Introducción  
Las bacterias gramnegativas presentan beta lactamasas expresadas en sus cromosomas. Con el tiempo, han aparecido nuevas beta lactamasas que confirieron a los gramnegativos resistencia a una variedad cada vez mayor de antibióticos derivados de la penicilina. Sólo 2 años después de la aparición de los oximino-beta-lactámicos –dentro de los que se encuentran el cefotaxima, el ceftazidima y la ceftriaxona y los oximino-monobactámicos, como el aztreonam–, diseñados para resistir la acción hidrolítica de las beta lactamasas, se aislaron por primera vez las beta lactamasas de espectro extendido (BLEE) en cepas de Klebsiella pneumoniae.
La presión selectiva del uso y abuso de las oximino-cefalosporinas llevó al aislamiento de una gran cantidad de enzimas de BLEE en todo el mundo, por lo general, del género Enterobacteriaceae.
En la presente revisión se analizan los tipos, las características moleculares, los métodos de detección, la epidemiología y las estrategias en cuanto al tratamiento antibiótico para prevenir y controlar su desarrollo.

Tipos y características moleculares
Según una clasificación de 1995, las BLEE se definen como beta lactamasas que hidrolizan las oximino-cefalosporinas y que son inhibidas por el ácido clavulánico. La mayoría de las BLEE derivan de las enzimas de resistencia a las penicilinas primitivas (TEM y SHV), caracterizadas por algunas mutaciones puntuales en determinados loci. Se ha informado su presencia cada vez con mayor frecuencia en varios géneros de Enterobacteriaceae como Salmonella spp, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Pseudomona aeruginosa y Capnocytophaga ochracea.
De los tipos principales de beta lactamasas, TEM y HSV, la primera es la que presenta mayor cantidad de subtipos, entre ellos, también BLEE.
A principios de los años noventa, se descubrieron beta lactamasas resistentes a la inhibición por ácido clavulánico y sulbactam. Estas enzimas confirieron resistencia a las combinaciones amoxicilina-clavulánico, ticarcilina-clavulánico y ampicilina- sulbactam, pero se mantuvo la susceptibilidad al tazobactam.
Las llamadas enzimas CTX-M son una familia relativamente nueva de BLEE, que hidrolizan a cefotaxima y son inhibidas de manera más eficaz por el tazobactam que el sulbactam y el ácido clavulánico. Estas enzimas no están muy relacionadas con las beta lactamasas TEM y SHV. En general, se han detectado en cepas de Salmonella typhimurium y Escherichia coli. Su presencia se informó en distintas regiones como Japón, América del Sur y Europa del Este. Existen 15 beta lactamasas de tipo OXA clásicas que también pertenecen a la familia de las BLEE. Confieren resistencia a la ampicilina y a las cefalosporinas de primera generación, pero la resistencia a las oximino-cefalosporinas es débil. A diferencia de lo que sucede con la mayoría de las BLEE, este grupo se aisló principalmente en cepas de P. aeruginosa y confiere alta resistencia a ceftazidima. Hace aproximadamente 10 años se aisló la primera de una serie de nuevas BLEE llamadas PER. La primera se aisló en Turquía (PER-1) y la segunda, PER-2, en la Argentina.

