilización de fluoroquinolonas difirió significativamente según los grupos; el mayor uso se constató en el grupo de pacientes de más edad (40%) en comparación con sujetos de 45 a 64 años (33%) y de 18 a 44 años (22%). En cambio, los macrólidos fueron más indicados en personas de 18 a 44 años (61%) que en sujetos de 44 a 65 años (49%) y de más de 65 años (37%). También se registraron diferencias en la prescripción de aminopenicilinas, cefalosporinas y tetraciclinas entre los grupos de edad. La fluoroquinolona más indicada fue levofloxacina (74%), mientras que entre los macrólidos azitromicina fue el agente utilizado con mayor frecuencia (72%).
Cuando se consideraron sujetos de 45 a 64 años como grupo de referencia, fue más frecuente que los pacientes de mayor edad recibieran fluoroquinolonas, en tanto que se observó lo contrario en los enfermos más jóvenes. No obstante, el incremento en el uso de estos antibióticos fue homogéneo en todos los grupos de edad; pero se detectó una interacción significativa entre el año de prescripción y el plan de salud, lo que parece indicar que las modificaciones en la prescripción de fluoroquinolonas están influidas de algún modo por el plan sanitario.

Discusión
Se registraron cambios importantes en el patrón de administración de antibióticos en pacientes ambulatorios con NAC entre 2000 y 2002. El uso de fluoroquinolonas se incrementó en más de un 50%, a expensas de menor indicación de macrólidos, cuyo uso declinó en un 20% en el mismo período de investigación. La utilización de antibióticos betalactámicos y de doxiciclina fue bajo durante toda la fase de evaluación. Asimismo, se observó que si bien las fluoroquinolonas fueron prescritas con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada que en sujetos jóvenes, el incremento fue semejante en todos los grupos de edad. Un estudio previo había descrito un aumento de 5 veces en la prescripción de fluoroquinolonas en Canadá entre 1988 y 1997; lo mismo ocurrió en una investigación de los EE.UU. entre 1991 y 1999 en la cual el uso de estos antibióticos para el tratamiento de infecciones respiratorias se elevó de menos del 1% a más del 13%. La posibilidad de administración 1 vez por día, el amplio espectro de acción sobre patógenos responsables de NAC y la relativa baja toxicidad son algunos de los factores que seguramente han influido en los cambios observados.
En la presente investigación se registraron diferencias específicas relacionadas con la edad entre los pacientes asignados a fluoroquinolonas. De hecho, los individuos de más edad fueron los tratados con mayor frecuencia con estos agentes, aun después de la exclusión de individuos con patologías subyacentes. La edad en sí misma podría representar un factor de riesgo de infección por S.
pneumoniae resistente a drogas, y esto podría influir sobre la conducta de los profesionales, que seleccionarían agentes con menor posibilidad de fracaso terapéutico. Sin embargo, aún no se ha esclarecido la situación apropiada de indicación de fluoroquinolonas en función de las características del enfermo. El patrón de uso actual, concluyen los autores, podría poner en peligro la eficacia futura de estos fármacos, por lo que es necesario establecer pautas precisas al respecto.

Autoevaluación de Lectura

Introducción
Streptococcus pneumoniae es una causa importante de otitis media aguda, neumonía, bacteriemia y una forma de meningitis particularmente virulenta. La mayor incidencia de enfermedad neumocócica se produce en los primeros años de vida y en personas de edad avanzada. La neumonía por neumococo se considera una de las principales causas de mortalidad infantil en países en vías de desarrollo y de mortalidad en adultos en todo el mundo. La existencia de 90 serotipos inmunológicamente distintos complica notablemente una descripción epidemiológica simple.
Las vacunas antineumococo actuales desencadenan una respuesta inmunológica contra los polisacáridos de la cápsula. La fórmula para adultos está integrada por los polisacáridos de los 23 serotipos más prevalentes, mientras que el preparado destinado a la inmunización en lactantes y niños pequeños –con linfocitos B relativamente inmaduros– contiene polisacáridos y oligosacáridos de 7 a 11 serotipos más comunes unidos químicamente a proteínas transportadoras. La introducción de la vacuna conjugada heptavalente (PCV7, con los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) en el programa de vacunación infantil de los EE.UU. en el 2000 se asoció con una reducción significativa en la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en niños pequeños.
El objetivo de este estudio es revisar los conocimientos actuales en relación con las propiedades específicas de serotipo y discutir sus posibles consecuencias en la era de la vacunación.