Métodos para la detección de BLAE
Es importante señalar que las BLEE no siempre incrementan la CIM a niveles caracterizados como resistentes. La falta de sensibilidad y especificidad de los métodos tradicionales de dilución o difusión en disco ha llevado al desarrollo de diferentes métodos basados en la observación de que en las pruebas de microbiología clínica el ceftazidima o el cefotaxima en combinación con ácido clavulánico reducen el nivel de resistencia a estas cefalosporinas. Las pruebas utilizadas son las siguientes: la prueba de aproximación de doble disco que utiliza amoxicilina-clavulánico, el Etest de B
LEE que utiliza ceftazidima solo o ceftazidima con clavulánico, pruebas comercializadas con discos que contienen clavulánico con ceftazidima o cefotaxima, la prueba en 3 dimensiones y la prueba de susceptibilidad automatizada que utiliza ceftazidima o cefotaxima solas o en combinación con ácido clavulánico. Recientemente el National Comittee for Clinical Laboratory Standars (NCC
LS) recomendó una pesquisa inicial mediante la prueba de control de crecimiento en un medio que contiene 1 µg/ml de 1 de 5 antibióticos beta lactámicos de amplio espectro. Un resultado positivo permite sospechar la presencia de BLEE. Esta sospecha inicial debe confirmarse con la determinación de la CIM de ceftazidima o cefotaxima en presencia y en ausencia de ácido clavulánico. Para concluir, el método de aproximación del doble disco y la dilución en caldo para calcular la CIM serían los más rentables y sencillos.
Para identificar las BLEE específicas aisladas en cada cepa se han utilizado los siguientes métodos moleculares de detección: sondas de ADN específicas, PCR con primers de oligonucleótidos, oligotipificación, PCR seguida de análisis de polimorfismo, reacción en cadena de la ligasa y secuenciación de nucleótidos.
Dado que los pacientes que presentan infecciones causadas por microorganismos productores de BLEE se encuentran en riesgo de falla terapéutica, es muy importante que los laboratorios de microbiología identifiquen las cepas con CIM aumentada a las oximino cefalosporinas. Toda cepa de Klebsiella sp o E. coli en la que se confirme la producción de BLEE deben informarse como resistentes a todas las cefalosporinas, las penicilinas y el aztreonam, independientemente de los resultados de las pruebas de sensibilidad.
Epidemiología
El primer informe de la existencia de BLEE fue en Alemania hace casi 20 años, y no tardaron mucho tiempo en expandirse a todo el mundo. En los EE.UU, la tasa de resistencia de K. pneumoniae al ceftazidima aumentó de 4% en 1990 a 14% en 1993. Un estudio de prevalencia realizado en Europa en 1994 mostró una alta incidencia de BLEE en cepas de Klebsiella spp en países como Bélgica, Francia, Italia, Países Bajos, Portugal y Turquía. En España, Grecia o Alemania la incidencia fue baja y no se encontraron cepas de este tipo en Inglaterra. Un estudio más reciente, realizado en Europa del sur principalmente, mostró una prevalencia media de estas cepas bacterianas del 39%. En cuanto a las cepas de E. coli productoras de BLEE, este mismo estudio encontró un 9% de cepas resistentes. El tipo de enzimas más frecuentes, tanto en los EE.UU.
como en Europa, son las del grupo SHV-4 y SHV-5; mientras que los subtipos de TEM más frecuentes en Europa son diferentes a los de EE.UU. Además de estas 2 cepas bacterianas, por lo general se identificó al E. aerogenes como productor de BLEE. Recientemente se han detectado brotes de organismos productores de beta lactamasas de acción múltiple y cepas similares resistentes a las combinaciones beta lactámico/inhibidor de las beta lactamasas, a las cefamicinas, a las oximino-cefalosporinas, al aztreonam y hasta a los carbapenems.
Respecto de las características epidemiológicas de los brotes de cepas productoras de BLEE, los factores de riesgo asociados a la adquisición de estas infecciones son múltiples. Entre ellos se encuentran las infecciones nosocomiales, la administración previa de ceftazidima, aztreonam o cualquier otro antibiótico, la asistencia respiratoria, pacientes con catéteres urinarios, arteriales o venosos centrales y el tiempo de estadía en el hospital o en terapia intensiva. En un estudio realizado, el uso previo de antibióticos fue el único factor de riesgo independiente para la adquisición de infección por cepas de E. coli o K.
pneumoniae productoras de BLEE. Las infecciones causadas por estas bacterias se asociaron con una mayor estadía en el hospital y más gastos. Intervenciones para el control, la terapéutica y la prevención de las infecciones causadas por microorganismos gramnegativos productores de BLEE
Las enterobacterias productoras de BLEE son resistentes a todas las cefalosporinas, a las penicilinas de amplio espectro y al aztreonam. En general, la resistencia a la trimetroprima-sulfametoxazol y a los aminoglucósidos se transfiere en el mismo plásmido, por lo que las opciones terapéuticas son limitadas. En un estudio que incluyó más de 200 casos de bacteriemia por K. pneumoniae de 7 hospitales de 5 continentes, 15% de los casos con bacterias productoras de BLEE se compararon con un 85% de casos de bacterias no productoras. En el 84% de los casos de cepas productoras BLEE, la bacteriemia se adquirió en forma intrahospitalaria, en comparación con el 43% del otro grupo. En el 31% de los casos se había indicado previamente una cefalosporina de tercera generación, en comparación sólo con el 3% de los casos de infecciones por cepas no productoras de BLEE. La tasa bruta de mortalidad de los pacientes con bacteriemia por cepas productoras de BLEE fue del 46%, en comparación con un 34% del otro grupo.
Entre los pacientes infectados por cepas productoras, el 75% que había recibido tratamiento empírico con un antibiótico no sensible murió, mientras que de los que recibieron tratamiento empírico efectivo falleció el 28%. Otro estudio realizado concluyó que es importante en el aspecto clínico detectar la producción de BLEE en infecciones por cepas de Klebsiella spp. o E. coli aun cuando la CIM de la cefalosporina se encuentre dentro del rango de sensibilidad (< 8 µg/ml), y que se debe informar a estos microorganismos como resistentes al aztreonam y a las cefalosporinas.
Muchos de los estudios realizados analizaron el papel de los inhibidores de las beta lactamasas en las infecciones causadas por K. pneumoniae productora de BLEE. Uno de estos estudios concluyó que en los pacientes internados en terapia intensiva el uso preferencial de inhibidores de las beta lactamasas podría ayudar al control de la aparición y diseminación de estos patógenos, si esta medida se acompaña de un lavado de manos adecuado y del aislamiento del paciente.
Muchos médicos consideran a los carbapenems las drogas de elección para este tipo de infecciones. Sin embargo, algunos autores sugieren que en caso de no ser una situación de brote epidémico o de riesgo de vida es necesario preservar el valor terapéutico de estos antibióticos. Al basarse en los patrones de sensibilidad de cada institución sería preferible la utilización de piperacilina-tazobactam, una fluoroquinolona o un aminoglucósido.
Las características epidemiológicas de los brotes de BLEE indican que el problema podría atribuirse a una diseminación clonal o a presión selectiva de los antibióticos en la diseminación por medio de plásmidos entre distintos clones, o a ambos mecanismos.
Dentro de las razones por las que es importante controlar la propagación de estas cepas productoras de BLEE se encuentran la probabilidad de transmisión de resistencia a múltiples antibióticos en un mismo plásmido, su asociación con brotes nosocomiales con altas tasas de morbilidad y mortalidad, la necesidad de limitar el uso excesivo de antibióticos de amplio espectro y los brotes epidémicos mediante el control de la resistencia. Según comentan los autores, a medida que se acerca la llamada "era del fin de los antibióticos" es muy importante implementar estrategias para el control del uso de los antimicrobianos y lograr revertir la resistencia. Se han sugerido diferentes métodos, como la remoción selectiva, el control o la restricción y, más recientemente, la rotación de los antibióticos. La utilidad de la metodología de restricción se probó en varios estudios. Uno de éstos concluyó que esta medida podría ser de particular importancia en el control de las cepas de K. pneumoniae multirresistentes, al ser la transmisión clonal o policlonal. Aún no existe un conocimiento firme sobre la utilidad de la rotación de los antibióticos, pero sí evidencias de que se asocia con una reducción significativa de la incidencia de infección por microorganismos resistentes, como también de la mortalidad.
Conclusión
Los autores afirman que debido al patrón de multirresistencia que presentan, las enterobacterias productoras de BLEE representan un dilema terapéutico para el médico clínico. Basándose en la experiencia clínica, los carbapenems y la combinación piperacilina-tazobactam serían los antibióticos de elección en el tratamiento de infecciones graves. En la actualidad, no existen estudios prospectivos controlados que determinen el antibiótico de elección para el tratamiento de estas infecciones. Por el momento, concluyen, se requieren medidas urgentes para lograr controlar el aumento de los microorganismos gramnegativos multirresistentes productores de BLEE. En particular, se requiere el cumplimiento de normas de higiene de manos y de políticas adecuadas que regulen el uso de los antibióticos y el control del uso indiscriminado de las cefalosporinas de última generación.

Autoevaluación de Lectura

Introducción
Existen 3 hipótesis respecto del origen de la sífilis: su probable origen en el Nuevo Mundo, la mutación de otras treponematosis ya presentes en Europa y el transporte desde el Viejo al Nuevo Mundo. Las preguntas clave giran en torno a si la enfermedad estaba presente en la Europa precolombina (antes de 1492) y, en caso de que la presencia de treponematosis precolombina fuera confirmada, cabe preguntarse si era sífilis.

Reconocimiento de la enfermedad
La enfermedad treponémica deja cicatrices óseas, en forma de reacción perióstica, remodelamiento de la tibia (tibia en sable) y, en ocasiones, destrucción ósea, referida como "goma". El examen microscópico del hueso permite distinguir la reacción perióstica del daño óseo post mórtem. Esta reacción es un proceso que ocurre en forma externa al margen cortical. Mediante el calentamiento óseo a 30° C, puede determinarse el tiempo para la disipación del calor, dado que el hueso normal, interno a la membrana perióstica (expuesto por daño post mórtem), tiene un índice de disipación del calor diferente del hueso con un periostio intacto. La alteración histopatológica debida a la reacción perióstica produce un patrón diferente.
Debido a que el hueso tiene un repertorio de respuestas limitado ante diversas enfermedades o lesiones, las alteraciones en un solo hueso -salvo que sean patognomónicas- en general no permiten realizar un diagnóstico específico. El examen del esqueleto de un solo individuo se halla comprometido por el fenómeno del valor marginal. Si 1 de 20 individuos afectados presenta una variante de una enfermedad –espondiloartropatía– que simula otra enfermedad –artritis reumatoidea–, la elección al azar de un valor marginal podría conducir al error diagnóstico. Sin embargo, el estudio de poblaciones revela un espectro de manifestaciones para cada enfermedad que es muy característico, y el valor marginal se vuelve parte del espectro y puede reconocerse como tal. La evaluación de poblaciones afectadas agrega una característica de valoración adicional: la frecuencia poblacional.
Pocas enfermedades producen reacción perióstica, las que incluyen treponematosis, osteoartropatía hipertrófica (OH) e insuficiencia renal. Estos trastornos generan una reacción perióstica que suele afectar todo el hueso, aunque puede limitarse a una región y no ser focal. Las personas con treponematosis presentan engrosamiento cortical de la porción anterior de la tibia.