Estudios de distribución de serotipo
Los 90 serotipos neumocócicos se agrupan en 46 serogrupos según las similitudes inmunológicas. Una revisión de más de 70 estudios concluyó que 10 serogrupos son responsables de la mayor parte de las enfermedades invasivas en pediatría en cada región geográfica; los serogrupos 1, 6, 14, 19 y 23 son los más prevalentes en cada área. Los mismos serogrupos, en combinación con el serotipo 3, también predominan en niños de más edad y en adultos.
Los análisis revelaron una variación sustancial en la proporción de serotipos que causan enfermedad y con protección con PCV7 en diferentes poblaciones. La mayor cobertura se informó en los Estados Unidos, Canadá y Australia, seguidos por Europa, Africa, América latina y Asia. En cambio, la protección conferida en cada región por la PCV11 (PCV7 más otros 4 serotipos) es al menos del 80%.

El serotipo como unidad válida de análisis
Si bien la cápsula del neumococo representa un importante factor de virulencia, otros productos génicos también contribuyen con el potencial patogénico del microorganismo. En este contexto, dos estudios evaluaron ciertas características genotípicas y serotípicas: ambos identificaron que los serotipos 1, 4 y 7F tienen fuerte capacidad de invasión y, en conjunto, la variabilidad invasiva entre cepas se asoció más con la identidad del serotipo de la cápsula que con un genotipo específico. En general, los datos justifican el empleo del serotipo como unidad de análisis de otras propiedades biológicas del neumococo.

Diferencias de serotipo en el estado de portador en nasofaringe
Ciertos serotipos son los que habitualmente se encuentran en el exudado nasofaríngeo de niños. Incluyen la mayoría de los serotipos representados en la PCV7, con la excepción del serotipo 4 así como los tipos 6A y 19A relacionados con la vacuna y los tipos 3 y 7F de la PCV11. Otros serotipos aislados rutinariamente incluyen miembros de los serogrupos 10, 11, 13, 15, 33 y 35. En cambio, los serotipos 1, 5 y 46 rara vez se detectan en nasofaringe (con excepción de los períodos de epidemias), incluso en poblaciones en las que éstos representan un elevado porcentaje de patógenos causales de enfermedad invasiva.

Diferencias de serotipos en términos de resistencia a antibióticos
Es probable que la selección de cepas resistentes a antibióticos tenga lugar en la nasofaringe. Dado el prolongado estado de portador (a diferencia de la transitoriedad de los episodios de enfermedad invasiva), en la nasofaringe los gérmenes están expuestos a presión antibiótica prolongada y a otras especies comensales que pueden pasar genes de resistencia a antibióticos. Dichos serotipos están representados en la PCV7. Al contrario, algunos serotipos se detectan rutinariamente en nasofaringe pero llamativamente persisten sensibles a los antibióticos. La existencia de algunos clones de serotipos comunes que se asocian con resistencia a múltiples drogas indica que el genotipo, como también el serotipo, tiene un papel en la resistencia a antibióticos.

Diferencias de serotipos en los índices de internación
La incidencia de ENI en niños menores de 6 años es 5 a 10 veces más alta en los Estados Unidos que en Europa occidental. Sin embargo, la frecuencia de ENI causada por los serotipos 1, 5 y 7F parece comparable en las dos regiones. Debido a que los estudios europeos sólo tienden a incluir pacientes internados mientras que los estadounidenses también analizan enfermos ambulatorios, este podría ser un motivo que explique las diferencias encontradas.
Asimismo, el umbral considerado para la toma de hemocultivos puede ser un factor de influencia decisiva.

Diferencias de serotipos en síndromes de enfermedad
Aunque todos los serotipos comunes pueden ser causa de cualquier síndrome patológico, algunos se asocian más frecuentemente con ciertas entidades. Por ejemplo, tanto en niños como en adultos, los miembros de los serogrupos 6, 10 y 23 se aíslan más frecuentemente en líquido cefalorraquídeo que en sangre; lo contrario ocurre con los serotipos 1, 4 y 14.
Varios estudios notaron elevada proporción de neumonía grave causada por el serotipo 1 y, a veces, por el serotipo 3. Asimismo, en niños, es posible que la presencia en nasofaringe de los serotipos 1 y 5 se asocie con riesgo de neumonía clínica y radiográficamente más grave.
El panorama en adultos es menos preciso. Si bien el serotipo 3 ha sido involucrado en enfermedad mortal, este fenómeno no se registró en todos los estudios. Al contrario, el serotipo 1 origina enfermedad mortal con muy baja frecuencia. Dos pequeños estudios involucraron los serotipos 1 y 3 en peritonitis neumocócica en adultos. Por último, las cepas no tipificables rara vez ocasionan enfermedad invasiva pero han causado casos esporádicos y brotes de conjuntivitis.