Enfermedad treponémica en Europa
Existe poca evidencia de reacción perióstica previo al siglo XII d. C. en Europa. Toda la evidencia representa casos aislados para los cuales los diagnósticos alternativos son más probables. Los intentos de atribuir trastornos a la sífilis en individuos aislados podrían identificar valores marginales de una enfermedad diferente.
En los casos correspondientes al siglo XIII d. C. en Inglaterra e Irlanda, se halló una frecuencia de 20% a 40% de reacción perióstica poliostótica en la población.
La frecuencia y el carácter de esta reacción en un monasterio inglés y otros sitios resultaron más extensos de lo que se halla en la sífilis, pero son clásicas de otra enfermedad treponémica: el pian.
Cristóbal Colón provenía de Europa continental, donde no existe evidencia de ningún caso de treponematosis previo a 1492. Las treponematosis se originaron en Africa en forma de pian, que pasó a través de Asia hasta América del Norte, lo que resultó en una mutación, con la forma de bejel, en el camino. El bejel también pasó por Asia hasta América del Norte. Sin embargo, fue en esta última región que existió otra mutación que dio lugar a la sífilis.

Origen de la enfermedad treponémica
La presencia de reacción perióstica en 2 Homo erectus de Kenya mostró una enfermedad que epidemiológicamente sólo podría representar el pian.
Se considera que el bejel representó una mutación temprana del pian a su paso por el noreste de Africa. Por otro lado, Europa continental se encontró libre de enfermedad treponémica hasta que la sífilis colombina la contaminó. Aun las Islas Británicas permanecieron libres de enfermedad treponémica hasta el siglo XIII d.
C., cuando apareció el pian, quizá relacionado con el inicio del comercio de esclavos desde el oeste de Africa afectado con pian.
La designación de sífilis se originó de un antiguo mito sobre un pastor llamado Syphilis. En 1530, Girolamo Frasastoro utiliza por primera vez la terminología de "morbus gallicus" para la lúes. Debido a la erupción (pox), y para distinguir la enfermedad de la viruela (small pox), surgió el término great pox. La clarificación sobre el origen de la sífilis ha sido complicada, debido a la vaguedad de los registros históricos escritos, al igual que los análisis de laboratorio, que tampoco resultaron de utilidad. Las técnicas metabólicas, histológicas, microbiológicas, inmunológicas y aun las técnicas sofisticadas de ADN no han podido distinguir entre pian, bejel (sífilis no venérea) y sífilis. La falta de respuesta respecto del análisis de ADN se relaciona con el genoma elegido para dicho análisis. Aunque este análisis sí ha permitido la confirmación confiable del diagnóstico de treponematosis, la distinción entre las enfermedades treponémicas aún es difícil. Dado que el genoma del Treponema pallidum ha sido secuenciado, la disponibilidad de la secuencia genómica de Treponema pertenue debería resolver el interrogante.
La sífilis genera una cicatriz ósea y altera la apariencia de los huesos de una manera muy específica. Las peculiares marcas radiales y craneales y la tibia "en sable" serían específicas de las treponematosis, pero no permiten distinguir entre los tipos de treponematosis. Sin embargo, la apariencia ósea de la sífilis se reconoce como un fenómeno poblacional.
La evidencia precolombina de enfermedad treponémica abunda en los cementerios en el Nuevo y Viejo Mundo, con diagnósticos individuales de reacción perióstica. Sin embargo, el análisis poblacional permite distinguir entre las treponematosis. El compromiso óseo ocurre en 2% a 13% de los individuos con sífilis, determinado por radiología o por el estudio del esqueleto. Las otras treponematosis –pian y bejel– cuentan una frecuencia poblacional de compromiso óseo de 20% a 40%, lo que facilita la distinción de estas enfermedades de la sífilis.
La hiperostosis cortical infantil (enfermedad de Caffey), la acropaquia tiroidea y la OH presentan reacciones periósticas no focales, pero este fenómeno tiene baja frecuencia poblacional y patrones muy característicos de reacción perióstica. La enfermedad de Caffey afecta los maxilares y las clavículas, zonas no comprometidas por la enfermedad treponémica; la acropaquia tiroidea daña el esqueleto distal (manos y pies) y la OH es un trastorno poliostótico predominantemente intratorácico.

Distinción entre las treponematosis
La colección de esqueletos Hamman-Todd (Museo Cleveland de Historia Natural, Ohio) permitió caracterizar las manifestaciones óseas de la sífilis. Debido a que el bejel ha sido documentado como la única enfermedad treponémica entre los beduinos mediterráneos del este, el examen de los cementerios de 1800 a 1849 d. C. de dicha área permitió definir el carácter de esta enfermedad. En forma similar, el pian se documentó como la única enfermedad treponémica presente en la región antes de 1668.

Criterios óseos
El estudio de estas poblaciones reveló algunas características compartidas y otras que diferenciaron las treponematosis. El tipo de reacción perióstica, los "gomas" y las marcas craneales no permiten diferenciar las treponematosis.
Los criterios característicos de la sífilis abarcan la frecuencia de compromiso óseo en la población y el grado de remodelación de la lesión característica de la tibia "en sable". Dos a 13% de los adultos con sífilis presentan reacción perióstica en comparación con 20% a 40% con pian o bejel. Menos del 5% de los niños con sífilis manifiestan compromiso óseo, en comparación con 10% a 20% en niños con pian o bejel. Aunque la tibia "en sable" ocurre en todas las formas de enfermedad treponémica, sólo en la sífilis puede ocurrir la remodelación suficiente para esconder todos los signos superficiales de reacción perióstica.
Dos es el número medio de grupos óseos que afecta la sífilis, y las manos y los pies rara vez se ven afectados. Esto contrasta con el compromiso poliostótico del pian, con compromiso frecuente de manos y pies.

Origen de la sífilis
Las características óseas de la sífilis se encuentran ausentes en especímenes de Europa precolombina, Africa y Asia. Respecto de América del Norte y del Sur, estas características han sido identificadas en América del Norte 8 000 años atrás en diferentes sitios (Florida, Nueva York, Ohio y Alaska).
El primer oseotipo de sífilis fue identificado entre 2 000 y 1 800 años atrás. El Mogollan ridge constituiría la línea divisoria respecto tanto de la primera aparición de la sífilis como del cambio climático, que sería responsable del evento.
Su cicatriz ósea parece haber ocurrido 1 500 años atrás en Nuevo México, 1 000 años atrás en Wisconsin, 800 años atrás en Ecuador, 700 años atrás en Florida y 600 años atrás en Michigan y Virginia Oeste.
Parece claro que la sífilis se encontraba en el Nuevo Mundo al momento de la llegada de Colón. En especial, es pertinente la documentación sobre la sífilis en el área en la que desembarcó el navegante: República Dominicana. La reacción perióstica característica de la sífilis ha sido reconocida en 6% a 14% de los esqueletos de El Soco (800 d. C.), Juan Dolio (1400 d. C.), La Caleta (1200 a 1300 d. C.) y Atajadizo (1200 a 1300 d. C.). El número promedio de grupos óseos afectados era de 1.7 a 2.6. Con frecuencia, la remodelación de la tibia "en sable" era tan marcada como para borrar todas las indicaciones superficiales de reacción perióstica. Según el autor, la evidencia ósea documenta la presencia de sífilis en República Dominicana, donde desembarcó Colon. La tripulación de Colón tuvo la oportunidad y los medios para contraer y diseminar la enfermedad venérea que ahora llamamos sífilis.

Introducción
El ácido valproico, de amplio espectro de actividad anticonvulsiva, se prescribe con frecuencia para el tratamiento de varios tipos de epilepsia. Debido a su capacidad para inhibir diversas enzimas hepáticas y a la aptitud de otros agentes para inducir su metabolismo hepático, el ácido valproico tiene un alto potencial de interacción farmacocinética con otros fármacos. Los autores describen el caso de una paciente que presentó una interacción probablemente farmacocinética entre meropenem y ácido valproico, que resultó en convulsiones epilépticas.

Comunicación del caso
Una mujer de 21 años, sin antecedentes clínicos ni quirúrgicos significativos, ni antecedentes alérgicos, se presentó en la sala de emergencias con un cuadro agudo de convulsiones tónico-clónicas generalizadas. No se hallaba recibiendo medicación. Las convulsiones remitieron ante la administración de diazepam intravenoso y se comenzó un plan de fenitoína también intravenosa. Se le diagnosticó estado epiléptico y fue admitida en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
Se realizó a la paciente un examen de laboratorio: recuento de glóbulos rojos y blancos, análisis bioquímico del plasma, serología para hepatitis B y C y para HIV, análisis de orina y de líquido cerebrospinal. Estos últimos fueron negativos para infección por virus herpes simple y para toda noxa de origen metabólico, tóxico e inflamatorio. La punción lumbar y la tomografía axial computarizada también resultaron normales.
Los movimientos oculares y la reactividad pupilar de la paciente no presentaban anomalías. Los movimientos físicos eran coordinados y las extremidades sensibles al estímulo doloroso; pero la mujer no podía responder en forma vebal. Las concentraciones séricas de fenitoína fueron mantenidas en niveles terapéuticos (10-20 µg/ml).
Al 2º día la mujer presentó convulsiones tónico-clónicas generalizadas que cedieron con clonazepam. Se introdujo entonces un tratamiento de ácido valproico en infusión intravenosa continua por 24 horas. Posteriormente, la paciente requirió intubación para protección de su vía aérea. Se indujo un coma barbitúrico con una dosis inicial y posterior infusión continua de tiopental. El tercer día se comenzó a disminuir la dosis de fenitoína y tiopental hasta la interrupción en 48 horas, con simultáneo incremento de las dosis de ácido valproico. No se detectaba actividad convulsiva en el electroencefalograma. El 5º día la paciente presentó fiebre y leucocitosis. Se administró acetaminofeno y amoxicilina/ácido clavulánico como tratamiento profiláctico. Los cultivos sanguíneos, urinarios y de secreciones bronquiales resultaron negativos.
El día 13 presentó fiebre; se implementó entonces un tratamiento con meropenem intravenoso. Dos días después, la paciente estaba afebril pero había presentado numerosos episodios mioclónicos faciales y en sus extremidades; la concentración sérica de ácido valproico era de 42 µg/l. Se incrementaron las dosis de este último y el día 17, a pesar de tal aumento, la mujer presentó otro episodio convulsivo; las concentraciones de ácido valproico cayeron a 7 µg/l.
El día 19, dados los resultados de los cultivos y las interacciones entre el antibiótico y el ácido valproico, se discontinuó el tratamiento con meropenem. Se instauró terapia con ceftazidima y ciprofloxacina. Las concentraciones de ácido valproico se incrementaron y no volvió a presentarse ningún episodio convulsivo. El vigésimo cuarto día la paciente estaba afebril y, como no había experimentado ninguna crisis mioclónica en las últimas 48 horas, se le dio el alta de la UCI. Las concentraciones de ácido valproico estaban dentro del rango terapéutico. Al día 30 se encontraba asintomática y recibió el alta hospitalaria con un régimen de ácido valproico por vía oral. Durante el seguimiento ulterior de 6 meses la paciente no experimentó ningún otro episodio convulsivo.