Diferencias de serotipos por edad: niños
En neonatos (menos de 28 días de vida), el 20% al 25% de los casos de ENI obedece al serotipo 1 aisladamente; a los serotipos 1 y 5; a los tipos 1, 3 y 5 o a los tipos 3 y 7F. Estos serotipos se detectaron en menos del 5% de los niños de más de 28 días pero por debajo de los 2 años de edad. Un trabajo halló una elevada frecuencia de serotipo 2 en neonatos con meningitis. Como consecuencia de la preponderancia de los serotipos 1, 3, 5 y 7F en los niños más pequeños, algunos estudios notaron que los serogrupos de la PCV7 sólo incluyen el 40% al 50% de todas las cepas responsables de ENI en niños de menos de 6 meses de vida.
La incidencia de ENI es más alta en niños de 6 a 24 meses, edad en la que los programas de inmunización probablemente son más eficaces. La mayoría de los estudios de Europa y de América latina mostró una cobertura 20% más alta con los serogrupos de la PCV7 en este grupo etario, en comparación con la protección conferida en niños de 2 a 6 años. En los Estados Unidos, la figura es mixta. La declinación en la protección con PCV7 después de los 2 años a menudo se acompaña de una elevación en el porcentaje de ENI ocasionada por el serotipo 1 y, en menor medida, del serotipo 5.
En pacientes de 2 a 5 años y por encima de dicha edad, especialmente en el ámbito hospitalario, el serotipo 1 puede representar el 15% y el 25% al 50%, respectivamente, de los casos de ENI, especialmente neumonía.

Diferencias en la incidencia de serotipo en función de la edad
La incidencia absoluta de ENI también cambia con la edad. La frecuencia de ENI causada por los serotipos representados en la PCV7, en combinación o individualmente, es mayor en los dos primeros años de vida, luego cae en un 70% o más en los siguientes años, probablemente como consecuencia de la maduración inmunológica.
La incidencia de enfermedad por serotipos 1 y 5 juntos también es más alta en el primer año de vida; luego cae considerablemente en el segundo año. Posteriormente, la incidencia permanece constante o se eleva levemente en los siguientes años. Este fenómeno sugiere que después del primer año de vida sólo se produce maduración inmunológica gradual hacia los serotipos, tal vez como consecuencia de la falta de colonización nasofaríngea prolongada.
Cuando la incidencia absoluta por serotipo se traslada a números de ENI, es obvio que un porcentaje sustancial de casos de enfermedad no tienen lugar en el grupo de 6 a 24 meses, cuando la cobertura por PCV7 es relativamente escasa. El porcentaje considerable de enfermedad en los primeros meses de vida y en niños de más edad podría limitar la eficacia de la inmunización infantil con PCV7 en Europa y los Estados Unidos, ya que el esquema actual incluye tres dosis con inicio en los 2 o 3 meses de vida, separadas por 30 a 60 días y seguidas de un refuerzo al segundo año de edad. No obstante, los estudios inmunológicos y de casos y controles realizados en el Reino Unido y en los Estados Unidos mostraron que la eficacia de la vacuna es sustancial, incluso en niños que reciben una o dos dosis. El programa de vigilancia poscomercialización en los Estados Unidos también sugirió que una considerable proporción de los casos de ENI que tienen lugar en pacientes fuera del espectro de los 6 a 24 meses es evitable por la aparición de inmunidad gregaria. Se requiere vigilancia más prolongada para establecer la duración de la protección.