Discusión
El estado epiléptico es una de las emergencias neurológicas más graves; su control terapéutico se vuelve difícil en tanto se prolonga su duración. Las posibilidades de daño neurológico permanente también aumentan.
El ácido valproico es ampliamente utilizado para el tratamiento de los pacientes epilépticos con convulsiones tónico-clónicas parciales o generalizadas. Si se administra simultáneamente con ciertas drogas, el ácido valproico tiene la capacidad de reducirles la velocidad de metabolismo mediante la vía CYP2C9. La administración conjunta de ácido valproico y cualquier otro fármaco metabolizable por el sistema isoenzimático del citocromo P450 hepático, puede llevar a interacciones medicamentosas clínicamente relevantes, las que pueden ocasionar control insuficiente de las convulsiones o toxicidad imprevista.
El meropenem se utiliza para el tratamiento de infecciones intraabdominales y meningitis en pacientes críticamente enfermos. En comparación con el imipenem, tiene una baja afinidad por los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Por lo tanto, su potencial de provocar convulsiones es bajo, por lo que es una opción terapéutica excelente para el tratamiento de las infecciones del SNC.
Recientemente se han comunicado interacciones entre ácido valproico y carbapenem, en las cuales las concentraciones séricas de ácido valproico se vieron disminuidas en los pacientes epilépticos. Estas interacciones se han descrito tanto en pacientes adultos como pediátricos y, una vez discontinuado el carbapenem, las concentraciones de ácido valproico volvieron al rango terapéutico. Tales interacciones podrían haber sido la causa de la recurrencia convulsiva observada en estos pacientes.
Diversos estudios han analizado estas interacciones, que no se limitarían a los mecanismos de inducción enzimática. Uno de los estudios sugiere que el carbapenem podría inhibir la absorción intestinal de ácido valproico, con la consecuente disminución de su concentración plasmática luego de la administración oral. En realidad, se necesitan estudios ulteriores para dilucidar la verdadera naturaleza de las interacciones entre el carbapenem y el ácido valproico.
Estas potenciales interacciones tienen repercusiones clínicas y económicas. Los pacientes con convulsiones descontroladas experimentan una mayor morbimortalidad que aquellos con crisis controladas. En el caso comunicado por los autores, la permanencia de la paciente en la UCI por 8 días representó un costo de 6 848 euros/8 355 dólares.

Conclusiones
El caso comunicado brinda una fuerte evidencia de interacciones entre el ácido valproico y el meropenem. Dado que ambos fármacos son de prescripción frecuente, esta interacción podría producirse y no ser reconocida. Los médicos deberían tenerla en cuenta, pues podría asociarse con serios efectos adversos consecuencia de la reducción de la concentración sérica de ácido valproico. Esto podría traducirse incluso en un incremento de los costos en salud. Por lo tanto, los autores recomiendan firmemente el monitoreo de las concentraciones de ácido valproico en los pacientes que lo reciben junto con antibióticos del tipo del carbapenem.


Autoevaluación de Lectura

Introducción
Las infecciones oportunistas por micobacterias son una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en las personas con HIV/SIDA en el mundo entero. Desde la instauración de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) a mediados de la década de 1990, se observó una disminución notable en la mortalidad y morbilidad asociadas con la infección por el HIV. La profilaxis de muchas de las infecciones oportunistas que afectan a estos pacientes puede interrumpirse gracias a la reconstitución inmune asociada con la TARGA. Sus mayores beneficios provienen de la restauración gradual de la respuesta inmune frente a patógenos específicos. Sin embargo, durante los meses iniciales de este tratamiento, fenómenos clínicos adversos –por los cuales las infecciones previamente subclínicas se "desenmascaran" o se producen manifestaciones clínicas de las infecciones oportunistas preexistentes– complican la reconstitución inmunológica. Se cree que estos fenómenos son resultado de la recuperación de la respuesta inflamatoria del huésped y recibieron nombres diversos, entre ellos, síndrome de reconstitución inmune, fenómeno de restauración inmunológica o síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. En esta revisión, los autores optaron por el término "enfermedad por reconstitución inmunológica" (ERI).
La ERI no es un fenómeno nuevo ni exclusivo de los pacientes que reciben TARGA. De hecho, puede existir en pacientes que presentaron una inmunodeficiencia grave y que restauran su función inmunológica en forma rápida.
En los pacientes con infección por HIV que reciben TARGA, la ERI ha sido asociada con diversas infecciones oportunistas como las producidas por citomegalovirus, virus de la hepatitis B y C, toxoplasmosis, Pneumocystis carinii y Cryptococcus neoformans; sin embargo, las micobacterias son las más frecuentes y provocan aproximadamente el 40% de los casos informados hasta el año 2002.