Diferencias de serotipo por edad: adultos
La proporción de infecciones causadas por los 7 serotipos pediátricos incluidos en la PCV7 es inferior en adultos en todas las regiones geográficas. Aun así, los serotipos de la PCV7 representaron el 59% de los causales de enfermedad invasiva en los Estados Unidos en 1998. La transmisión familiar de neumococo desde niños jóvenes a sus padres susceptibles y abuelos probablemente sea la forma de contagio de estas cepas.
Estudios en varios países indican que los serotipos PCV7 – particularmente los tipos 6B, 14 y 23F– son más prevalentes en adultos de edad avanzada, en comparación con sujetos no ancianos.
Es posible que la mayor frecuencia de estas infecciones en ancianos obedezca, en parte, al contacto con los niños pequeños y al descenso de la inmunidad con los años, fenómeno que los torna de nuevo más vulnerables a aquellos serotipos que infectan a los lactantes. Este hallazgo tiene relevancia en términos del uso de la PCV7 en la población adulta porque se vio que la ENI ocasionada por estos serotipos declinó considerablemente en los ancianos desde la introducción de la vacuna conjugada en la población pediátrica.
Los adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana también tienden a presentar más infecciones por serotipos PCV7, tal como lo pusieron de manifiesto al menos 6 estudios en Africa y América del Norte. Varios trabajos mostraron que la asociación entre el serotipo pediátrico y la enfermedad invasiva en adultos infectados por HIV no se debe a mayor prevalencia de resistencia antibiótica en esta población. La mayor susceptibilidad a persistir como portador podría intervenir en la mayor transmisión en el contexto de la epidemia entre heterosexuales HIV positivos.
Las mujeres HIV positivas tienen más riesgo que los hombres HIV positivos de presentar enfermedad atribuible a los serotipos PCV7.
Otros pacientes inmunocomprometidos (sin infección por HIV) representan otro grupo de riesgo de enfermedad invasiva por serotipos PCV7 o serotipos relacionados.

Diferencias de serotipo en reemplazo después de la vacunación
Muchos estudios clínicos indican que luego de recibir la vacuna conjugada hay una modificación rápida y completa de la flora en nasofaringe, desde la colonización con serotipos que predominan en la vacuna a gérmenes que no están representados en ella. Sin embargo, ninguno de los trabajos al respecto mostró que este cambio se asocie con aumento de la prevalencia de enfermedad invasiva por serotipos no incluidos en la vacuna. Un estudio de vigilancia poscomercialización realizado en niños en los Estados Unidos 2 años después de la introducción de la vacunación rutinaria con la PCV7 mostró una reducción notable de la frecuencia de ENI con sólo un leve incremento, insignificante, de enfermedad originada por serotipos que no están en la vacuna. Sin embargo, se requiere vigilancia epidemiológica sostenida para conocer con exactitud la evolución de este fenómeno y las consecuencias en otras poblaciones (sujetos con inmunosupresión).
Según un estudio, en ausencia de inmunización ciertos serotipos ausentes en la vacuna no causan otitis media aguda por la presencia de serotipos de la vacuna en la nasofaringe o en fluidos de oído medio. Sin embargo, cabe recordar que los tipos no incluidos en la vacuna son menos capaces de causar neumonía.

Serotipos responsables de epidemias
Históricamente, el neumococo era la principal causa de epidemias letales de neumonía; los serotipos 1, 2 y 5 eran los patógenos responsables en la mayor parte de los casos. Estas epidemias son raras hoy en día; hubo 25 brotes de ENI en la década del ’90 y ninguno de ellos involucró más de 35 personas.
Probablemente el descenso se deba a la mayor disponibilidad de antibióticos y a la mejor situación socioeconómica. A diferencia de lo que se observaba antes de la era de los antibióticos, las epidemias más recientes tienen distribución más amplia de serotipos y muestran un patrón epidemiológico bimodal: afectan a los muy jóvenes y ancianos o a adultos no seniles.
La mayoría de los casos son ocasionados por los serotipos frecuentes en nasofaringe, algunos de los cuales están en la vacuna heptavalente. En cambio, los brotes en los adultos no ancianos se producen en situaciones particulares (sujetos sin hogar, ámbitos militares) y por lo general son originados por el tipo 1, la causa más frecuente de brotes en la era preantibiótica.
Los tipos 5, 12F y 8, al igual que el serotipo 1, rara vez están presentes en niños.

Conclusión
En el trabajo se evaluaron las diferencias epidemiológicas de los serotipos neumocócicos y su prevalencia global en diferentes partes del mundo. Los serotipos incluidos en la PCV7 están entre los más frecuentes en niños de 6 meses a 2 años y comprenden la mayoría de los tipos resistentes a antibióticos. Sin embargo, otros serotipos poseen propiedades biológicas importantes aun cuando la prevalencia de enfermedad no sea tan alta; es por ello que la PCV11 podría brindar protección más amplia incluso en países en los cuales la cobertura asociada con la PCV7 es adecuada.


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