Reacciones paradójicas al tratamiento antimicobacteriano
Es importante mencionar que se pueden observar reacciones paradójicas en el 2% al 23% de las personas seronegativas para el retrovirus que reciben tratamiento antituberculoso. Por lo general, en estos casos existe deterioro clínico o radiológico de lesiones previas o la aparición de nuevas lesiones en aquellos pacientes que presentan respuesta inicial al tratamiento. Las manifestaciones de las reacciones paradójicas pueden ser sutiles, como fiebre y adenomegalias; o graves, como insuficiencia respiratoria o deterioro neurológico.
Se cree que estas reacciones se deben a la intensificación de las respuestas inmunes mediadas por células y que podrían asociarse con la conversión de la anergia cutánea del derivado proteico purificado (PPD [purified protein derivative]) a una respuesta positiva luego del tratamiento antituberculoso.

Diagnóstico y definición de la ERI
Resulta dificultoso establecer una definición precisa de la ERI asociada a la TARGA en los pacientes infectados por HIV: podría definirse como la presentación o el deterioro clínico asociado con las infecciones oportunistas como resultado directo del aumento de las respuestas inmune en estos pacientes en respuesta a la TARGA. Sin embargo, en la práctica clínica resulta complicado demostrar o refutar una relación causal entre el comienzo de la TARGA y la aparición de estos fenómenos clínicos.
La asociación temporal entre el comienzo de la TARGA (o el cambio de un régimen terapéutico fallido) y la aparición de un evento clínico inusual, en general, aporta una pista firme para el diagnóstico de ERI. Deben excluirse aquellas explicaciones alternativas de deterioro clínico como la falta de adherencia o tolerancia al régimen antiviral, la resistencia a las drogas o el desarrollo de una nueva infección oportunista. Desde el punto de vista clínico, una prueba útil es la evaluación de la hipersensibilidad cutánea tardía en respuesta a la PPD. Las respuestas intensas pueden avalar el diagnóstico de ERI, aunque en los ensayos clínicos no se evaluó el papel de estas pruebas. La aparición de ERI se asocia con un incremento previo en el recuento de linfocitos T CD4+ en la mayoría de los pacientes; este aumento puede aportar también sustento para el diagnóstico de ERI. Sin embargo, un aumento en los linfocitos per se no es una evidencia directa de la mejoría del sistema inmune frente al patógeno en cuestión. Además, la ausencia de aumento en los recuentos no indica la falta de restauración de las respuestas de los linfocitos T, dado que algunos casos de ERI ocurren dentro de las 2 primeras semanas de inicio de la TARGA, antes de que se pueda detectar recuperación en los niveles de linfocitos T CD4+. En consecuencia, aunque el incremento en los recuentos de estas células se observa con frecuencia, no constituye un elemento de diagnóstico, específico o esencial.

Mecanismos de la ERI
La mayoría de los casos informados de ERI asociados con micobacterias se presentan dentro de los 3 primeros meses de comenzar la TARGA, cuando ocurre la redistribución de los linfocitos de memoria CD45Ro. La recirculación de esta población linfocitaria, antes retenida en el tejido linfoide, puede aportar la oportunidad para que las células específicas dirigidas contra los patógenos ganen acceso a los sitios de infección y se comprometan en la respuesta inflamatoria del huésped contra el antígeno extraño. Algunos casos de ERI aparecen durante las 2 primeras semanas de tratamiento antirretroviral, lo que refleja la rápida mejoría en la función inmune secundaria a la caída en la carga viral.
Durante la TARGA se reestablece la capacidad del huésped para formar granulomas. Se han descrito reacciones granulomatosas intensas, con caseificación o sin ella, en la ERI asociada con las micobacterias del complejo avium (MAC). Además, los informes sobre la presencia de hipercalcemia y de elevación de los niveles de 1,25 dihidroxicolecalciferol durante esta fase reflejan la restauración de la capacidad de los tejidos del huésped para formar granulomas funcionantes.
De esta forma, la TARGA revierte el impacto del HIV sobre la respuesta granulomatosa a las micobacterias; sin embargo, la rapidez con que ocurre este proceso y, quizá, la falta de mecanismos inmunológicos compensadores provoquen el descontrol de las respuestas que se asocian con el daño tisular que caracteriza a la ERI. Existen algunos datos especulativos que sugieren que algunos pacientes podrían tener una predisposición determinada genéticamente para el desarrollo de ERI.

ERI y MAC
De manera característica, la MAC provoca enfermedad en pacientes con SIDA y con avanzado deterioro inmunológico. Por lo general, el microorganismo puede cultivarse de la sangre o de la médula ósea, dado que es infrecuente el compromiso focalizado de un órgano. Se describió por primera vez en pacientes que recibían monoterapia con zidovudina. Desde el advenimiento de la TARGA, los autores pudieron identificar 25 publicaciones sobre la asociación entre ERI y MAC que incluyeron 64 casos. En la mayoría, la infección apareció sin historia previa de enfermedad por esta micobacteria y las manifestaciones aparecieron en un tiempo promedio de 4 semanas luego de comenzada la TARGA. Estos casos tuvieron un recuento de linfocitos T CD4+ con un nadir de 25 células/µl antes del comienzo del tratamiento y una carga viral promedio de 300 000 copias de ARN/ml. En el momento del diagnóstico de la ERI, el recuento linfocitario ascendía hasta un promedio de 140 células µ/l y la carga viral se había reducido por debajo del límite inferior de detección en más de la mitad de los pacientes. En consecuencia, la ERI asociada con MAC aparece, en general, en individuos con inmunosupresión profunda que presentan una respuesta excelente a la TARGA.
La presentación clínica más frecuente fue la fiebre y las linfadenopatías o linfadenitis (69%). El compromiso se estableció como la segunda manifestación más frecuente (12%), con aparición de síntomas asociados con cambios en el parénquima pulmonar o con lesiones endobronquiales discretas que provocaron obstrucción parcial o completa de la vía aérea. Otras manifestaciones clínicas informadas incluyen artritis séptica, absceso del psoas, osteomielitis vertebral, nódulos subcutáneos, hepatoesplenomegalia, iritis y reacción leucemoide en sangre periférica.
Todos los pacientes recibieron tratamiento antimicobacteriano específico y las lesiones respondieron bien al mismo, como se esperaba en el contexto de un organismo de baja virulencia y con una respuesta inflamatoria intensa.

ERI y Mycobacterium tuberculosis
Se pudieron identificar 27 publicaciones que informaron 86 casos de ERI asociada a esta micobacteria. A diferencia de la asociada con MAC, la gran mayoría de los casos tenían un diagnóstico previo de tuberculosis, es decir, antes de comenzar la TARGA. En la mayoría, dicho régimen antiviral se había iniciado durante los 2 primeros meses de tratamiento antituberculoso. Los pacientes presentaban un recuento de linfocitos CD4+ con un nadir de 51 células/µl antes del comienzo del tratamiento y una carga viral promedio de 370 000 copias de ARN/ml. En el momento del diagnóstico de la ERI, el recuento linfocitario ascendía hasta un promedio de 205 células µ/l y la carga viral disminuía por debajo del límite inferior de detección en más de la mitad de los pacientes. La duración promedio del tratamiento antifímico, antes del inicio de la ERI, fue de 8 semanas; la de la TARGA, sólo 4 semanas.
Las manifestaciones clínicas de la ERI asociada con esta micobacteria informadas de manera más frecuente fueron fiebre, linfadenopatías y agravamiento de los síntomas respiratorios. Al igual que en el caso de la MAC, las linfadenopatías resultaron las más frecuentes (71%) y de localización periférica (cervical, inguinal, axilar o supraclavicular). La segunda manifestación más común fue la aparición o el deterioro de la patología del parénquima pulmonar (28%). A diferencia del MAC, no se comunicó la presencia de lesiones endobronquiales, pero sí de ascitis y de derrame pleural. Al igual que en el caso del MAC, no se notificó sobre fallecimientos, a pesar de describirse manifestaciones que pusieron en riesgo la vida de los pacientes.

Tratamiento y prevención de la ERI
A partir de la revisión realizada, resulta claro que la gran mayoría de los casos de ERI aparecen en pacientes con un recuento de linfocitos T CD4+ menor de 100 células/µl, una carga viral mayor de 100 000 copias/ml y con una respuesta rápida al tratamiento antirretroviral combinado. El factor de riesgo principal para la ERI asociada con tuberculosis es el comienzo de la TARGA dentro de los 2 primeros meses de régimen antifímico, cuando una cantidad sustancial de carga antigénica de las micobacterias aún puede estar presente. Este intervalo de tiempo provoca la sincronización de las reacciones paradójicas asociadas con el tratamiento antituberculoso y con la ERI vinculada a la TARGA y, de esta manera, maximiza el riesgo de deterioro clínico. La frecuencia elevada de estas reacciones provocó la recomendación, por parte de algunos investigadores, de retrasar el inicio de la TARGA al menos 2 meses luego del comienzo del tratamiento antituberculoso. Sin embargo, algunos estudios retrospectivos sugirieron que, si bien dicho retraso puede efectuarse en pacientes con recuentos de linfocitos T CD4+ mayores de 100 células/µl, los que presentan cifras por debajo de este valor tienen un riesgo elevado de morbilidad y mortalidad por infecciones oportunistas, por lo que sería conveniente tratarlos en forma más precoz. Según los autores, las investigaciones futuras deberán incluir estudios basados en países con altas tasas de coinfección por HIV y tuberculosis. Además, se destaca la necesidad de la detección de infección por micobacterias en aquellos pacientes a quienes se planea el inicio de la TARGA.